Bs Trần Quốc Chiến - Khoa Ung bướu   

Phần I:

Ung thư đại trực tràng là một nguyên nhân chính gây chết liên quan với ung thư ở Hoa Kỳ và ở nhiều vùng trên thế giới. Hiện nay, nó là nguyên nhân thường gặp đứng hàng thứ hai gây tử vong do ung thư ở Hoa Kỳ, với trên 150.000 trường hợp mắc mới và 55.000 trường hợp chết mỗi năm. Tần suất của ung thư đại trực tràng đã sụt giảm 2,1% giữa những năm 1992 và 1996, dữ liệu hiện nay gợi ý rằng tỷ lệ tử vong do ung thư đại trực tràng cũng đang sụt giảm. Những khuynh hướng này có thể quy cho những nổ lực gia tăng việc sàng lọc, việc can thiệp sớm với cắt polyp dự phòng, và cải thiện các phương pháp điều trị bổ trợ, và đã được khuyến khích bằng những nổ lực lớn hơn nữa trong việc phát hiện, phòng ngừa, và điều trị.

Hình minh họa

Trong suốt thời gian qua, các nhà nghiên cứu từ các chuyên ngành khác nhau đã có những khám phá quan trọng về các biến cố di truyền và di truyền học biểu sinh  trong việc sinh ung thư di truyền, sự sàng lọc và phòng ngừa, và liệu pháp điều trị kháng ung thư. Theo thời gian, những tiến bộ này đã góp phần trong việc sụt giảm liên tục về toàn bộ tần suất và tử suất của ung thư đại trực tràng. Một ví dụ, liệu pháp điều trị chuẩn cho ung thư đại trực tràng giai đoạn III và IV, vẫn không thay đổi trong nhiều năm, đã tiếp tục phát triển từ năm 2000. Số lượng các thuốc và những sự kết hợp thuốc sẵn có cho việc điều trị và phòng ngừa đã tiếp tục phát triển và hiện nay bao gồm các tác nhân điều trị đích.

Chương này nhìn lại sự hiểu biết hiện nay của chúng tôi về ung thư đại trực tràng, mô tả sự hiểu biết về những đột biến di truyền và các yếu tố nguy cơ, và phác họa việc sàng lọc, dự phòng, và các chiến lược điều trị nổi bật với sự nhấn mạnh đặc biệt về phương pháp được thực hiện tại trung tâm ung thư M.D Anderson ( MDACC- M.D. Anderson Cancer Center ).

+ DỊCH TỄ HỌC VÀ NGUYÊN NHÂN HỌC CỦA SỰ TẠO U ĐẠI TRỰC TRÀNG

SỰ PHÂN BỐ VỀ ĐỊA LÝ

Ung thư đại trực tràng thường gặp ở các nước công nghiệp Phương Tây (tức là, Hoa Kỳ, Canada, Scandinavia, Bắc và Tây Âu, và New Zealand) hơn là ở Châu Á, nhất là các nước Nam Mỹ, và ở những cộng đồng người da đen của Châu Phi. Kể từ năm 1978 tỷ lệ tử vong của ung thư đại tràng đã sụt giảm ở một vài nước Tây Âu và ở Hoa Kỳ, trong khi tần suất và tỷ lệ tử vong của ung thư đại trực tràng đã và đang tăng lên ở Nhật Bản và Trung Quốc. Những người di trú từ những vùng có tần suất thấp có nguy cơ ung thư đại trực tràng ở “đất nước sống gửi” (adopted country) của họ, ám chỉ sự tác động lẫn nhau của các yếu tố môi trường và di truyền trong sự phát sinh của căn bệnh này. Tần suất mắc chuẩn theo tuổi của ung thư đại trực tràng ở Hoa Kỳ tăng lên một cách đều đặn, với hơn 90% trường hợp được chẩn đoán ở những bệnh nhân 50 tuổi hoặc hơn. Tỷ lệ nam: nữ cho ung thư đại tràng là 1,34 và cho ung thư biểu mô trực tràng là 1,73.

