Ds Nguyễn Thị Mai

Khi gắn thêm nhóm piperazin và một nguyên tử Fluo vào acid nalidixic tạo thành norfloxacin là fluoroquinolon thế hệ I (FQ1G), đến thế hệ II là: ciprofloxacin, ofloxacin và pefloxacin. Các FQ2G này có tác dụng đối với trực khuẩn Gram âm và tác nhân gây bệnh đường hô hấp không điển hình. Những thuốc này có ưu điểm về dược động học (sinh khả dụng tốt, hàm lượng huyết thanh cao, thể tích phân bố lớn). Tuy nhiên hoạt tính của FQ2G trên S.pneumoniae và vi khuẩn yếm khí yếu hơn so với FQ4G. Các FQ trở thành nhóm kháng sinh quan trọng được sử dụng nhiều trong lâm sàng. Tình hình sử dụng quá mức trong lâm sàng và trong chăn nuôi đã dẫn đến xuất hiện nhanh chóng các chủng kháng thuốc.

Phân loại  fluoroquinolon:

Có nhiều cách xếp loại FQ, dựa vào cấu trúc hoặc phổ kháng .

Phân loại FQ theo phổ kháng khuẩn gồm:

Cơ chế tác dụng:

Trong vi khuẩn, các FQ khóa sự tổng hợp DNA bằng cách ức chế tác dụng của 2 enzym đích: DNA gyrase (hoặc topoisomerase II) và Topoisomerase IV kết quả là vi khuẩn bị chết. Mọi FQ đều có tác dụng trên 2 enzym này với ái lực khác nhau tùy theo bản chất của vi sinh vật gây bệnh và loại FQ.

Cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn:

Có 2 cơ chế: biến đổi enzym đích và sự thể hiện quá mức của các bơm đẩy (pompe d’efflux).

Mức độ ái lực của một FQ đối với enzym đích chính sẽ quyết định hoạt tính của FQ đó trên vi khuẩn. Mọi biến đổi của enzym đích sẽ có hậu quả đến ái lực và từ đó ảnh hưởng đến hoạt tính của FQ. Một đột biến ở nhiễm sắc thể mã hóa enzym chính có thể làm tăng nồng độ ức chế tối thiểu (CMI) của kháng sinh và là điểm xuất phát của sự kháng thuốc.

Các bơm tích cực đẩy nhiều phân tử ra khỏi cơ thể vi khuẩn, kể cả kháng sinh. Sự thể hiện hoặc thể hiện quá mức của những bơm này sẽ dẫn đến kháng chung với nhiều nhóm kháng sinh với nhau. Bơm đẩy NorA tham gia vào sự kháng của các S. aureus đối với FQ. Hậu quả của việc thể hiện quá mức bơm NorA, do có đột biến của gen NorA, làm nồng độ CMI của ciprofloxacin tăng từ 2 đến 4 lần (từ 0,25 lên 0,5 – 1,0mcg/ml). Nhìn chung, sự đề kháng với các FQ trong lâm sàng hầu hết là do đột biến nhiễm sắc thể tác động đến các gen của enzym đích hoặc các hệ thống chuyển vận FQ trong vi khuẩn, hoặc cả hai. Sự đề kháng này phát triển theo từng bậc, với sự tăng CMI ở mỗi bậc. Khác với FQ2G và FQ3G, các FQ4G tác động cả trên DNA gyrase và topoisomerase IV, với ái lực gần như nhau. Do đó, hoạt tính của đa số FQ4G ít chịu ảnh hưởng bởi các đột biến hơn so với các FQ thế hệ cũ. Ngoài ra, các FQ4G cũng ít bị ảnh hưởng bởi sự thể hiện quá mức của các bơm đẩy, ví dụ như bơm NorA đối với S.aureus.

Dược động học của các FQ

Sự hấp thu các FQ có thể bị cản trở bới Nhôm, Magie, kẽm, sắt hoặc canci, sucralfat và các antiacid. Uống thuốc cùng với thức ăn làm chậm đạt nồng độ đỉnh khoảng 1 giờ. Sinh khả dụng đường uống rất tốt, cho các nồng độ trong huyết thanh ngang với dạng tiêm tĩnh mạch. Nhờ tính chất này có thể dùng đường uống trong cả các nhiễm khuẩn nặng, và khi đang điều trị bằng đường tĩnh mạch, có thể chuyển sang đường uống, ngay khi có thể dùng dinh dưỡng qua đường này. FQ khuyết tán tốt vào đa số các mô, đặc biệt là phế quản, phổi, bàng quan, thận, tuyến tiền liệt và đường tiết niệu.

