Bs Trần Quốc Chiến - Khoa Ung bướu

PHẦN III: CÁC CHIẾN LƯỢC DỰ PHÒNG

DỰ PHÒNG BƯỚC MỘT

Dự phòng ung thư đại trực tràng thường được xem như là dự phòng bước một hoặc dự phòng bước hai. Trong dự phòng bước một, các can thiệp dựa trên nền tảng chung có thể làm giảm nguy cơ ung thư đại trực tràng cho tất cả những người có nguy cơ trung bình. Những nỗ lực dự phòng bước một có lợi ích đặc biệt ở những vùng mà bệnh có tần suất tương đối cao. Hiện nay người Mỹ có 1 đến 20 lần nguy cơ trong đời sống phát sinh ung thư đại trực tràng , với bằng chứng mạnh mẽ hướng đến chế độ ăn như là một tác nhân đóng góp cho nguy cơ này. Vì vậy những thay đổi khá đơn giản trong chế độ ăn của chúng ta  có lẽ có ảnh hưởng có ý nghĩa  đến tần suất toàn bộ của ung thư đại trực tràng.

CHẾ ĐỘ ĂN VÀ CÁC CHẤT VI DƯỠNG.

Dữ liệu về dịch tễ gợi ý rằng các chế độ ăn giàu hoặc được bổ sung với caroten, các chất chống oxy hóa khác, calcium, vitaminD, folate, hoặc multivitamin, có thể làm giảm nguy cơ ung thư đại trực tràng. Vì vậy việc ăn vào các chất vi dưỡng nào đó hình như có tính bảo vệ. Dựa vào một số nghiên cứu về dịch tễ học, lâm sàng và trên động vật, có sự đồng thuận chung rằng một chế độ ăn giàu trái cây và rau với một sự bổ sung cân xứng chất sợi và hạn chế lượng thịt, đặc biệt là thịt đỏ, có thể làm giảm nguy cơ ung thư đại trực tràng. Không biết việc bổ sung các nguồn được làm giàu với caroten, folate, calcium, vitamin D, hoặc các vitamin khác có làm giảm nguy cơ thêm nữa hay không vẫn chưa được thiết lập. Có lẽ rằng sự kết hợp các chất vi dưỡng  hiện diện trong chế độ ăn được đề xuất như đã mô tả ở trên đưa đến kết quả có ích nhưng những tương tác phức tạp thì có khả năng chịu trách nhiệm cho việc giảm nguy cơ này. Bởi lí do không khả thi về mặt hậu cần để dẫn đến những thử nghiệm tiến cứu ngẫu nhiên có đủ sức thuyết phục với việc sử dụng ung thư đại trực tràng như là một điểm cuối về hiệu quả can thiệp, nhiều sự can thiệp chính xác thay cho việc tập trung vào tiền sử ung thư, u tuyến đại trực tràng thường xuyên hơn. Trong nhiều thử nghiệm, sự chứng thực các khuynh hướng chung nhằm mục đích bảo vệ đã được gợi ý bằng những nghiên cứu dịch tễ đã thất bại ngắn hạn trên quy mô lớn. Điều này có lẽ do thiếu hụt về số lượng lớn (cỡ mẫu) để tìm ra những ảnh hưởng có mức độ trong các thử nghiệm ngắn hạn.