SỰ SINH UNG THƯ: SỰ NỐI TIẾP TỪ U TUYẾN ĐẾN UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN

Các kết quả từ nhiều nghiên cứu, bao gồm những nghiên cứu của nhóm Vogelstein và Nghiên cứu Polyp Quốc Gia (National Polyp Study) gợi ý rằng sự tạo u đại trực tràng là kết quả từ sự tích lũy liên tục trên nhiều năm của những thay đổi ở gen và phân tử mà cuối cùng dẫn đến sự thay đổi của biểu mô bình thường thành sự tạo u trong biểu mô (loạn sản) và sau đó là biểu mô ác tính. Hình thái học sự nối tiếp u tuyến- ung thư biểu mô tuyến đã được công nhận cách đây trên 40 năm thì hiện nay được biết đến bao gồm những tổn thương dạng khía cũng như các u tuyến truyền thống và khởi đầu với ổ hang bất thường.Các con đường di truyền và di truyền học biểu sinh riêng biệt cuối cùng có thể dẫn đến bệnh lý ác tính. Trong khi một cái nhìn tổng quan toàn bộ vượt quá phạm vi của chương này, sự xảy ra đó có ít nhất 3 con đường khác nhau về di truyền sinh ung thư: tính mất ổn định của nhiễm sắc thể, tính mất ổn định của vi thể kèm (MSI- microsatellite instability) (ND- thể kèm: một cấu trúc nhỏ gắn với một cấu trúc lớn hơn, đặc biệt là một thể rất nhỏ gắn với một nhiễm sắc thể bởi một sợi chất nhiễm sắc thể mảnh- định nghĩa tham khảo theo từ điển y học anh- việt của ban biên soạn chuyên từ điển new era), và methyl hóa đảo CpG (ND- đảo CpG : là những vùng thuộc bộ gen mà có chứa một tần suất cao các vị trí CpG. Chữ p trong CpG ám chỉ  liên kết phosphodiester giữa cytosine và guanine- theo wikipedia). Theo con đường mất ổn định nhiễm sắc thể, những đột biến sớm bao gồm những thay đổi di truyền hoặc mắc phải ở gen ức chế u, APC, có vị trí trên nhánh dài của nhiễm sắc thể 5, và những đột biến ở tiền gen sinh ung thư K-ras. Những biến cố di truyền sau đó bao gồm những thay đổi trong việc xóa bỏ  ở gen đột biến ung thư đại tràng (DCC- colon cancer mutation) trên 18q, và đột biến của gen ức chế u p53 trên nhiễm sắc thể 17p. Những đột biến gen xảy ra trong ung thư đại trực tràng có tính di truyền sinh ra theo con đường mất ổn định nhiễm sắc thể bao gồm những đột biến của gen APC trong đa polyp dạng u tuyến có tính gia đình. Sự tích lũy của những thay đổi ở gen về cấu trúc và sao chép số lượng nhiều những bất thường ở nhiều nhiễm sắc thể cuối cùng dẫn đến những thay đổi về kiểu hình trong biểu mô đại trực tràng và có liên quan với sự phát sinh của các u tuyến mà đôi khi phát triển thành ung thư biểu mô xâm nhập với kết quả cuối cùng là di căn.