FQ đào thải hoàn toàn qua thận, một số hoàn toàn qua gan, một số vừa gan và thận. Levofloxacin và ofloxacin được đào thải hoàn toàn bởi thận và phải giảm liều trong trường hợp suy thận. Các FQ3G và FQ4G có nhiều ưu điểm dược động học hơn so với các FQ2G, các β lactamin và cephalosporin uống:

-  Tác dụng diệt khuẩn tối ưu nhờ nồng độ huyết tương rất cao sau khi uống một liều duy nhất

-  Nửa đời sinh học thường dài do đó cho phép chỉ uống một lần mỗi ngày, trừ levofloxacin trong trường hợp viêm phổi mắc phải tại cộng đồng(uống 2 lần mỗi ngày).

-  Liên kết thấp với protein huyết thanh và phần tự do có hoạt tính cao

-  Thể tích phân bố lớn nhờ sự xâm nhập cao vào mô, rất có ích đối với mầm gây bệnh trong tế bào.

Dược lực học

Các FQ là kháng sinh diệt khuẩn. Tính diệt khuẩn phụ thuộc vào liều. Đỉnh huyết thanh cao dẫn đến phá hủy vi khuẩn nhanh và hoàn toàn hơn. Diện tích dưới đường cong (AUC) và nồng độ ức chế tối thiểu (CMI) cho phép có được một thông số được gọi là diện tích ức chế dưới đường cong (AIUC) phản ánh mức độ mà các nồng độ kháng sinh trong huyết tương vượt quá các nồng độ cần thiết để ức chế sự phát triển của vi khuẩn trong một khoản thời gian nào đó.

Để đạt hiệu quả điều trị cực đại với các FQ, tỷ lệ giữa đỉnh và CMI nên duy trì trên 8-10 và AIUC ≥ 125 đối với trực khuẩn Gram âm và ≥ 30 đối với cầu khuẩn Gram dương. Ngoài ra để phòng ngừa sự phát triển kháng thuốc, nên duy trì tỷ số giữa đỉnh và CMI ≥ 10 hoặc AIUC ≥ 125 đối với trực khuẩn Gram âm và ≥ 50 đối với cầu khuẩn Gram dương.

Mọi FQ đều có tác dụng hậu kháng sinh kéo dài trên phần lớn các trực khuẩn Gram âm, tương tự như tác dụng thấy ở các aminosid và một β-lactamin. Tác dụng hậu kháng sinh của các FQ phụ thuộc theo liều. Các FQ4G có tác dụng này từ 1 đến 6 giờ, tùy theo vi khuẩn gây bệnh và phân tử thuốc. Tính chất này có thể dẫn đến việc thay đổi cách dùng của một số FQ trong một số loại nhiễm khuẩn (ví dụ dùng liều cao hơn với khoản cách dài hơn).

Liều lượng và sự đề kháng của vi khuẩn

Sự đề kháng của vi khuẩn thường là hậu quả của việc đùn liều kháng sinh dưới mức tối ưu, do không tính đến các vấn đề vi sinh học như tỷ lệ AUC/CMI, sự tiệt trừ vi khuẩn và mức độ diệt khuẩn. Sự tiêu tan các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng là quan trọng để chứng minh hiệu quả lâm sàng của một cách điều trị kháng sinh; nó không phản ánh thật chính xác sự thanh toán tác nhân gây bệnh. Liều cao có thể thanh toán nhanh chóng và hiệu quả các quần thể vi sinh có mức đề kháng cao và cho phép kiểm soát sự xuất hiện đa kháng thuốc của vi khuẩn trong cộng đồng.

Tác dụng invitro

Hoạt phổ của các FQ2G và FQ3G gồm các trực khuẩn Gram âm hiếu khí và một số vi khuẩn không điển hình. Phổ của các FQ4G bao gồm cả phổ FQ2G Và FQ3G và tác dụng tốt hơn trên tụ cầu và liên cầu, gồm cả Streptococcus peumoniae kháng penicilin. Một số FQ4G thấy có tác dụng trên các vi sinh yếm khí, một số có tác dụng trên mycobacterium tuberculosis ngang với rifampicin.

Tác dụng không mong muốn

-   Tiêu hóa (2-5%): buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy, biếng ăn, loạn vị giác.

-  Tim mạch (2%): hạ huyết áp, nhịp tim nhanh, kéo dài khoản QT trong trường hợp dùng cùng với erythromycin, clarithromycin, doxepin, cisaprid kèm nguy cơ xoắn đỉnh.

-   Thần kinh (0,5- 4%): nhức đầu, buồn nôn, mất ngủ, rối loạn tính khí, lú lẫn, phản ứng loạn thần kinh, run, cơn động kinh.

-   Da (1-5%): ban, ngứa, nhạy cảm ánh sáng, mày đay, nhiễm sắc tố ở chân.

