Bs CKI Trần Quốc Chiến - Khoa Ung bướu

PHẦN VII: ĐIỀU TRỊ HỆ THỐNG ĐỐI VỚI BỆNH DI CĂN: MỘT BỐI CẢNH ĐIỀU TRỊ ĐANG THAY ĐỔI MỘT CÁCH NHANH CHÓNG

Kể từ cuối những năm 1950, hóa trị hệ thống với 5-FU vẫn là chỗ dựa chính yếu của việc điều trị giảm nhẹ cho những bệnh nhân có tình trạng bệnh di căn mà không đáng phải chịu sự can thiệp bằng phẫu thuật. Trong suốt những thập kỷ kế tiếp, nhiều phác đồ 5-FU khác nhau đã được ưa dùng, bao gồm việc sử dụng 5-FU tiêm tĩnh mạch nhanh khối lượng lớn hoặc là hàng tuần hoặc là hàng ngày từ ngày 1 đến ngày 5, hoặc truyền tĩnh mạch liên tục qua catheter tĩnh mạch trung tâm hoặc một bơm tiêm truyền có thể di chuyển được. Tỷ lệ đáp ứng khách quan thay đổi từ 15% đến 25% khi sử dụng các phác đồ này. Khi 5-FU được sử dụng theo cách tiêm tĩnh mạch nhanh khối lượng lớn, nó thường được bổ sung thêm leucovorin để làm gia tăng sự kết dính của 5-FU vào đích của nó, thymidylate synthase (TS). Sau một thời gian dài không có một sự chắc chắn về liều lượng và phác đồ  5-FU với leucovorin tối ưu, các phác đồ dựa trên việc truyền 5-FU đã được công nhận vì có hiệu quả cao hơn đối với các phác đồ sử dụng tiêm tĩnh mạch nhanh khối lượng lớn 5-FU. Tuy nhiên, trước khi có sự ra đời của irinotecan và oxaliplatin, mặc dầu sự phân phát 5-FU theo cách truyền tĩnh mạch đã đưa đến tỷ lệ đáp ứng tốt hơn so với truyền tĩnh mạch nhanh khối lượng lớn, lợi ích sống thêm không rõ ràng đối với phương thức này vẫn chưa được chứng thực. Do có những trở ngại trong việc phân phát 5-FU theo đường truyền tĩnh mạch, bao gồm sự cần thiết phải có catheter tĩnh mạch trung tâm và những nguy cơ có liên quan đến nó, tiêm tĩnh mạch nhanh khối lượng lớn 5-FU cùng với leucovorin đã được chấp nhận một cách rộng rãi ở Hoa Kỳ như là liệu pháp điều trị bước một cho ung thư đại trực tràng di căn cho đến mãi những năm 1990.

Kể từ lúc đó, điều trị bước một và điều trị bước hai đã có sự tiến triển nhanh chóng, và hiện nay các nhà ung thư học có cơ hội tiếp cận với nhiều loại thuốc có hiệu quả trong điều trị bước một, bước hai, và ngay cả với điều trị bước ba. Bổ sung thêm nữa cho các thuốc gây độc tế bào, các tác nhân điều trị đích như cetuximab và bevacizumab đã nổi lên như là những thành phần cấu thành của điều trị hệ thống thích hợp trên lâm sàng đối với tình trạng bệnh di căn. Điều quan trọng đối với các nhà ung thư học là phải có sự hiểu biết chung về các thuốc này và vai trò của chúng trong việc điều trị đối với tình trạng bệnh di căn.

Capecitabine: Một Fluoropyrimidine Sinh Học Sẵn Có Dùng Theo Đường Uống

Capecitabine là một fluoropyrimidine dùng đường uống được chuyển đổi thành 5-FU chủ yếu ở mô u. Nó đi xuyên qua niêm mạc ruột mà không bị làm thay đổi về bản chất, và tiếp theo được chuyển hóa theo con đường một dãy liên tục 3 enzyme. Đầu tiên capecitabine được chuyển đổi thành 5’- deoxy-5- fluorocytidine (5’- DFCR) bởi carboxylesrerase chủ yếu ở gan. 5’- DFCR sau đó được chuyển đổi thành 5’- deoxy-5-fluororidine (5’- DFUR) bởi cytidine deaminase, có ở cả gan và mô u. Sự chuyển hóa 5’- DFUR thành tác nhân có hoạt tính dược lý 5-FU được hoàn thành gián tiếp bởi thymidine phosphorylase (TP), cũng đã được biết như là yếu tố phát triển tế bào nội mô được chiết xuất từ tiểu cầu (PD- ECFG: platelet-derived endothelial cell growth factor). Nồng độ của thymidine phosphorylase thì tương đối cao ở trong mô u hơn là ở mô bình thường, điều này giải thích cho sự ưu tiên phóng thích 5-FU trong khối u. Hai thử nghiệm pha III lớn đã so sánh capecitabine với phác đồ truyền tĩnh mạch nhanh khối lượng lớn 5-FU, và kết quả đã được hợp nhất sau đó. Tỷ lệ đáp ứng cao hơn với capecitabine, và thời gian sống thêm trung vị là tương đương nhau, giảm bạch cầu hạt và viêm niêm mạc ít hơn ở những bệnh nhân nhận tác nhân đường uống.

