Ds Nguyễn Thị Mai

Rối loạn chức năng thận có thể ảnh hưởng đến điều trị bằng thuốc vì những lý do sau

1.Thay đổi dược động học

Thận là một trong những đường thải trừ chủ yếu của thuốc, do đó khi chức năng thận bị suy giảm thì việc thải trừ thuốc có thể bị ảnh hưởng.

Về nguyên tắc, để điều chỉnh liều thuốc cho người bệnh suy giảm chức năn thận, trước hết cần xem thuốc đó có thải trừ hoàn toàn qua thận không và mức độ độc hại thế nào.

Với những thuốc mà tác dụng phụ chỉ liên quan rất ít hoặc không liên quan đến liều dùng thì không phải tính liều điều chỉnh một cách thật chính xác mà chỉ cần một phát đồ giảm liều đơn giản. Với những thuốc có tác dụng phụ nghiêm trọng hơn, liên quan chặt chẽ với nồng độ thuốc trong huyết tương thì phát đồ điều trị khuyến cáo chỉ nên coi là một hướng dẫn ban đầu, trong quá trình điều trị cần theo dõi và thăm dò liều cẩn thận.

Thời gian bán thải (T­ 1/2):  Ở người suy giảm chức năng thận thời gian bán thải của thuốc sẽ kéo dài, do vậy muốn đạt nồng độ của thuốc ổn định trong huyêt tương thì đối với nhiều loại thuốc cần phải giảm liều duy trì nhưng lại muốn có tác dụng ngay thì tốt nhất là cho một liều “ nạp” lớn hơn liều đầu duy trì. Thông thường, ở người suy thận có thể cho ngang liều ban đầu của người bệnh có chức năng thận bình thường, các liều tiếp theo phải giảm.    

Giảm gắn kết protein: Sự giảm gắn kết protein sẽ tăng lượng thuốc tự do,  gây tăng tác dụng của thuốc và cũng tăng cả tác dụng phụ. Hậu quả của sự gắn kết với albumin tương quan với mức độ suy thận, các thuốc có tính acid ít gắn với albumin huyết thanh.Sự gắn kết của các thuốc kiềm tính với protein (với alpha 1 - acid glycoprotein) không hoặc ít  thay đổi khi chức năng thận giảm. Ngoài  ra còn có thêm một nguy cơ làm giảm gắn kết protein là các sản phẩm nội sinh cạnh tranh gắn kết albumin với thuốc.Thẩm tách máu không đưa được  khả năng gắn kết protein trở về bình thường  cho những người suy thận nặng. Trong phần lớn các trường hợp thì sự thay đổi gắn kết với protein của thuốc ít tác động đến tình trạng lâm sàng và không cần điều chỉnh liều. Tuy nhiên cũng có trường hợp  sự gắn kết protein  lại rất quan trọng như trong điều trị động kinh bằng phenytoin. Thang điều trị của phenytoin thông thường là từ 10 - 20 mg/lít (40 - 80 micromol/lít) bao gồm cả lượng thuốc tự do hoặc có gắn kết protein. ở người suy thận phần thuốc có gắn kết giảm, phần  tự do của phenytoin tăng. . Do phần tự do của thuốc có tác dụng dược lý  nên nồng độ toàn phần để thuốc có tác dụng phải giảm, nói một cách cụ thể thì có nghĩa là ở người suy thận nặng thang điều trị của phenytoin có thể giảm đi 1/2 tức là còn từ 5 - 10 mg/lít (tức là 20 - 40 micromol/lít).

Chuyển hóa ở gan: Có thể bị giảm ở một số người suy thận đối với một số thuốc như nicardipin, propranolol

Tăng tính nhạy cảm với thuốc: Thường gặp ở người bệnh suy thận. Các thuốc như thuốc phiện, thuốc an thần nhóm benzodiazepin, thuốc ngủ barbiturat, phenothiazin đều tăng tác dụng đối với hệ thần kinh trung ương ở người bị suy thận so với  ở người chức năng thận bình thường. Nguyên nhân chưa rõ nhưng cũng có thể do tăng tính thấm của hàng rào máu - não. Các thuốc hạ huyết áp cũng thường gây hạ huyết áp tư thế nhiều hơn ở người suy thận, có thể là do thay đổi cân bằng natri trong máu.

Bệnh thận nặng lên do thuốc: Có thể gặp ở người bệnh thận nếu thuốc đó gây rối loạn chức năng thận. Người bệnh đã có tiền sử suy thận thì không nhất thiết phải dùng các thuốc độc cho thận khi có thuốc khác thay thế được. Ví dụ như các aminoglycozid, amphotericin, cisplatin, vàng, mesalazin, các kháng viêm không steroid, penicilamin và vancomycin. Cũng có một số thuốc trực tiếp gây giữ nước và do đó có thể gây nặng hơn các biến chứng về tim mạch ở người bị suy thận. Như vậy nên tránh dùng các thuốc gây giữ nước như carbenoxolon và các thuốc kháng viêm không steroid như indomethacin. Điều quan trọng cần phải nói là ở người bệnh suy tim sung huyết,  việc tưới máu thận phụ thuộc vào lượng prostaglandin được sản xuất tại thận. Điều trị bằng thuốc kháng viêm không steroid sẽ ức chế tác dụng tại chỗ của prostaglandin đối với thận gây giảm dòng máu qua thận làm xấu thêm chức năng thận đã suy và giữ nước. Do đó nên tuyệt đối tránh dùng thuốc kháng viêm không steroid cho người bệnh suy thận. Một số thuốc cũng gây tăng thêm urê huyết. Tetracyclin (trừ doxycyclin) có tác dụng chống đồng hóa  nên không dùng

