BsCKII Trần Lâm

Colchicine là một thuốc kháng viêm lâu đời, được sử dụng trong điều trị gout, sốt địa trung hải gia đình (familial Mediterranean fever (FMF), bệnh Behçet's, và trong viêm–tràn dịch màng ngoài tim tái phát. Tác dụng phụ phổ biến là tiêu chảy. Thuốc bị chống chỉ định ở những bệnh nhân (BN) có tổn thương thận lan rộng. Gần đây hơn, vai trò của  colchicine trong bệnh lý tim mạch cũng dần dần được làm sáng tỏ.

Trên thực nghiệm động vật, điều trị ngắn hạn colchicine đã ức chế thành công sự thâm nhập của các tế bào viêm, cytokines, and NLRP3 inflammasome ở mô cơ tim bị nhồi máu, dẫn đến cải thiện tái cấu tim, chức năng tim, ngăn ngừa suy tim và cải thiện sống còn.

Trên người, Stacy Robertson và cs nghiên cứu ở BN bị hội chứng vành cấp nhận thấy, các tế bào đơn nhân chủ yếu phóng thích các cytokine viêm liên quan với inflammasome, và sử dụng ngắn hạn colchicine cho nhóm BN này sẽ ức chế tức thời và rõ rệt chuổi hoạt động của tế bào đơn nhân, dẫn đến giảm phóng thích IL-1β. Như vậy, N/C này đã cung cấp bằng chứng về vai trò tiềm năng của colchicin trong ức chế quá trình viêm ở BN bị hội chứng vành cấp.

Do vậy, có cơ sở để nghĩ colchicine có thể phát huy tiềm năng kháng viêm ở những BN bị bệnh động mạch vành (ĐMV), với hy vọng giảm biến cố tim mạch trong tương lai. Bài viết này xin điểm qua một số kết quả N/C ban đầu với hy vọng gợi mở một hướng nghiên cứu mới liên quan đến colchicine.

1. Hiệu quả kháng viêm của colchicine ở BN bị bệnh ĐMV mạn: Năm 2015, Yakushiji và cs

công bố kết quả của một N/C mở đường tiến hành ở Nhật Bản. N/C bao gồm 55 BN bị bệnh ĐMV ổn định đã được can thiệp mạch vành qua da (PCI) và chụp ĐMV theo dõi thường quy sau PCI. BN trong nhóm bệnh được sử dụng colchicine liều 0.5 mg/hằng ngày, trong 2 tuần. Tiêu chí nghiên cứu là nồng độ hs- CRP trước và sau 2 tuần, và tác dụng phụ. Kết quả, có 8 BN trong nhóm colchicine xuất hiện biến chứng (5 tiêu chảy, 2 đau dạ dày và 1 phát ban), 3 BN tiêu chảy phải ngưng colchicine trước khi hoàn thành liệu trình 2 tuần. So với ban đầu, nồng độ hsCRP (high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) sau 2 tuần của nhóm colchicine giảm có ý nghĩa (0.91±1.00 sv 0.54±0.56 mg/L, p=0.005); ngược lại, ở nhóm chứng thì không giảm (1.10±1.51 sv 1.06±1.27 mg/L, p=0.90). Để kết luận, tác giả cho rằng, BN Nhật Bản bị bệnh ĐMV ổn định dung nạp tốt với colchicine và nồng độ hs-CRP giảm có ý nghĩa sau 2  tuần dùng thuốc.

2. Hiệu quả kháng viêm và ổn định mãng xơ vữa của colchicine ở BN bị bệnh ĐMV cấp:

* Năm 2015, Spyridon Deftereos và cs báo cáo kết quả của 1 N/C mở đường về hiệu quả  giảm kích thước nhồi máu của colchicine ở BN bị NMCT ST chênh lên (STEMI) đã được PCI tiên phát. N/C bao gồm những BN STEMI vào viện trong vòng ≤ 12 giờ khởi phát đau, đã được PCI tiên phát, sau đó được phân ngẫu nhiên để uống colchicine hoặc giả dược trong 5 ngày. Tiêu chí nghiên cứu là vùng dưới đường cong của nồng độ creatine kinase-MB (CK-MB) và kích thước nhồi máu được xác định bằng chụp cộng hưởng từ với tăng gadolinium muộn (MRI-LGE) sau STEMI 6-9 ngày. Kết quả, N/C bao gồm 151 BN (trong đó, 60 BN được chụp MRI-LGE), vùng dưới đường cong CK-MB là  3144 [IQR 1754-6940] ng.h.ml-1 trong nhóm colchicine, so với 6184 [IQR 4456-6980] ng.h.ml-1 trong nhóm chứng (p<0.001); kích thước nhồi máu của nhóm colchicine là 18.3 [IQR 7.6-29.9] ml/1.73 m2 so với  23.2 [18.5-33.4] ml/1.73 m2 của nhóm chứng (p=0.019). Kết quả của N/C này gợi ý một lợi ích tiềm năng của colchicine ở BN STEMI.