CÁC THUỐC KHÁNG VIÊM NONSTEROID

Trong hơn 20 năm, đã có dữ liệu về dịch tễ và tiền lâm sàng gợi ý rằng các tác nhân kháng viêm nonsteroid làm chậm hoặc ngăn cản sự hình thành các polyp dạng u tuyến. Các nghiên cứu trên động vật, bao gồm một trạng thái khác nhau của các nghiên cứu dịch tễ, đã cho thấy hiệu lực hóa dự phòng của một số thuốc kháng viêm nonsteroid. Những thuốc này bao gồm piroxicam, sulindac, và aspirin. Các nghiên cứu lâm sàng nhỏ đã chứng minh rằng sulindac có khả năng làm giảm gánh nặng polyp ở những bệnh nhân có FAP. Bằng chứng đang tăng lên có liên can với prostaglandin E2 (PGE2) như là một chất điều biến quan trọng của sự tăng sinh tế bào và sự biến đổi thành ác tính. PGE2 được hình thành bởi việc tạo xúc tác hoạt hóa cyclooxygenase, mà chất này tạo điều kiện thủy phân arachidonid acid thành prostanoids. Có 2 dạng đồng phân chiếm ưu thế của cyclooxygenase. Cyclooxygenase 1 (COX-1) thì hoạt động một cách chủ yếu, được biểu lộ ở một số mô, và hình như là để điều chỉnh việc sữa chữa mô và cân bằng nội môi. COX-2 là một enzyme gây cảm ứng mà hình như đóng một vai trò trong việc thúc đẩy viêm và thúc đẩy u. Aspirin có hiệu lực ức chế cả hai dạng đồng phân với cách sử dụng phụ thuộc liều và điều này có thể giải thích cho các hiệu lực có ích quan sát được của aspirin. Những hiệu lực xác thực của aspirin được tìm thấy từ dữ liệu dịch tễ và dữ liệu lâm sàng cho thấy rằng aspirin có thể bảo vệ chống lại sự phát sinh các u tuyến và làm giảm nguy cơ ung thư biểu mô đại trực tràng.

Với sự xuất hiện của các chất ức chế COX-2 chọn lọc, đã có mối quan tâm lớn trong việc thăm dò các tác nhân này như là những tác nhân hóa dự phòng giả định trong sự tạo u đại trực tràng. Trong các nghiên cứu trên động vật, các chất ức chế COX-2 có khả năng làm giảm số lượng các khối u được gây ra bởi chất sinh ung bằng việc sử dụng mô hình ở chuột. Thêm nữa, celecoxib, một chất ức chế COX-2 chọn lọc, đã làm giảm tần xuất ung thư biểu mô tuyến trên mô hình giống như vậy ở chuột, gợi ý rằng tác nhân này có lẽ hấp dẫn cho dự phòng bước một.

Gần đây hơn, trong một nghiên cứu trên nhiều bệnh nhân có FAP, celecoxib với liều 400mg 2 lần mỗi ngày trong 6 tháng đã làm giảm có ý nghĩa số lượng các u tuyến, khi được so sánh với giả dược hoặc liều thấp celecoxib. Thử nghiệm tương đối lớn này đã đưa đến kết quả là Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm hoa kỳ (FDA- Food and Drug Administration) chấp thuận celecoxib như là một tác nhân hóa dự phòng cho những bệnh nhân có FAP, được sử dụng như là một chất thêm vào cho việc nội soi giám sát thường lệ/ cắt polyp và phẫu thuật cắt bỏ. Vì vậy, chiến lược hóa dự phòng được xem như là một bộ phận cấu thành dự phòng bước hai vì rằng tất cả các bệnh nhân thích hợp đã được biết có FAP và tiền sử polyp.

Không biết aspirin hoặc celecoxib có thể được sử dụng cho dự phòng bước một ở những người có nguy cơ trung bình hoặc nguy cơ cao  mà không có tiền sử polyp hoặc ung thư đại trực tràng trước đó hay không thì vẫn chưa được thiết lập một cách rõ ràng. Không may là, dữ liệu gần đây từ các nguồn khác nhau, bao gồm các thử nghiệm dự phòng u tuyến ngẫu nhiên, gợi ý rằng các chất ức chế COX-2, đáng chú ý nhất là rofecoxib, làm tăng nguy cơ đột quỵ và nhồi máu cơ tim khi được so sánh với giả dược. Celecoxib cũng có liên can vì cũng làm tăng nguy cơ những biến cố này. Vì vậy các thử nghiệm đang thực hiện để đánh giá hiệu quả của celecoxib ở những cộng đồng dân cư có nguy cơ cao khác nhau đã bị tạm hoãn trong khoảng thời gian phát triển tiêu chuẩn loại trừ nghiêm ngặt hơn cho những đối tượng có nguy cơ tăng lên đối với bệnh tim mạch; việc theo dõi nghiêm ngặt hơn cho các đối tượng hiện nay vẫn tiếp tục và nó thì không rõ ràng nếu các thử nghiệm giả dược đối chứng ngẫu nhiên các chất ức chế COX-2 cho dự phòng bước một được cho phép để tiếp tục.

