Bs CKI Nguyễn Lương Thảo - Khoa Nội TM

Aspirin (acid acetyl salicylic) có tác dụng ức chế không hồi phục enzym cyclo oxygenase (COX), chủ yếu enzym COX 1, có tác dụng điều trị về tim mạch, tuy nhiên cũng gây tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa. Ngược lại Aspirin không ức chế enzyne COX 2 (enzyn có vai trò trong sản xuất protaglandin) nên không ảnh hưởng tới quá trình đáp ứng viêm .

Nhờ ức chế COX 1, thuốc ức chế sự tạo thành thromboxan A2, là chất có vai trò hoạt hóa tiểu cầu trong sự hình thành huyết khối . Do tiểu cầu trưởng thành không có khả năng tổng hợp protein nên hoạt tính ức chế thromboxan A2 của tiểu cầu sẽ kéo dài trong toàn bộ đời sống tiểu cầu (8-10 ngày) cho đến khi các tiểu cầu mới được sinh ra trong điều kiện không sử dụng aspirin.

Ngoài ra aspirin còn có tác dụng trên nội mạc mạch máu. Thuốc làm bất hoạt COX hạn chế sự hình thành các prostaglandin gây ngưng tập tiểu cầu

Vai trò dự phòng thứ phát của aspirin

Bệnh nhân đã có biến cố tim mạch trước đó, điều trị aspirin dự phòng làm giảm 25% nguy cơ xảy ra các biến cố tim mạch mới. Bệnh nhân đau ngực ổn định đang điều trị chẹn beta, sử dụng aspirin 75mg/ngày làm giảm 34% nguy có nhồi máu cơ tim cấp và đột tử so với không dùng thuốc. Tỷ lệ giảm nguy cơ xảy ra biến cố tim mạch ở nhóm đau ngực không ổn định là 46%, can thiệp vành 53%, nhồi máu cơ tim cũ 25%, nhồi máu não hoặc tai biến mạch máu não thoáng qua 22%, bệnh động mach ngoại vi 23%

Vai trò dự phòng tiên phát cho những đối tượng nguy cơ cao

Các phân tích đa trung tâm chỉ ra đối với nhóm người được coi là khỏe mạnh (chưa bị biến cố tim mạch), sử dụng aspirin dự phòng đem lại lợi ích không nhiều hơn so với nguy cơ biến chứng chảy máu do dùng thuốc gây ra. Theo khuyết cáo của Hội tim mạch Hoa Kỳ, chỉ sử dụng aspirin dự phòng cho những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch 10 năm > 10%. Trong trường hợp này, cần kiểm soát tốt giá trị huyết áp, lí tưởng là huyết áp tâm thu <130 mmHg vì aspirin làm tăng nguy cơ xuất huyết nội sọ

Đối với bệnh nhân hội chứng vành cấp: bao gồm cả nhồi máu cơ tim cấp có điều trị can thiệp tiêu sợi huyết hoặc can thiệp thì đầu, đau thắt ngực không ổn định điều trị bảo tồn hoặc điều trị can thiệp, sử dụng aspirin cả trong giai đoạn cấp và giai đoạn theo dõi sau đó. Liều khởi đầu 162-325mg, sau đó duy trì ở liều 75-162mg. Để ngăn ngừa biến chứng huyết khối cấp tính, cần điều trị trước can thiệp với aspirin và các chất ức chế trực tiếp hoặc gián tiếp thrombin (heparin TLPT thấp, heparin không phân đoạn, fondaparinux hoăc bivalirudin), phối hợp với clopidogrel, đôi khi có thể dùng thêm thuốc ức chế thị thể GP IIb/IIIa, đặc biệt trong trường hợp tăng troponin.

Vai trò chống viêm của aspirin

Thang điểm Frammingham đánh giá yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch không đề cập đến vai trò của đáp ứng viêm trong cơ chế bệnh sinh các bệnh tim mạch. Tuy nhiên trong thử nghiệm Physician’s Health đã chứng minh hiệu quả dự phòng tiên phát của aspirin ở nhóm nam có tăng nồng độ CRP trong máu. Tuy nhiên thử nghiệm không đưa ra liều sử dụng trong trường hợp này.