Kể từ khi nhóm Vogelstein lần đầu tiên đưa ra kiểu di truyền đối với sự sinh ung thư đại trực tràng, các nghiên cứu sau đó đã công nhận sự tồn tại của các con đường khác nhau. Theo con đường mất ổn định vi thể kèm, những thay đổi ở các gen với một trạng thái khác nhau của các enzyme sữa chữa không điều hợp DNA xảy ra ở hình thái di truyền (hội chứng ung thư đại trực tràng không đa polyp di truyền/ hội chứng Warthin- Lynch), và sự nín lặng của một trong các gen này (hMLH1) bởi sự methyl hóa ở hình thái ngẫu nhiên. Sự thiếu hụt trong việc sữa chữa không điều hợp dẫn đến nhiều đột biến ở các gen lặp đi lặp lại ở các chuỗi nucleotide (vi thể kèm- microsatellites) và ở các nucleotide riêng lẻ (kiểu hình đột biến), nhưng những thay đổi về nhiễm sắc thể thì không thường gặp. Với con đường methyl hóa đảo CpG sự methyl hóa mức độ cao di truyền học biểu sinh của DNA xảy ra, dẫn đến việc ức chế sự biểu lộ gen bằng cách methyl hóa các chất hoạt hóa. Những rối loạn ảnh hưởng đến sự biểu lộ của các protein điều chỉnh quan trọng kiểm soát hình thái học, sự phát triển, và sự kết dính của tế bào. Sự methyl hóa mức độ thấp của intronic DNA (ND- introns: khoảng không mang mã nằm giữa những vùng mang mã di truyền phân biệt của AND- định nghĩa tham khảo theo từ điển y học anh- việt của ban biên soạn chuyên từ điển new era) đi cùng với methyl hóa mức độ cao. Các bất thường nhiều hơn một trong ba con đường đã được công nhận này thường rõ rệt trong ung thư đại trực tràng, như sự methyl hóa đảo CpG có thể xảy ra phối hợp với cả con đường mất ổn định nhiễm sắc thể và con đường mất ổn định vi thể kèm.

Những con đường khác nhau đã được đưa ra để giải thích cho sự phát sinh ung thư đại tràng theo tình trạng của bệnh chẳng hạn như viêm loét đại tràng. Theo mô hình này, sự bất thường ban đầu phát sinh trong các tế bào mô đệm của đại tràng, đưa đến một vi môi trường có lợi cho sự rối loạn điều hòa biểu mô. Điều này được gọi là con đường thiếu sót của người xây dựng vườn hoa. Nói chung, sự công nhận những con đường riêng biệt này vẫn chưa làm thay đổi việc điều trị lâm sàng đối vói các ung thư đã được thiết lập, nhưng dữ liệu nổi bật gợi ý rằng những sự khác nhau quan trọng về tiên lượng và đáp ứng với các liệu pháp điều trị có thể tồn tại giữa chúng. Thêm nữa, với sự hiểu biết nhiều hơn về những sự khác nhau về cơ chế này, việc tạo riêng các chiến lược sàng lọc và dự phòng có thể được phát triển.

CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ

Các yếu tố nguy cơ chung đối với sự phát sinh ung thư đại trực tràng bao gồm tố bẩm di truyền, các nguy cơ bị mắc phải, và các yếu tố môi trường. Các yếu tố này liên can với nhau theo một sự hiệp đồng phức tạp mà điều này dẫn đến một tiến trình như bậc thang từ niêm mạc đại tràng bình thường đến các polyp dạng u tuyến đến ung thư xâm nhập. Quá trình tạo u thường phát sinh ở những người có các đột biến gen mắc phải hoặc di truyền, mà được thúc đẩy thêm nữa bởi các yếu tố môi trường, chế độ ăn, hoặc rất ít các yếu tố không được biết rõ khác.

Tiền sử cá nhân hoặc gia đình có ung thư đại trực tràng hoặc các polyp, lớn tuổi, và bệnh ruột viêm (IBD- inflammatory bowel disease) tất cả đều có liên quan với tăng nguy cơ ung thư đại trực tràng (bảng 16-1). Các yếu tố nguy cơ có khả năng khác bao gồm lối sống ít hoạt động và chế độ ăn nhiều mỡ, chế độ ăn ít chất xơ, hoặc sự thiếu hụt các chất vi dưỡng đặc biệt. Hút thuốc lá có liên can với sự hình thành u tuyến hoặc ung thư biểu mô đại tràng, với nguy cơ liên quan tương xứng với sự phơi nhiễm toàn bộ và thời gian hút thuốc lá.