-   Gan: tăng nhất thời transaminase, viêm gan tiêu hủy tế bào hoặc ứ mật, suy gan.

-   Thận: tăng nitơ huyết, huyết niệu, viêm kẽ thận, suy thận

-   Vận mạch: bệnh lý khớp ,viêm gân, đứt gân gót.

Ngày 15/08/2013, FDA yêu cầu tất cả các nhãn thuốc fluoroquinolon phải cập nhật thêm thông tin mô tả kỹ hơn về tác dụng bất lợi nghiêm trọng trên thần kinh ngoại vi. Các triệu chứng rối loạn thần kinh ngoại vi bao gồm:

-  Đau rát, ngứa ran, tê, mỏi, hoặc thay đổi cảm giác ở tay, chân. Nguy cơ này có thể xảy ra ngay sau khi sử dụng các fluoroquinolon và có thể kéo dài hoặc không hồi phục.

-  Nguy cơ trên thần kinh ngoại biên chỉ xảy ra khi dùng thuốc theo đường toàn thân (uống hoặc tiêm) không liên quan đến thuốc dùng tại chỗ (nhỏ tai hoặc nhỏ mắt).

- Các fluoroquinolons được khuyến cáo bao gồm: levofloxacin (Levaquin), ciprofloxacin (Cipro), moxifloxacin (Avelox), norfloxacin (Noroxin), ofloxacin (Floxin), và gemifloxacin (Factive)

-  Bệnh nhân nếu có triệu chứng trên thần kinh ngoại biên cần ngừng dùng thuốc và chuyển sang nhóm kháng sinh khác, trừ khi lợi ích của thuốc vượt trội hơn so với nguy cơ.

Tương tác thuốc

Sinh khả dụng của các FQ giảm mạnh nếu dùng đồng thời với các cation (nên dùng cách xa trước 2 giờ hoặc sau 4 giờ nếu cần phối hợp)

Một số FQ ức chế cation cytochrom P4501A2 chuyển hóa theophylin và các dẫn xuất methylxanthin.

Ciprofloxacin làm giảm nồng độ thanh thải của theophylin đến 30%, có thể gây độc tính cấp kèm theo buồn nôn, nôn và đôi khi là cơn động kinh. Levofloxacin, gemmifloxacin và moxifloxacin không ức chế chuyển hóa của theophylin.

Trong thực hành lâm sàng

Cần tránh kê đơn quá mức, nếu không sẽ nhanh chóng xuất hiện vi khuẩn đa kháng thuốc. Các chỉ định ưu tiên của cácFQ2G là ở thận (viêm bàng quang có biến chứng, viêm thận- bể thận), tiêu hóa (hội chứng lỵ), FQ3G và FQ4G là hô hấp (viêm phổi tại cộng đồng, viêm xoang), đợt kịch phát của viêm phế quản mạn tính do vi khuẩn. Các chỉ định liên quan đế trẻ em và hô hấp vẫn còn nhiều vấn đề bàn cãi.

Chỉ định trong nhi khoa

-  Dự phòng bệnh tả (một liều) và viêm màng não cầu khuẩn.

-  Viêm tai giữa mạn tính có mủ do Ps. Aeruginosa

-  Đợt  kịch phát phế quản-phổi do Ps. Aeruginosa trong trường hợp bị bệnh nhày nhớt.

-  Bệnh lỵ trực khuẩn và bệnh salmonella xâm nhập

-  Sốt thương hàn và phó thương hàn ở những vùng kháng Salmonella cao.

-  Nhiễm khuẩn đường niệu có biến chứng do các vi khuẩn đa kháng.

-  Viêm xương tủy và lao kháng với cách điều trị chuẩn.

Kết luận

Nhóm FQ4G là một tiến bộ trong điều trị nhờ có tính diệt khuẩn tuyệt vời đối với đa số vi khuẩn gây bệnh đường hô hấp và dung nạp vừa ý. Tuy nhiên các khuyến cáo chủ yếu là levofloxacin trong điều trị các bệnh phế quản-phổi gặp ở bệnh nhân dị ứng với β-lactamin hoặc do các chủng kháng  với β-lactamin hoặc macrolid nhằm hạn chế sự thúc đẩy quá trình kháng thuốc của S.pneumoniae trong trường hợp kê đơn quá mức.

Tài liệu tham khảo

1. Dược lâm  sàng I – Trường Đại học Dược Hà Nội(2009), NXB Y học
2. Dược lâm sàng và điều trị-NXB Yhọc (2009)
3. Dược lý học lâm sàng – NXB Y học (2003)
4. Dược thư quốc gia Việt Nam- BYT
5. Dược lâm sàng 2002 – Cục quản lý dược
6. WHO Pharmaceuticals Newsletter