Đã có xu hướng thiên về hóa trị kết hợp cho những bệnh nhân ung thư đại trực tràng tiến triển, capecitabine đơn độc thì hiếm khi được sử dụng tại trung tâm ung thư MD Anderson. Tuy nhiên, những bệnh nhân có chống chỉ định hóa trị kết hợp, capecitabine đơn trị thay thế hợp lý cho 5-FU và leucovorin trong trường hợp di căn. Quan trọng hơn, kể từ khi capecitabine được tin dùng để nhại theo 5-FU truyền tĩnh mạch liên tục, hiện nay nó đã và đang được nghiên cứu một cách sâu sắc trong việc kết hợp với gần như tất cả các thuốc mới hơn, và hiệu quả kháng u đã được quan sát thấy trong các thử nghiệm pha II. Hiện nay nhiều nghiên cứu pha III đang so sánh các phác đồ kết hợp 5-FU truyền tĩnh mạch với các phác đồ hóa trị nền capecitabine.

Irinotecan

Irinotecan, một chất ức chế men topoisomerase I, đã được phát triển nguyên mẫu như là hóa trị bước hai cho những bệnh nhân đã điều trị với 5-FU không hiệu quả. Trong các thử nghiệm pha II đối với irinotecan  được thực hiện ở Hoa Kỳ, tỷ lệ đáp ứng ở những bệnh nhân kháng trị với 5-FU xấp xỉ 15% cao hơn những thử nghiệm đã báo cáo trước khi có sự có mặt của irinotecan; điều này đã dẫn đến sự chấp thuận của Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA- Food and Drug Administration) cho irinotecan như là một liệu pháp điều trị bước hai ở những bệnh nhân có tình trạng bệnh tiến triển, kháng trị với 5-FU. Lợi ích sống thêm trong điều trị bước hai với irinotecan đã được kiểm tra lại tiếp sau đó trong một thử nghiệm ở Châu Âu, ở những bệnh nhân đã được điều trị trước đó với 5-FU đã được nhận ngẫu nhiên irinotecan mỗi 3 tuần hoặc chăm sóc nâng đỡ tốt nhất (BSC: best supportive care). Những bệnh nhân nhận ngẫu nhiên BSC đã được công nhận có điều trị với 5-FU truyền tĩnh mạch. Thử nghiệm này đã chứng thực một lợi ích sống thêm đối với những bệnh nhân ở nhánh irinotecan khi được so sánh với những bệnh nhân ở nhánh BSC (9,2 vs 6,5 tháng; p= 0.001).

Một thời gian ngắn sau đó, nhiều nghiên cứu đã được thực hiện để nghiên cứu lợi ích tiềm tàng của irinotecan như là một bộ phận cấu thành của liệu pháp điều trị bước một ở những bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn. Hai thử nghiệm lớn, ngẫu nhiên đã được hướng dẫn ở Hoa Kỳ và Châu Âu, so sánh 5-FU và leucovorin với 5-FU, leucovorin, và irinotecan như là điều trị bước một cho ung thư đại trực tràng di căn. Cả hai nghiên cứu đã chứng minh rằng tỷ lệ đáp ứng và tỷ lệ sống thêm toàn bộ ở nhóm được điều trị với liệu pháp điều trị bộ ba thuốc thì cao hơn nhóm được điều trị với 5-FU và leucovorin. Tỷ lệ đáp ứng cho phác đồ kết hợp bộ ba thuốc thay đổi từ 35% đến 40%, thời gian trung vị đến khi bệnh tiến triển là 7 tháng, và sống thêm trung bình được gia hạn thêm 2 tháng. Những kết quả này đã thúc giục FDA chấp thuận cho việc sử dụng các phác đồ kết hợp trên nền irinotecan này trong điều trị bước một đối với đối với ung thư đại trực tràng vào năm 2000. Trong một khoảng thời gian ngắn, phác đồ IFL (truyền tĩnh mạch nhanh khối lượng lớn 5-FU 500mg/m2, leucovorin 20mg/m2, và irinotecan 125mg/m2, dùng hàng tuần cho 4 tuần với chu kỳ là 6 tuần) đã trở thành liệu pháp điều trị chuẩn trong điều trị bước một cho các bệnh nhân ung thư đại di căn ở Hoa Kỳ. Tuy nhiên, khi những nghiên cứu này đang được thực hiện, một thuốc tương tự platinum mới, oxaliplatin, cũng đã cho thấy hiệu quả gây ấn tượng sâu sắc trong việc kết hợp với 5-FU và leucovorin, tạo ra mối quan tâm lớn về loại thuốc này.

Oxliplatin

Oxalipalatin là một dẫn xuất của platinum thế hệ 3 đã cho thấy có hiệu quả bổ sung và/hoặc hiệp lực kháng u trong việc kết hợp với các tác nhân điều trị chuẩn ức chế sự tân sinh  khác nhau, bao gồm 5-FU; oxaliplatin sẽ không có hiệu quả nếu không có 5-FU. Trong khi irinotecan đang được nghiên cứu ở Hoa Kỳ, oxaliplatin đã được chấp thuận ở Châu Âu. Vào năm 2000, de Gramont và cộng sự đã báo cáo các kết quả của một thử nghiệm pha III với việc truyền tĩnh mạch 5-FU/ leucovorin và oxaliplatin (FOLFOX4), so với 5-FU/ leucovorin đơn độc, như là điều trị bước một cho ung thư đại trực tràng tiến triển. 420 bệnh nhân đã được nhận ngẫu nhiên, và thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (PFS: progression – free survival) đã có điểm cuối ban đầu. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển và tỷ lệ đáp ứng thì tốt hơn có ý nghĩa ở nhánh FOLFOX so với nhánh 5-FU/ leucovorin (9,0 tháng và 50% so với 6,2 tháng và 22%, lần lượt theo thứ tự). Mặc dầu nhánh FOLFOX đã trải qua độc tính thần kinh cảm giác, tiêu chảy và giảm bạch cầu hạt độ 3 và 4 nhiều hơn, điều này thì không làm suy giảm chất lượng cuộc sống. Mục tiêu ban đầu về thời gian sống thêm toàn bộ trung bình đã không được làm thỏa mãn (14,7 tháng cho nhánh 5-FU/ leucovorin và 16,2 tháng cho nhánh FOLFOX, p=0,12) và tiếp theo sau đó bước đầu đã bị thất bại để được FDA công nhận.