Trong khi độ an toàn và hiệu lực của các chất ức chế COX-2 như là các tác nhân hóa dự phòng bước một vẫn chưa rõ ràng, sự ưu thế của dữ liệu dịch tễ gợi ý rằng aspirin có các đặc tính của hóa dự phòng bước một. Trong một nghiên cứu được thực hiện thông qua Nurses’ Health Study, nguy cơ ung thư đại trực tràng đã giảm về thực chất trong số những phụ nữ sử dụng thường xuyên aspirin trong thời gian ít nhất 20 năm. Dữ liệu dịch tễ khác đến từ một nghiên cứu nhóm tiến cứu của các thầy thuốc nam những người được đặt câu hỏi trong khoảng thời gian trên 4 năm. Những người thường xuyên sử dụng aspirin (≥ 2 lần mỗi tuần) tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu đã có nguy cơ thấp hơn đối với sự phát sinh ung thư đại trực tràng trong suốt thời gian nghiên cứu khi so sánh với những người không sử dụng (RR= 0,68; khoảng tin cậy 95%- CI- confidence interval- 0,52 đến 0,92). Thêm nữa, những người sử dụng aspirin có nguy cơ thấp hơn đối với sự phát sinh ung thư đại trực tràng tiến triển (RR= 0,52; 95% CI 0,32 đến 0,84). Không chắc rằng một thử nghiệm giả dược đối chứng ngẫu nhiên của aspirin để làm giảm tần xuất và tử suất của ung thư đại trực tràng ở cộng đồng dân cư có nguy cơ trung bình sẽ được thực hiện, nhưng vì rằng aspirin hàng ngày thì thường được khuyên cho những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ đối với bệnh tim mạch, một sự giảm vừa phải về tần suất của ung thư đại trực tràng có lẽ trở nên rõ ràng trong tương lai.

Tại Trung tâm ung thư MD Anderson, những bệnh nhân không có tiền sử ung thư đại trực tràng trước đó, nhưng được biết có tăng nguy cơ đối với ung thư đại tràng do có tiền sử u tuyến, thì được khuyến khích để đăng kí vào các thử nghiệm hóa dự phòng. Nói chung, một sự sụt giảm trong việc tạo thành các polyp dạng u tuyến tái phát là điểm cuối chủ yếu của các nghiên cứu này. Mặt khác liệu pháp điều trị bằng thuốc thì không thường xuyên được khuyến cáo. Tất cả các bệnh nhân đến thăm hỏi ý kiến tại Trung tâm ung thư MD Anderson được khuyên thực hiện những lựa chọn chế độ ăn tốt cho sức khỏe, bao gồm việc tiêu thụ nhiều trái cây và rau tươi, hạn chế tiêu thụ thịt đỏ, đầy đủ ngũ cốc và các loại hạt để cung cấp chất xơ trong chế độ ăn tương xứng. Aspirin không nhất thiết được khuyến cáo như là một phần hợp thành dự phòng bước một. Tuy nhiên do sự giảm đi trong các u tuyến quan sát được ở một vài nghiên cứu tiến cứu, gắn liền với việc sử dụng rộng rãi các liều aspirin có tác dụng bảo vệ tim đang tăng lên trong dân số Mỹ đang lão hóa, ngưỡng dung nạp của chúng tôi hoặc bằng với sự khuyến khích sử dụng nhiều aspirin liều thấp đã được giảm đi một cách đều đặn trong những năm gần đây.