* CHẾ ĐỘ ĂN

Một vài nghiên cứu đã cho thấy rằng một chế độ ăn “ Phương Tây “ giàu chất béo bão hòa thì có liên quan với việc tăng nguy cơ ung thư đại tràng, ngược lại một chế độ ăn bao gồm sự cân đối cao trái cây và rau dường như bảo vệ chống lại ung thư đại trực tràng. Chế độ ăn nhiều mỡ đã cho thấy việc thúc đẩy các khối u ở động vật đối với ung thư đại trực tràng. Một chế độ ăn nhiều mỡ có lẽ làm thay đổi vi khuẩn chí đại tràng, dẫn đến sự ưu thế của loại vi khuẩn kỵ khí. Các enzyme nào đó có khả năng chuyển hóa tiền chất sinh ung thành những chất sinh ung biểu hiện với nồng độ cao hơn ở ruột già. Cần lưu ý rằng vai trò của chế độ ăn mỡ đã không được thiết lập một cách vững chắc, và một vài nghiên cứu đã thất bại để chứng thực một chế độ ăn nhiều mỡ có liên quan với việc tăng nguy cơ và chế độ ăn nhiều chất sợi cũng không làm xuất hiện bất kỳ lợi ích bảo vệ có ý nghĩa nào.

Chất xơ có thể cung cấp một hiệu quả bảo vệ bằng cách làm giảm nồng độ các chất sinh ung thư ở phân và làm giảm thời gian vận chuyển của chúng, vì vậy làm giảm thời gian phơi nhiễm của niêm mạc đại tràng. Một vài nghiên cứu đã gợi ý rằng trái cây và rau tươi có tính bảo vệ, mặc dầu không biết có hay không hiệu quả này là do hàm lượng chất xơ hoặc do sự hiện diện của các chất chống oxy hóa và các chất vi dưỡng có tính bảo vệ khác vẫn chưa rõ ràng. Thêm nữa, lợi ích bảo vệ của chất xơ, các chất vi dưỡng, hoặc các chất chống oxy hóa vẫn chưa được chứng minh một cách thích hợp. một nghiên cứu tiến cứu gần đây với 88.757 phụ nữ có độ tuổi từ 34 đến 59 đã tham gia vào nghiên cứu Nurses Health Study bắt đầu từ năm 1976 đã cho thấy không có sự liên quan giữa việc tiêu thụ chất sợi (được đo bằng gram mỗi ngày) và nguy cơ ung thư đại trực tràng trong suốt 16 năm tiếp theo.    

* BÉO PHÌ

Trong khi các chế độ ăn giàu mỡ và ít chất sợi từ lâu đã được biết là có liên can như là các yếu tố nguy cơ của ung thư đại trực tràng, nhiều phân tích gần đây hơn đã gợi ý rằng một sự tăng lên của chỉ số khối cơ thể, và đặc biệt tập trung vào béo phì, là một yếu tố nguy cơ cho ung thư đại trực tràng. Dữ liệu từ nghiên cứu Framing-ham đã cho thấy rằng chỉ số khối cơ thể lớn hơn 30 làm tăng nguy cơ ung thư đại tràng với 50% trong số những người có độ tuổi trung bình (30- 50 tuổi), và gấp 2,4 lần đối với những người có độ tuổi từ 55-79. Có điều cần lưu ý, vòng eo thực sự là một yếu tố dự báo cho ung thư đại tràng mạnh mẽ hơn chỉ số khối cơ thể. Mối liên kết giữa béo phì và ung thư đại tràng thì không được hiểu biết một cách đầy đủ; tuy nhiên, insulin và leptin, một nội tiết tố được chiết xuất từ tế bào tạo mỡ, đã được đề xuất như là các yếu tố có khả năng làm tăng nguy cơ ung thư.         

* CÁC POLYP DẠNG U TUYẾN

Các khối u đại trực tràng thường xảy ra ở những bệnh nhân có các polyp dạng u tuyến hơn ở những bệnh nhân không có các polyp. Ung thư biểu mô hiện diện ở 5% các u tuyến, và nhìn chung nguy cơ có tương quan với mô học và kích thước của polyp. Tiềm năng biến đổi thành ác tính là 8 đến 10 lần đối với các u tuyến có lông nhung và các u tuyến dạng ống có lông nhung hơn là các u tuyến dạng ống. Chỉ trên 1% các polyp dạng u tuyến có kích thước < 1cm là ác tính, trong khi > 40% các u tuyến > 2cm là ác tính.