Sau phẩu thuật bắt cầu chủ vành : Bắt đầu điều trị trong vòng 48h từ khi phẩu thuật, hiệu quả làm giảm tỷ lệ tử vong 2/3, điều trị lâu dài

Điều trị trước can thiệp mạch vành: dùng aspirin phối hợp với heparin không phân đoạn hoặc heparin TLPT thấp hoặc bivalirudin được khuyến cáo giúp ngăn ngừa huyết khối cấp tính gây tắc lại sau can thiệp

Dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ: khi bệnh nhân có chống chỉ định dùng warfarin hoặc bệnh nhân có yếu tố nguy cơ thấp. sử dụng thuốc làm giảm tỷ lệ biến cố 25%

Dự phòng ở bệnh nhân có luồng thông động tĩnh mạch: aspirin làm giảm sự hình thành huyết khối

Dự phòng tai biến mạch máu não ở bệnh nhân có hẹp động mạch trong sọ: aspirin liều cao (325-1300mg) có hiệu quả hơn warfarin

Điều trị cấp cứu trong tai biến mạch não thoáng qua hoặc nhồi máu não diện hẹp : điều trị phối hợp với clopidogel, chống đông, hạ huyết áp, statin (nếu có chỉ định)

Tính hiệu quả của aspirin liều thấp

Sử dụng aspirin liều thấp vẫn duy trì được hiệu quả chống ngưng tập tiểu cầu của thuốc, đồng thời làm giảm biến chứng chảy máu. Các phân tích đa trung tâm khuyến cáo dùng liều duy trì từ 75-150mg. Trong một thử nghiệm theo dõi lâu dài bệnh nhân hội chứng vành cấp không ST chênh, liều aspirin tối ưu là 75-200mg, tuy nhiên do aspirin cần 2 ngày để đạt hiệu quả tuyệt đối chống huyết khối nên trong trường hợp NMCT cấp hoặc ĐTNKÔĐ nên sử dụng liều cao lúc ban đầu 160mg. Sử dung aspirin liều cao trong trường hợp ngăn ngừa tái phát nhồi máu não hoặc tai biến mạch máu não thoáng qua rất ít khi được sử dung

Chống chỉ định trong các trường hợp:

• Không dung nạp với thuốc
• Tiền sử xuất huyết tiêu hóa, loét dạ dày
• Nguy cơ chảy máu đường sinh dục tiết niệu
• Bệnh ưa chảy máu không phải là chống chỉ định tuyệt đối
• Theo dõi nồng độ axit uric và creatinin máu, đặt biệt ở người già do thuốc làm chậm thải hai chất này ra khỏi cơ thể
• Chống chỉ định tương đối: bệnh gút, đầy hơi khó tiêu, thiếu máu thiếu sắt

Chảy máu là tác dụng phụ trầm trọng nhất trầm trọng nhất khi dùng thuốc hay gặp nhất là chảy máu đường tiêu hóa. Có thể phòng tránh tác dụng phụ này bằng cách sử dụng aspirin pH8 hoặc dùng thuốc cùng với thức ăn, khi sử dụng lâu dài các bác sỹ thường kê viên bọc aspirin được hấp thu ở ruột nhằm ngăn ngừa các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa, tuy nhiên sinh khả dụng của thuốc bị giảm có nguy cơ không đạt hiệu quả điều trị tối ưu.

Việc sử dụng aspirin phối hợp với thuốc ức chế bơm proton làm giảm nguy cơ chảy máu tái phát hiệu quả hơn là chuyển sang dùng clopodogrel. Việc sử dụng clopidogrel thay vì aspirin từ đầu nhằm đề phòng hoặc làm giảm biến chứng chảy máu là một việc làm rất tốn kém so với lợi ích thu được rất hạn chế

Đề kháng aspirin được định nghĩa là sự gia tăng các biến cố tim mạch chính mặc dù đã điều trị đầy đủ. Có 5%-20% số bệnh nhân huyết khối động mạch xảy ra biến cố mạch máu tái phát mặc dù đã điều trị aspirin với liều đầy đủ. Trước hết phải loại trừ trình trạng không dung nạp. Tình trạng đề kháng gặp ở 16% bệnh nhân có NMCT trước đó, làm tăng gấp 4 lần nguy cơ tử vong, tái nhồi máu và tái nhập viện trong vòng 12 tháng. Đáp ứng chống ngưng tấp tiểu cầu (với aspirin hoặc thienopiridine) không phải hiện tượng tất cả hoặc không, trái lại đó là quá trình liên tục. Ngoài ra mức độ đáp ứng trên lâm sàng phụ thuộc vào mức độ mạnh của kích thích gây hình thành huyết khối. Khi có hiện tượng đề kháng aspirin được định nghĩa là sự thất bại trong ức chế hình thành throboxane A2 thể hiện bằng việc tăng nồng độ chất chuyển hóa của throboxane trong nước tiểu, nguy có mắc nhồi máu cơ tăng gấp đôi. Khi định nghĩa đề kháng aspirin bằng thăm dò đánh giá chức năng tiểu cầu, sự không đáp ứng lâm sàng với aspirin làm tăng gấp 3 lần nguy cơ tử vong, nhồi máu cơ tim và đột quỵ. Cơ chế phức tạp của đề kháng aspirin bao gồm tính đa hình của glycoprotein tiểu cầu, sự hoạt hóa tiểu cầu không theo con đường COX và thúc đẩy hoạt tính viêm do tăng hoạt đông của COX 2 là những con đường không bị ức chế mạnh mẽ bởi aspirin. Hiện tại chưa có định nghĩa nào về kháng aspirin được chấp thuận, vì vậy nghi ngờ trên lâm sàng sẽ là 1 dấu hiệu gợi ý. Trong trường hợp đề kháng, tăng liều aspirin thường không có tác dụng. Có thể dùng thêm hoặc dùng thay thế bằng clopidogrel, tuy nhiên những bệnh nhân có đề kháng với aspirin thường cũng đáp ứng kém với clopidogrel..