Goldberg và cộng sự tiếp theo đó đã so sánh hiệu quả và độc tính của việc kết hợp ba thuốc khác nhau ở những bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn đã không được điều trị. 795 bệnh nhân đã được nhận ngẫu nhiên IFL, FOLFOX, hoặc IROX (irinotecan + oxaliplatin). Các kết quả tỏ ra có lợi cho FOLFOX ở tất cả các điểm cuối, bao gồm thời gian tiến triển, tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm toàn bộ. Thời gian sống thêm trung bình ở các nhóm FOLFOX, IFL, và IROX là 19,5; 15,0; và 17,4 tháng, lần lượt theo thứ tự. Các tác giả đã kết luận rằng FOLFOX nên được xem xét là một phác đồ điều trị bước một chuẩn cho ung thư đại trực tràng tiến triển. Một hạn chế của phương pháp này là có 60% bệnh nhân đã được điều trị với oxaliplatin lại được nhận irinotecan trong bối cảnh điều trị bước hai, nhưng chỉ 24% bệnh nhân ở nhánh IFL lại được nhận oxaliplatin khi điều trị bước hai vì thế nó đã không được chấp thuận ở Hoa Kỳ tại thời điểm nghiên cứu.

Tournigand và cộng sự đã trả lời câu hỏi quan trọng về việc chuyển tiếp các phác đồ này như thế nào. Họ đã báo cáo các kết quả của một nghiên cứu pha III nghiên cứu 5-FU, leucovorin, và irinotecan (FOLFIRI), tiếp sau đó là FOLFOX6 khi bệnh tiến triển, so với sự chuyển tiếp ngược lại (FOLFOX6 tiếp sau đó là FOLFIRI). Hai kiểu chuyển tiếp này thì tương đương với nhau về thời gian sống thêm không bệnh tiến triển và sống thêm toàn bộ, mặc dầu các nét đặc trưng về độc tính là khác nhau. Thời gian sống thêm trung bình là 21,5 tháng ở nhánh FOLFIRI- FOLFOX ( 109 bệnh nhân ) và 20,6 tháng ở nhánh FOLFOX-FOLFIRI (111 bệnh nhân) (p = 0,99).

Một phương thức tăng cường liều là kết hợp oxaliplatin, irinotecan, và 5-FU/leucovorin (FOLFOXIRI). Một tỷ lệ đáp ứng gây ấn tượng sâu sắc với 66% đã được ghi nhận trong một thử nghiệm pha III so sánh FOLFOXIRI với FOLFIRI đang được hoàn thành ở điểm cuối ban đầu về thời gian sống thêm không bệnh. Tuy nhiên, một độc tính bất lợi nghiêm trọng có liên quan với phác đồ này là ức chế tủy xương trầm trọng. Những mối bận tâm về phác đồ này là tương đối lớn do việc tranh luận về những chọn lựa bị hạn chế cho liệu pháp điều trị bước hai nếu bệnh nhận có tình trạng bệnh tiến triển. Thêm nữa, một thử nghiệm pha III sớm hơn ở Hy Lạp đã thất bại để ghi nhận sự cải thiện về thời gian sống thêm toàn bộ có lẽ do những lựa chọn cho việc hóa trị bước hai bị hạn chế ở những bệnh nhân đã được điều trị với FOLFOXIRI.

Các Kháng Thể Đơn Dòng

Liệu pháp điều trị sử dụng hệ thống miễn dịch chống ung thư đã được nghiên cứu trong nhiều thập kỷ nhưng vẫn không nắm bắt được cho đến mãi gần đây do những khó khăn về mặt kỹ thuật. Việc các tế bào u được công nhận như là một phần của vật chủ bình thường làm cho việc phát triển các loại vaccine gặp nhiều khó khăn, và sự thay thế hợp lý sẽ phải bao gồm việc phát triển các kháng thể ngoại lai để có thể phân phát được cho bệnh nhân. Sự phát triển các kháng thể đó đã không thể thực hiện được mãi cho đến năm 1975, khi kỹ thuật tế bào lai được hoàn thành bởi Kohler và những người khác, cho phép phát triển các kháng thể đặc hiệu chống lại các kháng nguyên bị hạn chế hoặc bộc lộ quá mức trong các tế bào u. Ban đầu, sự phát triển các kháng thể này nhằm mục đích như là một phương pháp gây miến dịch trực tiếp hoặc gây độc tế bào để điều trị các bệnh ác tính. Mặc dầu có nhiều nỗ lực đang tiếp tục được thực hiện, chiến lược điều trị này đã được làm cho tinh tế hơn bao gồm việc phát triển các kháng thể nhắm trúng đích vào các protein đặc hiệu có tính chất quyết định đến sự dẫn truyền tín hiệu bên trong tế bào, chức năng của tế bào u, hoặc khớp nối vật chủ- khối u. Có ba loại kháng thể đơn dòng mới đã được chấp thuận gần đây tại Hoa Kỳ để điều trị cho ung thư đại trực tràng di căn.