* Năm 2017, Libby P và cs báo cáo 1 N/C đánh giá hiệu quả điều chỉnh mảng xơ vữa của liệu pháp colchicine liều thấp kết hợp với điều trị nội khoa tối ưu ở những BN sau hội chứng vành cấp. N/C quan sát tiến cứu không ngẫu nhiên này được thực hiện ở 80 BN bị hội chứng vành cấp mới đây (< 1tháng). Ngoài điều trị nội khoa tối ưu, nhóm can thiệp được sử  dụng colchicine liều 0,5 mg/ngày, thời gian theo dõi 1 năm. Tiêu chí nghiên cứu thứ nhất là sự thay đổi thể tích mảng xơ vữa ổn định thấp (low attenuation plaque volume (LAPV) được đánh giá trên chụp cắt lớp động mạch vành (CTA mạch vành), đây là 1 chỉ điểm của sự bất ổn định mảng xơ vữa. Tiêu chí nghiên cứu thứ 2 là những thay đổi trên những thông số khác của CTA mạch vành và nồng độ hsCRP. Kết quả, sau thời gian theo dõi trung bình 12,6 tháng, nhóm BN sử dụng colchicine giảm có ý nghĩa LAPV 15.9 mm [-40,9%] sv 6.6 mm [-17.0%]; p = 0.008), hs-CRP (1.10 mg/l [-37.3%] sv. 0.38 mg/l [-14.6%]; p < 0.001) và thể tích toàn bộ mảng vữa (42.3 mm(3) sv 26.4 mm; p = 0.28) so với nhóm chứng, nhưng với LDL thì không (0.44 mmol/l sv 0.49 mmol/l; p = 0.21). Với phân tích hồi quy tuyến tính đa biến, colchicine vẫn còn liên quan có ý nghĩa với giảm lớn hơn LAPV (p = 0.039) và hsCRP (p = 0.004). Cũng có một liên quan tuyến tính có ý nghĩa (p < 0.001) và tương quan dương tính mạnh (r = 0.578) giữa thay đổi LAPV và hsCRP. Để kết luận, tác giả cho rằng, liệu pháp colchicine liều thấp đã điều chỉnh tốt mảng xơ vữa mạch vành, độc lập với liệu pháp statin tích cực liều cao và với giảm LDL. Cải thiện hình thái mảng vữa có thể là do những đặc điểm kháng viêm của colchicine, chứng minh bởi giảm hsCRP hơn là những thay đổi của lipoproteins. Mặc dầu đầy hứa hẹn, sự cải thiện các chỉ điểm sinh học, như giảm các mảng xơ vữa kém ổn định, không luôn luôn tương quan với tỷ lệ biến cố thấp hơn trong các thử nghiệm lâm sàng lớn hơn, nhưng N/C này đã chỉ ra rằng, liệu pháp colchicine liều thấp có hiệu quả ổn định mảng xơ vữa một cách có ý nghĩa.

Như vậy, colchicine có thể là một tác nhân dự phòng thứ phát tiềm năng bổ sung cho những BN sau hội chứng vành cấp nếu được kiểm chứng trong những N/C ngẫu nhiên mù đôi lớn hơn. Hiện có 2 thử nghiệm với quy mô lớn đang tiến hành (Col-Cot và LoDoCo) sẽ trắc nghiệm kết luận của N/C trên.

* Quá trình viêm quanh can thiệp mạch vành qua da (PCI) liên quan với tăng tỷ lệ nhồi máu cơ tim và tử vong sau PCI. Sử dụng các Statin có tác dụng ức chế các chỉ điểm viêm và làm giảm tỷ lệ nhồi máu cơ tim (NMCT) trong và sau PCI, tuy nhiên, có đến ≥ 40% BN đã được PCI nhưng không sử dụng statins, một phần là do những tác dụng phụ như đau cơ. Hơn nữa, liên quan đến cơ chế hoạt động, statins phải được dùng ≥ 12 – 24 giờ trước PCI tiên phát mới phát huy tác dụng, đây là khung thời gian không dễ khả thi. Trong khi đó, colchicine khởi phát tác dụng nhanh và ít gây tác dụng phụ ở liều thấp. Do vậy, các nhà nghiên cứu đề nghị sử dụng colchicine như là một thuốc thay thế để làm giảm viêm trong PCI, có thể sử dụng ngay trong bối cảnh PCI tiên phát. Hiện, Binita Shah và cs đang bắt đầu thu nhận BN (dự kiến cần khoảng 400 BN để có 280 BN được PCI) cho 1 N/C mù đôi nhằm so sánh giả dược với colchicine (liều 1.2 mg, 1-2 giờ trước PCI, và 0.6 mg sau đó 1 giờ). Tiêu chí đánh giá là nồng độ các chất đánh dấu viêm sau PCI, mức độ hoại tử cơ và NMCT chu phẫu. Chúng ta hy vọng N/C này sẽ cho những kết quả đầy thuyết phục.

Tài liệu tham khảo

1. Koichiro Fujisue et al. The Sustained Benefit of Short Term Treatment With Colchicine After Acute Myocardial Infarction. Circulation. 2016;134:A12923.

2. Nidorf SM, et al. Low-dose colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol. 2013;61(4):404-410. 

3. Libby P. et al. Colchicine Therapy and Plaque Stabilization in Patients With Acute Coronary Syndrome: A Coronary CTA Study. JACC. October 26, 2017.

4. T. Yakushiji et al. Anti-inflammatory effect of colchicine in Japanese patients with stable coronary artery disease: A pilot study. Heart Lung and circulation. 2015. Volume 24, Supplement 3, Page S449.

5. Stacy Robertson, et al. Colchicine Acutely Suppresses the NLRP3 Inflammasome in Acute Coronary Syndrome Patients Monocytes. Circulation. 2015;132:A13715.

6. Spyridon Deftereos, et al. Anti-Inflammatory Treatment With Colchicine in Acute Myocardial Infarction: A Pilot Study. Circulation. 2015.

 7. Binita Shah, et al. Anti-inflammatory Effects of Colchicine in PCI. ClinicalTrials.gov. 2017.