DỰ PHÒNG BƯỚC HAI

Ngoài bối cảnh thử nghiệm lâm sàng, những bệnh nhân với FAP được theo dõi tại trung tâm ung thư MD Anderson thì được điều trị với celecoxib liều 400mg hai lần mỗi ngày. Khi nhận thấy các nguy cơ tim mạch tiềm tàng có liên quan với các chất ức chế COX-2, một nguy cơ mà có lẽ phụ thuộc liều, chúng tôi và những người khác cảm thấy bị ép buộc để sử dụng giới hạn các tác nhân này cho những đối tượng có gánh nặng polyp để việc sử dụng thực sự đảm bảo, và việc sử dụng giới hạn các tác nhân này cho những đối tượng đó chứng minh được một đáp ứng lâm sàng. Thêm nữa, những đối tượng có bệnh tim mạch hoặc các yếu tố nguy cơ cần thiết phải được hoặc là loại trừ việc điều trị COX-2 hoặc là quản lý tích cực yếu tố nguy cơ (ví dụ, kiểm soát huyết áp, đái tháo đường, lipoprotein tỷ trọng thấp và cholesterol toàn phần). Cuối cùng, mặc dầu thử nghiệm FAP ban đầu đã ủng hộ hiệu quả với liều cao (400mg 2 lần mỗi ngày) celecoxib, có lẽ có một vai trò của sự cân nhắc giảm liều theo từng ca riêng lẽ. Vai trò của sự ức chế COX-2 như là một phần cấu thành của dự phòng bước hai đối với FAP và ung thư đại trực tràng đã được phác họa ở trên. Không biết celecoxib và các chất ức chế COX- 2 khác có cung cấp một hiệu lực bảo vệ thứ yếu cho những người không có FAP, chẳng hạn như HNPCC hoặc những cộng đồng dân cư có nguy cơ khác hay không thì vẫn chưa biết. Dữ liệu gần đây cho thấy hiệu lực trong việc giảm tần xuất của các u tuyến mới thông qua việc sử dụng rofecoxib và celecoxib. Hiện nay, những độc tính trên tim mạch ở những đối tượng này có khả năng lật đổ cán cân nguy cơ- lợi ích trong tương lai xa về vai trò của những tác nhân này đối với u tuyến ngẫu nhiên hoặc không có tính gia đình.

Trong khi vai trò của các chất ức chế COX-2 chọn lọc hiện nay còn đang được tranh cãi, aspirin biểu hiện có những lợi ích hóa dự phòng bước hai. Trong một thử nghiệm giả dược đối chứng, ngẫu nhiên lớn, aspirin đã chứng thực một lợi ích bảo vệ cho những bệnh nhân có tiền sử ung thư đại trực tràng trước đó. Nghiên cứu này được thực hiện ngẫu nhiên trên 600 bệnh nhân có tiền sử ung thư đại trực tràng hoặc nhận aspirin 325mg mỗi ngày hoặc nhận giả dược. Những bệnh nhân được nhận ngẫu nhiên aspirin đã giảm nguy cơ có ý nghĩa đối với sự phát sinh các polyp dạng u tuyến  khi so sánh với nhóm giả dược (RR= 0,65; 95% CI 0,46 đến 0,91). Trong một nghiên cứu riêng rẽ, 1121 bệnh nhân có tiền sử cắt polyp dạng u tuyến mới xảy ra đã được nhận ngẫu nhiên aspirin với liều 81mg, liều 325mg, hoặc giả dược. Cả hai nhóm nhận aspirin đã có giảm nguy cơ các u tuyến đại trực tràng sau đó khi so sánh với những bệnh nhân nhận ngẫu nhiên giả dược. Nhìn chung, liều 81mg biểu hiện tốt hơn liều 325mg. Vì vậy những bệnh nhân đến với trung tâm ung thư MD Anderson có tiền sử ung thư đại trực tràng hoặc các polyp dạng u tuyến, không có các yếu tố nguy cơ ung thư đại trực tràng đã được biết khác, và không có các chống chỉ định sử dụng aspirin, thì thường được khuyên uống 81mg aspirin mỗi ngày.

Nguồn: The MD Anderson manual of  medical oncology