Cetuximab

Cetuximab là một kháng thể đơn dòng IgG1 có ở nhiều loại mô trong cơ thể trực tiếp chống lại thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR- Epidermal Growth Factor Receptor), cũng được biết là ErbB-1. Trong phạm vi ung thư đại trực tràng, nó được nghiên cứu chủ yếu ở những bệnh nhân đã được điều trị trước đó. Điều trị đơn chất cetuximab mang lại một tỷ lệ đáp ứng là 9% và thời gian sống thêm trung bình  là 6,4 tháng ở một nhóm nhỏ bệnh nhân kháng trị với irinotecan. Khi được so sánh với chăm sóc nâng đỡ tốt nhất (BSC- best supportive care) trong một quần thể bệnh nhân kháng trị, cetuximab cho kết quả sống thêm toàn bộ cao hơn (6,1 so với 4,6 tháng) và chất lượng cuộc sống tốt hơn. Trong hai thử nghiệm ngẫu nhiên pha III  BOND  (Bowel Oncology and Cetuximab Antibody- ung thư ruột và kháng thể cetuximab), EPIC (Erbitux Plus Irinotecan for Metastatic Colorectal Cancer - erbitux cộng với irinotecan cho ung thư đại trực tràng di căn) tiếp sau đó đã chứng thực hiệu quả của cetuximab trong việc kết hợp với irinotecan ở những bệnh nhân đã được điều trị trước đó, với tỷ lệ đáp ứng xấp xỉ 20%. Sự cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ so với BSC từ đó đã được kiểm nhận ở những bệnh nhân đã điều trị một cách khó khăn trước đó. Lý do về sự hợp lực rõ ràng giữa cetuximab và irinotecan thì không được biết rõ; người ta đã biết rằng EGFR  không chỉ điều hòa sự gia tăng các tín hiệu, mà còn điều hòa nhiều tiến trình khác mà sự ức chế các tín hiệu và các tiến trình đó có thể làm cho các tế bào nhạy hơn với các tác nhân kích thích gây chết tế bào theo chu trình, chẳng hạn như là hóa trị.

Sự ức chế EGFR thì có đầy các độc tính liên quan đến điều trị tiềm tàng, bao gồm ban dạng mụn trứng cá có mủ ở phần trên thân mình và ở da đầu. Theo Hence, việc nhận ra dấu ấn có tính dự báo về hiệu quả của liệu pháp điều trị kháng EGFR sẽ làm giảm sự phơi nhiễm thuốc không cần thiết và gánh nặng tài chính. Người ta đã công nhận rằng sự biểu lộ EGFR thì không tương quan với hiệu quả điều trị. Tuy nhiên, đột biến gen sinh ung thư KRAS thì hiện diện ở 35% đến 50% ở tất cả bệnh nhân ung thư đại trực tràng và có vai trò khá sớm trong việc biến đổi u tuyến thành ung thư biểu mô, với sự phù hợp đã được báo cáo giữa vị trí nguyên phát và vị trí di căn. Các dạng đột biến thường gặp là sự chuyển đổi G>A và G>T; các đơn vị mã di truyền 12 và 13 là thường bị ảnh hưởng nhất, và các đơn vị mã di truyền 61 và 146 thì hiếm gặp hơn. Ngoài KRAS, các đột biến ở NRAS đã được nhận thấy gần đây như là một chỉ dấu dự báo tiềm tàng về hiệu quả của kháng EGFR. Đột biến NRAS có thể hiện diện ở 10% bệnh nhân và cũng có liên quan với việc làm giảm đáp ứng với panitumumab. Những bệnh nhân có các khối u loại tự nhiên KRAS (KRAS wild- type) và các khối u loại tự nhiên NRAS ( NRAS wild- type ) có cải thiện về thời gian sống thêm không bệnh (HR= 0,39, 95%/ CI= 0,27; 0,56 ) khi so sánh với những bệnh nhân nhận chăm sóc nâng đỡ tốt nhất, trong khi những bệnh nhân có các khối u đột biến NRAS hình như không có lợi ích từ panitumumab (HR= 1,94; 95% / CI= 0,44; 8,44 ).