Có hay không sự hiện diện của các polyp tăng sinh thuần túy biểu hiện nguy cơ cho sự phát sinh ung thư đại trực tràng thì vẫn còn tranh cãi gần đây. Về phương diện lịch sử, các nhà nghiên cứu đã tin rằng sự hiện diện của các thương tổn lành tính này đã không biểu hiện thêm bất cứ nguy cơ nào cho việc phát sinh ung thư đại trực tràng. Tuy nhiên, một nghiên cứu gần đây với các u tuyến ở phần gần đã được tìm thấy ở những bệnh nhân có các polyp tăng sinh ở phần xa đặt nghi vấn cho giả thiết này.

*BỆNH RUỘT VIÊM

Những bệnh nhân có bệnh ruột viêm (viêm loét đại tràng hoặc bệnh Crohn) thì có tăng nguy cơ phát sinh ung thư biểu mô đại trực tràng. Đối với những bệnh nhân viêm loét đại trực tràng, nguy cơ ung thư đại trực tràng tương quan với khoảng thời gian bệnh hoạt động, mức độ viêm đại tràng, việc phát sinh loạn sản niêm mạc, và khoảng thời gian của các triệu chứng. Nguy cơ ung thư đại tràng ở những bệnh nhân có bệnh Crohn cũng cao hơn so với cộng đồng dân cư chung, mặc dù mức độ ít hơn so với những bệnh nhân viêm loét đại tràng. Nguy cơ ung thư đại trực tràng tăng lên ở những bệnh nhân có bệnh ruột viêm đã được công nhận, và việc sàng lọc thích hợp được tiến hành như đã được trình bày chi tiết trong bảng 16-2

*CÁC HỘI CHỨNG CÓ TÍNH GIA ĐÌNH

Nguy cơ ước đoán cho sự phát sinh ung thư đại trực tràng có thể qui cho các hội chứng di truyền khác nhau được liệt kê trong bảng 16-1. Hầu hết các bất thường di truyền có liên quan với sự phát sinh của ung thư đại trực tràng bao gồm sự thiếu hụt các đoạn nhiễm sắc thể, một hiện tượng được biết như là mất alen hoặc mất tính dị hợp tử (LOH: loss of heterozygosity), hoặc các lỗi trong sự sữa chữa không điều hợp DNA. Những dấu ấn phân tử sau đây là có liên quan với ung thư đại trực tràng xâm nhập một cách đặc biệt: mất sự biểu lộ gen DCC, p11, p27, hoặc p53; hoặc sự bộc lộ quá mức thymidylate synthase (TS), ki67, hoặc bcl2. Các nhà nghiên cứu đang nghiên cứu tích cực hiệu quả và giá trị thực hành sự kết hợp các dấu ấn này trong việc sàng lọc các nhóm có nguy cơ cao ung thư đại trực tràng.

Các trường hợp ung thư đại tràng ngẫu nhiên bao gồm xấp xỉ 80% các trường hợp, với số còn lại được qui cho các hội chứng di truyền khác nhau. Đa polyp dạng u tuyến có tính gia đình (FAP), hội chứng Gardner, và ung thư đại trực tràng không đa polyp di truyền (HNPCC) đều được di truyền theo một kiểu trội nhiễm sắc thể thường; FAP và hội chứng Gardner tương ứng < 1% ung thư đại đại trực tràng có tính gia đình, trong khi HNPCC chiếm khoảng 6 đến 15% số trường hợp. 