Phối hợp aspirin với clopidogrel

Về mặt lý thuyết khi phối hợp các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu có cơ chế khác nhau sẽ làm tăng hiệu quả chống ngưng tập tiểu cầu. Trong thử nghiệm CHARISMA trên nhóm lớn bệnh nhân ổn định có bằng chứng của bệnh lý tim mạch hoặc yếu tố nguy cơ, dùng phối hợp clopidogrel với aspirin liều thấp làm tăng nguy cơ chảy máu mà không cải thiện được kết quả điều trị. Trái lại, nhiều kết quả nghiên cứu đã chỉ ra hiệu quả của việc phối hợp clopidogrel và aspirin trong trường hợp có tổn thương mạch vành cấp trong NMCT tự phát hoặc do thủ thuật gây ra. Trong nghiên cứu CHARISMA, đối với nhóm yếu tố nguy cơ cao, liệu pháp phối hợp 2 thuốc chống ngưng tập tiểu cầu có hiệu quả bảo vệ tốt. Khuyến cáo năm 2008 của Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ mức IA chỉ định dùng phối hợp clopidogrel 75mg phối hợp vơi aspirin trong ít nhất 7 ngày. Sau can thiệp vành, dùng clopidogrel 300mg liều nạp sau đó dùng 75mg hàng ngày, phối hợp với aspirin làm giảm 27% tỷ lệ cộng gộp của tử vong, NMCT và đột quỵ sau 1 năm (p<0,02). Khuyến cáo của AHA/ACC và các khuyến cáo khác khuyên dùng liệu phá phối hợp hai thuốc chống ngưng tập tiểu cầu ít nhất 12 tháng sau can thiệp stent phủ thuốc. Đã có báo cáo về hiện tượng đề kháng tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu khi dùng phối hợp hai thuốc, tuy nhiên trong trường hợp này vẫn chưa tìm được phương pháp điều trị tối ưu. Thuốc ức chế bơm proton thường được dùng nhằm hạn chế tác dụng không mong muốn của thuốc chống ngưng tập tiểu cầu trên đường tiêu hóa có thể tương tác với các thuốc này làm giảm hiệu quả chống ngưng tập tiểu cầu .

Đối với bệnh nhân rung nhĩ, nguy cơ cao bị đột quỵ thử nghiệm so sánh dùng aspirin phối hợp với clopidogrel và thuốc chống đông đường uống. Thử nghiệm dừng trước thời hạn vì thấy rõ hiệu quả của phương pháp điều trị chống đông đường uống. Tuy nhiên hiệu quả chỉ biểu hiện rõ rệt ở nhóm đã điều trị ổn định với thuốc chống đông đường uống trước khi bắt đầu thử nghiệm, kết quả không rõ khác biệt ở nhóm bắt đầu điều trị từ đầu. Từ kết quả nói trên cho thấy việc lựa chọn loại thuốc điều trị trong trường hợp này phụ thuộc vào từng bệnh nhân. Đối với những bệnh nhân đã bị tai biến mạch não thoáng qua hoặc nhồi máu não kích thước nhỏ trước đó khi dùng phối hợp clopidogrel và aspirin làm tăng nguy cơ chảy máu đe dọa tính mạng từ 1-3% mà không làm cải thiện hiệu quả điều trị. Vì vậy đối vơi những bệnh nhân này chỉ nên dùng một loại thuốc chống ngưng tập tiểu cầu

TÀI LIỆU THAM KHẢO :

1. GS.TS Nguyễn lân Việt : Thuốc Tim Mạch ; 632-678
2. HOT study,Effects of intensive blood pressure lowering and low dose aspirin in patient with hypertension: princial results of the Hypertension Optimal Treatment  (HOT) randomized trial. Lancet 1998; 351: 1755-1762.
3. Opie LH , et al(2009) , Drugs for the heart. 7th edition Elsevier Saunders company.
4. Sabatine MS, et al (2005). Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST segment elevation, N Engl J Med 352: 1179
5. Anderson JL, et al (2007) . ACC/ AHA 2007 guidelines for the management of patient with unstable angina/non ST elevation myocardial infarction
6. Antithrombotic trialist Collaboration (2002) ; collaborative meta-analysis of randomixed trial of antiplatelet therapy for prevention of death , myocardial infraction and stroke in high risk patients. BMJ ; 324: 71-86