Thử nghiệm pha III cetuximab kết hợp với irinotecan trong điều trị bước một cho ung thư đại trực tràng di căn (CRYSTAL- Cetuximab combined with iRinotecan in first line therapY for metaSTatic colorectAL cancer) đã được thực hiện ngẫu nhiên với việc nhận irinotecan có hoặc không có cetuximab trên gần 1200 bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn đã không được điều trị trước đó. Thời gian sống thêm không bệnh trung bình (8,9 tháng so với 8,0 tháng) và tỷ lệ đáp ứng (47% so với 39%) có sự cải thiện một cách vừa phải với cetuximab. Tuy nhiên, điều quan trọng nhất là, các nhà nghiên cứu sau đó đã phát hiện ra rằng lợi ích lâm sàng đã bị hạn chế ở những bệnh nhân có các khối u loại tự nhiên KRAS trong một phân tích hồi cứu ngoài ý muốn. Ở nhóm bệnh nhân này, các phát hiện đã gây ấn tượng sâu sắc; cetuximab đã cải thiện tỷ lệ đáp ứng từ 43% đến 59% và thời gian sống thêm không bệnh trung bình từ 8,7 tháng đến 9,9 tháng. Các kết quả đã được cập nhật của thử nghiệm CRYSTAL đã được trình bày gần đây, cho thấy một lợi ích sống thêm toàn bộ của FOLFIRI và cetuximab trong nhóm có các khối u loại tự nhiên KRAS (23,5 tháng so với 20,0 tháng). Đây là thử nghiệm đầu tiên để chứng minh sự cải thiện về thời gian sống thêm toàn bộ với cetuximab trong việc kết hợp với hóa trị ở những bệnh nhân chưa được điều trị trước đó. Thêm nữa, thử nghiệm OPUS, một thử nghiệm ngẫu nhiên pha II ở những bệnh nhân chưa được điều trị trước đó, đã so sánh FOLFOX4 kết hợp với cetuximab với FOLFOX4 đơn độc và cũng đã cho thấy sự cải thiện về tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm với cetuximab. Một lần nữa, việc phân tích đã biểu lộ rằng lợi ích này bị hạn chế ở những bệnh nhân không có các đột biến KRAS. Cả hai nghiên cứu đã được chỉ định về tỷ lệ phần trăm số mẫu được phân tích về vị trí nguyên phát so với vị trí di căn và sự phù hợp thì không thực sự tồn tại. Mặc dầu bằng chứng gần đây ủng hộ cho việc xét nghiệm KRAS, FDA đã trì hoãn yêu cầu xét nghiệm KRAS một cách rộng rãi do những phân tích hồi cứu ngoài ý muốn. Ngay sau đó, Hiệp hội ung thư lâm sàng Hoa Kỳ (ASCO- american society of clinical oncology) đã phát hành một thông báo về quan điểm lâm sàng tạm thời chống lại việc sử dụng các kháng thể đơn dòng EGFR ở những bệnh nhân ung thư đại trực tràng có các khối u đột biến KRAS; tiếp theo sau đó FDA đã rà soát lại nhãn hiệu cetuximab và panitumumab vào tháng 7 năm 2009.

Các độc tính có ý nghĩa thường gặp nhất có liên quan với cetuximab bao gồm tiêu chảy, hạ magne máu, hạ calci máu, và ban dạng mụn trứng cá. Nguy cơ phản ứng dị ứng quá mẫn đã được báo cáo là < 5% . Tuy nhiên, các phản ứng quá mẫn đã được báo cáo trên 30% bệnh nhân tập trung ở những vị trí địa lý riệng biệt. Các kháng thể IgE chống lại cetuximab đã được phát hiện và có thể cho phép sàng lọc những bệnh nhân có nguy cơ với phản ứng này.

Sự phát sinh ban da dường như là một yếu tố dự báo lâm sàng cho sự đáp ứng và thời gian sống thêm, nhưng những cơ chế liên quan đến các tiến trình này thì còn ít được hiểu biết. Nghiên cứu tăng liều theo hình bậc thang của cetuximab đối với ung thư đại trực tràng di căn (EVEREST: dose- escalation study of cetuximab for metastatic colorectal cancer), đã được thực hiện để giải quyết mối liên quan giữa ban da và đáp ứng lâm sàng đối với cetuximab, bệnh nhân được phân thành không có hay có phát ban nhẹ đối với liều chuẩn hoặc liều cetuximab tăng theo kiểu bậc thang. Sự tăng liều theo kiểu bậc thang làm tăng tỷ lệ đáp ứng từ 13% đến 30%. Mặc dầu những kết quả này là hấp dẫn, việc chứng thực các kết luận về mối liên quan liều- đáp ứng với cetuximab không thể được đưa ra từ thử nghiệm pha II nhỏ này, và các kết quả cuối cùng đã không được báo cáo. Dữ liệu gần đây ủng hộ rằng dược động học của cetuximab thì không gây hại với việc sử dụng mỗi hai tuần hơn là sử dụng hàng tuần. Thêm nữa, một thử nghiệm pha II nhỏ cho thấy rằng việc ưu tiên chăm sóc bệnh ngoài da có thể làm cải thiện hiệu quả cho bệnh nhân khi sử dụng các chất ức chế EGFR.

Gần đây cetuximab đã được FDA chấp thuận như là một liệu pháp điều trị đơn chất cho những bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn có dung nạp với các phác đồ hóa trị nền irinotecan hoặc kết hợp với irinotecan sau khi bệnh tiến triển. Những phát hiện từ thử nghiệm CRYSTAL sẽ có khả năng đưa đến việc thỉnh cầu FDA chấp thuận việc sử dụng cetuximab trong điều trị bước một.

Panitumumab

Panitumumab là một kháng thể đơn dòng IgG2 hoàn toàn ở người trực tiếp chống lại EGFR. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên pha III, những bệnh nhân có tình trạng bệnh di căn kháng trị đã nhận chăm sóc nâng đỡ tốt nhất hoặc có hoặc không panitumumab. Tỷ lệ đáp ứng và tỷ lệ tình trạng bệnh ổn định với panitumumab là 10% và 27% , lần lượt theo thứ tự, so với 0% và 10% với chăm sóc nâng đỡ tốt nhất đơn độc. Sự khác nhau về thời gian sống thêm toàn bộ đã không được chứng minh trong thử nghiệm này, có thể do sự xuyên chéo nhau trong nhóm chăm sóc nâng đỡ tốt nhất. Việc phân tích tiếp sau đó đã biểu lộ rằng chỉ những bệnh nhân có các khối u loại hoang dã KRAS mới có lợi ích với panitumumab. Mặc dù cetuximab và panitumumab đã không được so sánh đối đầu với nhau, chúng dường như có hiệu quả và độc tính tương tự nhau ở trên bệnh nhân. Phản ứng tiêm truyền là không thường gặp với panitumumab, bởi do nó là một kháng thể đơn dòng hoàn toàn ở người. Hiện nay nó đã được FDA chấp thuận như là một tác nhân đơn độc cho những bệnh nhân thất bại với hóa trị nền irinotecan và oxaliplatin. Hai thử nghiệm pha III đã được báo cáo gần đây với việc sử dụng FOLFOX hoặc FOLFIRI ± panitumumab cho cả bệnh nhân chưa được điều trị và cả bệnh nhân đã được điều trị trước đó, lần lượt theo thứ tự. Cả hai nghiên cứu đã báo cáo sự đáp ứng và thời gian sống thêm không bệnh tốt hơn ở nhóm kết hợp và cũng sẽ có khả năng đưa đến kết quả về sự chấp thuận cho phép sử dụng kết hợp với hóa trị trong bối cảnh điều trị bước một và điều trị bước hai.