* ĐA POLYP DẠNG U TUYẾN CÓ TÍNH GIA ĐÌNH

Hội chứng được gây ra bởi một sự đột biến của APC, một gen ức chế u có vị trí ở 5q21. Khi APC bị đột biến, chức năng của cả hai alen APC bị mất: một alen khiếm khuyết thì được di truyền như là một gen bị đột biến từ cha mẹ, và alen kia thì bị đột biến ở các tế bào đại tràng của cá nhân đó vào lúc ban đầu tuổi thơ ấu. FAP có tần số biểu hiện tình trạng di truyền cao, và những bệnh nhân thừa hưởng rối loạn di truyền thì rất có khả năng để phát sinh ung thư đại tràng. Ở những người có FAP, nhiều ngàn polyp dạng u tuyến phát triển khắp đại tràng và trực tràng, và một vài polyp này luôn luôn tiến triển thành ung thư. Một khi bệnh nhân phát sinh đa polyp, việc cắt bỏ dự phòng toàn bộ đại tràng và trực tràng nên được thực hiện, vì các polyp dạng u tuyến ở những bệnh nhân FAP là quá nhiều để cắt bỏ bằng nội soi. Thời điểm bắt đầu của bệnh lý ác tính ở những bệnh nhân không cắt bỏ được xảy ra ở độ tuổi trung bình là 42, vì vậy ung thư xâm nhập phát sinh 20 đến 30 năm sau sự khởi phát của đa polyp. Các polyp tích lũy những đột biến khác nhau ở các gen sinh ung thư và các gen ức chế u  để biến đổi từ các u tuyến lành tính thành các khối u ác tính. Trong các trường hợp FAP, những đột biến ở các gen ức chế u khác nhau, chẳng hạn như p53 và DCC, đã kết hợp với sự hoạt hóa các tiền gen sinh ung thư, đặc biệt là K-ras, xảy ra một cách liên tục trong việc biến đổi khối u ở biểu mô ruột. 

* UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG KHÔNG ĐA POLYP DI TRUYỀN.

Tần suất biểu hiện tình trạng di truyền của HNPCC (hereditary nonpolyposis colorectal cancer- ung thư đại trực tràng không đa polyp di truyền), cũng gđược biết như là hội chứng Lynch, thì thấp hơn FAP nhưng vẫn có ý nghĩa, thay đổi từ 30 đến 70%. Trong quá  khứ, HNPCC thường được phân chia thành 2 phân nhóm: Lynch typ I, bao gồm những khối u ở ruột già, và Lynch typ II, bao gồm các ung thư biểu mô ở ruột già, nội mạc tử cung, và buồng trứng. các u tuyến phát sinh ở những người có HNPCC có tỷ lệ xấp xỉ như ở cộng đồng dân cư chung. Tuy nhiên, một u tuyến phát sinh ở đại tràng hoặc trực tràng của bệnh nhân có HNPCC có khuynh hướng tiến triển một cách nhanh chóng thành ung thư biểu mô.

Những bệnh nhân HNPCC không có đột biến gen APC như biểu thị đặc trưng ở FAP. Đúng hơn là, HNPCC thì được gây ra bởi những thiếu sót trong việc sữa chữa không điều hợp DNA. Sự sao chép DNA thì thường không hoàn chỉnh, và sự chuyển giao chính xác mã di truyền phụ thuộc vào khả năng của hệ thống sữa chữa không điều hợp DNA của các tế bào để hiệu chỉnh các lỗi. Một vài protein tham gia vào quá trình sữa chữa và được mã hóa bởi các gen khác nhau, và một vài các gen đó có thể bị đột biến theo kiểu mầm ở những bệnh nhân HNPCC, do đó gây ra những hội chứng HNPCC. Những đột biến thêm nữa bao hàm các gen ức chế u và các gen sinh ung thư tích lũy một cách nhanh chóng trong các tế bào thiếu hụt sữa chữa DNA này, và kết quả là, một u tuyến lành tính tiến triển thành ác tính chỉ trong 3 đến 5 năm. Gần đây, những đột biến ở người tương đồng với phức hợp gen mutHLS ở vi khuẩn (hMSH2, hMSH6, hMLH1, hPMS1, và hPMS2) đã cho thấy đưa đến sự phát sinh của HNPCC, và cả hai phức hợp gen hMLH1 và hMLH2, được cho là chiếm hơn 90%  các trường hợp HNPCC. Như vậy những đột biến dẫn đến sự mất ổn định di truyền, được phản ánh ở các lỗi sao chép DNA.

(còn nữa)

Nguồn: The MD Anderson manual of  medical oncology