Tăng tác dụng có hại của thuốc:  Như với digoxin chẳng hạn, ở người suy thận nặng, kèm thêm giảm đào thải, có thể gây tác dụng có hại nhiều hơn do nguy cơ rối loạn cân bằng các chất điện giải. Đặc biệt là tăng calci huyết và/hoặc giảm kali huyết sẽ tăng nguy cơ tác dụng  phụ của digoxin  ở người bệnh có giảm chức năng thận. Do đào thải kali (K+) bị giảm ở người suy thận, nên các thuốc lợi tiểu giữ kali (amilorid, spirono-lacton) có thể gây tăng kali huyết nặng hơn.

2. Các bước tiến hành hiệu chỉnh liều ở người bệnh suy thận

2.1. Đánh giá mức độ suy thận qua trị số Clearance creatinin (Clcr)

Mức độ suy thận được đánh giá qua hệ số RF

Trong đó:

Clcr-st là Clearance-creatinin ở người bệnh suy thận

Clcr-bt là Clearance-creatinin ở người bệnh có chức năng thận bình thường.

Như vậy, để đánh giá mức độ suy thận, cần tính Clearance-cratinin ở người bệnh suy thận(Clcr-st)  thông qua creatinin trong huyết tương từ công thức Cockroft & Gault:

Trong đó:

                   Tuổi tính bằng năm

                   Thể trọng bằng kg

                   Creatinin huyết tính bằng mg/dL

Công thức trên được áp dụng cho nam giới, đối với nữ thì nhân kết quả với 0,85

Trị số Cl­­­­ cr-bt đã biết là : 80-120ml /ph , có thể lấy trung bình là 100.

2.2. Đánh giá mức độ giảm bài xuất thuốc ở người suy thận so với người bình thường qua hệ số Q:

Tính hệ số Q:

Trong đó:

- Q là hệ số hiệu chỉnh cho người bệnh có suy giảm chức năng.

- fe là tỷ lệ thuốc được bài xuất qua thận ở dạng còn hoạt tính( biết từ đặc tính dược động học của thuốc ở người có chức năng thận bình thường)

- RF là mức độ suy giảm chức năng thận.

2.3. Cách hiệu chỉnh liều theo hệ số Q: Có 3 cách

Cách 1: Giữ nguyên khoảng cách đưa thuốc và giảm liều:

Cách 2: Giữ nguyên liều nhưng nới rộng khoảng đưa thuốc:

Trong đó: Ʈ là khoảng cách đưa thuốc

                 D là liều dùng

Cách 3: Vừa giảm liều, vừa nới rộng khoảng cách đưa thuốc

Trong nhiều trường hợp, nếu dùng hệ số Q để giảm liều thì liều mới không đáp ứng được nồng độ thuốc trong huyết tương ở mức điều trị, nhưng nếu giữ nguyên liều thì tại thời điểm ngay sau khi dùng thuốc nồng độ lại quá cao, sau đó do khoảng cách đưa thuốc quá dài nên giai đoạn nồng độ của thuốc ở dưới mức điều trị cũng kéo dài, do đó hiệu quả điều trị thấp. Những trường hợp này ta có thể chọn một hệ số Q khác trung gian và dùng kết hợp cả 2 phương pháp : vừa giảm liều vừa nới rộng khoảng cách.

Ví dụ: Một bệnh nhân suy thận có hệ số Q tính được là 4. Khi dùng Q = 4 ta gặp phải nhược điểm vừa nêu trên. Căn cứ vào kinh nghiệm điều trị , Bác sĩ đã lựa chọn hệ số  Q = 2 và dùng cả 2 phương pháp giảm liều theo Q =2 và nới rộng khoảng cách với  Q =2.

Trên đây là cách hiệu chỉnh liều cho người bệnh có suy giảm chức năng thận với những phương pháp đơn giản nhất. Cách tính toán chỉ thích hợp khi thuốc được phân bố trong cơ thể theo mô hình một ngăn và sự bài xuất thuốc theo quá trình dược động học bậc 1. Trường hợp những thuốc được phân phối theo mô hình nhiều ngăn và sự bài xuất thuốc ra khỏi cơ thể không tuân theo dược động học bậc 1 thì quá trình hiệu chỉnh liều phức tạp hơn nhiều.

Quá trình hiệu chỉnh liều và phát đồ điều trị  không chỉ căn cứ vào những số liệu đã tính toán mà bỏ qua các đánh giá lâm sàng về trạng thái người bệnh, tiền sử dùng thuốc,thời gian chính xác lúc lấy mẫu máu, các thuốc dùng kèm và các chỉ số xét nghiệm khác.

Tài liệu tham khảo:

1. Dược Thư Quốc Gia Việt Nam – 2002 BYT
2. Dược lâm sàng- NXB Y học
3. Dược lâm sàng và điều trị 2004- NXB Y học