Bevacizumab

Trong các nghiên cứu với thời hạn 30 năm về trước, Dr. Judah Folkman đã chứng minh được rằng các khối u không thể phát triển vượt quá 1mm nếu không tạo ra được các mạch máu mới để phân phát oxy và các chất dinh dưỡng. Vì vậy Dr. Judah Folkman đã dự báo rằng một loại thuốc có khả năng ức chế sự sinh mạch sẽ có thể làm ngừng sự phát triển của khối u. Trong số một vài tác nhân đã được phân lập hiện giờ, yếu tố phát triển nội mô mạch máu (VEFG- vascular endothelial growth factor) dường như có tầm quan trọng đặc biệt, bởi nếu có nồng độ tăng lên trong hệ tuần hoàn thì có  liên quan đến việc tiên lượng xấu cho những bệnh nhân ung thư đại trực tràng. Bevacizumab là một kháng thể đơn dòng ở người mà nó gắn kết với tất cả các dạng đồng phân của VEFG trong hệ tuần hoàn, do đó sự ức chế có tính thẩm thấu và sự sinh mạch sẽ được điều hòa bởi tác nhân này.

Hiện nay bevacizumab đã được FDA chấp thuận để điều trị với nhiều loại khối u khác nhau, bao gồm ung thư phổi, ung thư vú, và ung thư đại trực tràng. Một thử nghiệm ngẫu nhiên pha II đã so sánh 5FU/ leucovorin với cùng phác đồ hóa trị có kết hợp với bevacizumab hoặc 5mg/kg hoặc 10mg/kg. Cả hai nhánh thực nghiệm đã được thực hiện với kết quả tốt hơn nhánh chứng 5-FU/ leucovorin. Tuy nhiên, các kết quả tôt nhất thì đã được nhận thấy với liều bevacizumab thấp hơn, dẫn đến việc các nhà nghiên cứu đã đề nghị liều 5mg/kg cho một thử nghiệm pha III ở ung thư đại trực tràng.

Thử nghiệm pha III đã so sánh phác đồ IFL, mà đã được xem như là phác đồ điều trị chuẩn cho ung thư đại trực tràng di căn tại thời điểm đó, với IFL cộng với bevacizumab. Nhánh thứ ba với 5-FU/ leucovorin cộng với bevacizumab đã được thêm vào như là một sự phòng ngừa, nhưng nó đã phải dừng lại sau khi 100 bệnh nhân đầu tiên đã được điều trị một cách an toàn. Những bệnh nhân ở nhánh để thăm dò đã được cho phép tiếp tục bevacizumab với phác đồ hóa trị bước hai sau khi bệnh tiến triển. Khi so sánh với IFL đơn độc, việc bổ sung thêm vào bevacizumab đã cho kết quả tăng thêm tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 10% (35% - 45%). Quan trọng hơn, những bệnh nhân nhận ngẫu nhiên IFL cộng với bevacizumab đã có thời gian sống trung bình là 20,3 tháng, trong khi những bệnh nhân nhận ngẫu nhiên IFL đơn độc có thời gian sống thêm trung bình là 15,6 tháng (p < 0,0004). Sự cải thiện thuần túy về thời gian sống thêm toàn bộ là cao hơn so với bất kỳ lợi ích về thời gian sống tăng thêm nào đã được quan sát thấy trong việc sử dụng hóa trị kết hợp quy ước đơn độc. Với kết quả như vậy, bevacizumab đã trở thành loại thuốc đầu tiên trong nhóm của nó được FDA chấp thuận để điều trị ung thư đại trực tràng.

Các kết quả đầy hứa hẹn trong bối cảnh điều trị bước một này đã được chứng thực ở nhiều thử nghiệm khác. Trong nghiên cứu pha II TREE-2, Hochster và cộng sự đã chứng minh sự an toàn và hiệu quả của bevacizumab trong việc kết hợp với hóa trị nền oxaliplatin (mFOLFOX6, bFOL, hoặc XELOX). Thử nghiệm này đã không có đủ số lượng để so sánh trực tiếp trong ba nhánh, nhưng thời gian tiến triển ( 9,9 tháng và 10,3 tháng, lần lượt theo thứ tự ) và thời gian sống thêm toàn bộ ( 26,1 tháng và 24,6 tháng, lần lượt theo thứ tự ) thì gần như giống nhau ở hai nhánh mFOLFOX6 và XELOX. Trong thử nghiệm NO16966, những bệnh nhân không được điều trị trước đó đã nhận ngẫu nhiên một thiết kế 2x2 với FOLFOX4 hoặc XELOX (không kém hơn) có hoặc không có bevacizumab. Phân tích gộp đã biểu lộ thời gian sống thêm không bệnh tiến triển trung bình cao hơn (9,4 tháng so với 8,0 tháng, p = 0,002) ở các nhóm có chứa bevacizumab, nhưng sự khác nhau về đáp ứng và thời gian sống thêm toàn bộ đã không giành được ý nghĩa thống kê. Điều đáng ngạc nhiên là, trong khi thời gian sống thêm không bệnh tiến triển đã được phân tầng theo phác đồ hóa trị, phác đồ XELOX thì đã rơi vào tình trạng tốt hơn. Trong cả hai thử nghiệm này, bevacizumab không làm tăng độc tính của hóa trị. Tuy nhiên, độc tính có thể tồn tại khi bevacizumab được kết hợp với một phác đồ hóa trị nền oxaliplatin và việc sử dụng liệu pháp điều trị chống tăng sinh mạch kết hợp với hóa trị nền oxaliplatin đã kkhông được hiểu biết rõ như đã được kỳ vọng ban đầu. Các biến cố có hại có ý nghĩa thường gặp nhất có liên quan với bevacizumab là tăng huyết áp, protein niệu, sự tạo huyết khối, và hiếm hơn với những trường hợp cá biệt là chảy máu (thường nhất là chảy máu cam), làm chậm lành vết thương, và thủng dạ dày ruột.

Thử nghiệm BICC (Bolus, Infusional, or Capecitabine with Camptosar- Celecoxib) là một thử nghiệm pha III để đánh giá vai trò của bevacizumab trong việc kết hợp với các phác đồ hóa trị nền irinotecan  (IFL, FOLFIRI, và CAPEIri). Tại thời điểm bệnh nhân được kết nạp, ngay sau đó bevacizumab đã được chấp thuận, yêu cầu phải điều chỉnh lại thiết kế thử nghiệm. Một nhóm được mở rộng với 117 bệnh nhân nhận ngẫu nhiên IFL hoặc FOLFIRI + bevacizumab đã được tạo ra. Không có sự khác biệt thống kê về thời gian sống thêm không bệnh tiến triển hoặc sự đáp ứng được ghi nhận, nhưng thời gian sống thêm toàn bộ trung bình gây ấn tượng sâu sắc đã được báo cáo ở nhánh FOLFIRI + bevacizumab (28,0 tháng so với 19,2 tháng, p= 0,037)

Hiệu quả của bevacizumab như là một phần thêm vào cho hóa trị cũng đã được công nhận có giá trị trong bối cảnh điều trị bước hai. Thử nghiệm ECOG 3200 đã nhận ngẫu nhiên trên 800 bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn đã được điều trị trước đó với 5-FU và irinotecan (nhưng không được điều trị với oxaliplatin hoặc bevacizumab) để chia thành một trong ba nhánh: FOLFOX4, bevacizumab, hoặc kết hợp. Nhánh nhận bevacizumab như là liệu pháp điều trị đơn độc đã phải đóng lại để tích lũy đủ số lượng sau một phân tích tạm thời biểu lộ các kết quả thấp hơn so với hai nhóm kia. Rốt cục, việc bổ sung thêm vào bevacizumab cho hóa trị đã cho kết quả cải thiện về thời gian sống thêm không bệnh (trung bình 7,3 tháng so với 4,7 tháng, p < 0,0001) và thời gian sống thêm toàn bộ (trung bình 12,9 tháng so với 10,8 tháng, p= 0,0011).

Một thử nghiệm với sự tích lũy bệnh nhân số lượng lớn (BRiTE: Bevacizumab Regimens: Investigation of Treament Effects and afety) đã gợi ý rằng việc tiếp tực điều trị với bevacizumab tiếp theo sau điều trị bước một khi bệnh tiến triển sẽ tác động một cách rõ ràng đến kết quả ở bệnh nhân so với không điều trị hoặc tiếp tục điều trị bước hai mà không có bevacizumab. Dữ liệu này là hấp dẫn nhưng đã không được góp nhặt thành một kiểu nghiên cứu hồi cứu ngẫu nhiên. Các thử nghiệm lâm sàng đang thực hiện đã chấp nhận phương pháp luận này đối với bevacizumab như là nhánh chứng. Phải thừa nhận rằng ở những bệnh nhân có khối u loại hoang dã KRAS, việc xem xét sử dụng tiếp tục bevacizumab là một chọn lựa có những hạn chế về liệu pháp điều trị sinh học, nhưng nó nên được xem xét với một sự lưu ý thận trọng về việc cho thuốc dựa trên sự thiếu hụt về bằng chứng và những độc tính tiềm tàng có liên quan với bevacizumab.

Vai trò của bevacizumab trong điều trị bổ trợ thì còn phải bàn cãi tại thời điểm này. Một thử nghiệm pha III lớn (NSABP-08) đã được hoàn tất ở giai đoạn II và III trên bệnh nhân. Bệnh nhân được nhận ngẫu nhiên FOLFOX ( 6 tháng ) hoặc với FOLFOX + bevacizumab (5 mg/kg x 12 tháng). Sau thời gian theo dõi trung bình là 35,6 tháng, các nhà nghiên cứu đã thất bại trong việc làm thỏa mãn điểm kết thúc ban đầu của họ về thời gian sống thêm không bệnh (HR= 0,89; P= 0,15). Thử nghiệm AVANT là một nghiên cứu được thực hiện ngẫu nhiên với 3 nhánh FOLFOX4 (6 tháng) hoặc với FOLFOX4 + bevacizumab (5mg/kg x 12 tháng) hoặc với XELOX + bevacizumab (7,5mg/kg x 12 tháng) để điều trị bổ trợ cho các bệnh nhân ung thư đại tràng ở giai đoạn III hoặc giai đoạn II có nguy cơ cao. Các kết quả sơ bộ về độc tính đã được báo cáo với những kết quả về hiệu quả cuối cùng thì vẫn còn để treo đó.

Không giống như các chất ức chế EGFR, các dấu ấn có tính dự báo về hiệu quả của liệu pháp điều trị kháng EGFR ban đầu đã không được nhận ra. Dữ liệu từ một nghiên cứu pha II về bevacizumab ở những bệnh nhân chưa được điều trị trước đó đã lưu ý một khả năng về sự tương quan với nồng độ của yếu tố phát triển nguyên bào sợi nền (bFGF: basic Fibroblast Growth Factor).

Bevacizumab biểu trưng cho một bước tiến có ý nghĩa về việc sử dụng các tác chống lại sự sinh mạch trong điều trị ung thư đại trực tràng. Nó đã được FDA cho phép sử dụng kết hợp với các phác đồ hóa trị nền fluorouracil để điều trị ung thư đại trực tràng di căn. Bởi do về cơ bản bevacizumab không có hiệu quả lâm sàng như là liệu pháp điều trị đơn độc trong ung thư đại trực tràng, nó không thể được đề nghị như là một tác nhân đơn độc trong ung thư đại trực tràng và cũng không được xem xét để điều trị bổ trợ ngoài một thử nghiệm lâm sàng.

BỘ ĐÔI LIỆU PHÁP ĐIỀU TRỊ KHÁNG THỂ KHÁNG VEGF VÀ KHÁNG EGFR

Dựa vào dữ liệu tiền lâm sàng gợi ý về hiệu quả bổ sung kháng u có tính thuyết phục, khái niệm về bộ đôi ức chế VEFG và EGFR đã được khảo sát trong một vài nghiên cứu lâm sàng. Thử nghiệm BOND- 2 đã thực hiện ngẫu nhiên ở 83 bệnh nhân kháng trị với irinotecan, chưa được điều trị với bevacizumab để nhận cetuximab cộng với bevacizumab có hay không có irinotecan (CB so với CBI). Nhánh CBI đã cho thấy tỷ lệ đáp ứng tốt hơn (37% so với 20% ) và thời gian bệnh tiến triển (7,3 tháng so với 4,9 tháng). Thêm nữa, việc sử dụng đồng thời các kháng thể đơn dòng đã không đưa đến kết quả về bất kỳ các dấu hiệu an toàn không mong đợi nào. Dữ liệu ủng hộ điều này đã thúc đẩy hai thử nghiệm pha III lớn (CApecitabine, IRinotecan, Oxaliplatin 2 – CAIRO2; Panitumumab Advanced Colorectal Cancer Evaluation- PACCE ) để khảo sát hiệu quả của bộ đôi liệu pháp điều trị sinh học trong ung thư đại trực tràng di căn. Thử nghiệm CAIRO2  đã thực hiện ngẫu nhiên với 755 bệnh nhân nhận XELOX/ bevacizumab có hoặc không có cetuximab. Điều bất ngờ là, những bệnh nhân nhận cetuximab đã trải qua thời gian sống thêm không bệnh tiến triển ngắn hơn  (9,4 tháng so với 10,7 tháng, p=0,01). Thêm nữa, trong các phân tích dưới nhóm, những bệnh nhân được điều trị với cetuximab có các khối u đột biến KRAS có thời gian sống thêm không bệnh tiến triển thấp hơn có ý nghĩa (8,1 tháng so với 12,5 tháng, p=0,003) và sống thêm toàn bộ thấp hơn có ý nghĩa (17,2 tháng so với 24,9 tháng, p= 0,03) so với những bệnh nhân có các khối u đột biến KRAS mà không nhận cetuximab. Ngay cả với nhóm bệnh nhân có khối u loại hoang dã KRAS, việc bổ sung thêm với cetuximab cũng không tạo ra được một lợi ích về thời gian sống thêm không bệnh.

Thử nghiệm PACCE đã khảo sát bộ đôi liệu pháp điều trị sinh học trong điều trị bước một ở những bệnh nhân nhận ngẫu nhiên hóa trị nền oxaliplatin hoặc irinotecan (tùy theo tác giả) với bevacizumab có hoặc không có panitumumab. Nhánh panitumumab được thực hiện tiếp tục sau một phân tích tạm thời theo kế hoạch ở những bệnh nhân trong nhóm oxaliplatin có biểu lộ thời gian sống thêm không bệnh tiến triển thấp hơn (8,8 tháng so với 10,5 tháng, p = 0,04) có bổ sung thêm panitumumab. Các kết quả cuối cùng đã cho thấy thời gian sống thêm toàn bộ kém hơn (19,4 tháng so với 24,5 tháng) và độc tính quá mức có ý nghĩa ở bộ đôi liệu pháp điều trị kháng thể. Hiệu quả lâm sàng có tính phủ nhận của panitumumab đã được nhận thấy bất chấp tình trạng của KRAS. Với sự sáng tỏ từ dữ liệu của thử nghiệm PACCE và CAIRO2,  hiện nay bộ đôi ức chế VEFG và EGFR không có vai trò trong việc điều trị cho các bệnh nhân ung thư đại trực tràng và sẽ không được theo đuổi ngoài một thử nghiệm lâm sàng.