Bs.CK2 Trần Lâm

Statin là một nhóm thuốc có tác dụng đa hướng, bao gồm:

Hiện nay, khoa học đã chứng minh chắc chắn là nhóm thuốc này có hiệu quả rất cao trong dự phòng tiên phát và thứ phát bệnh tim vành. Nghiên cứu cũng đã khẳng định những ưu việt của statin về tính an toàn, tương tác thuốc, lợi ích kinh tế, khả năng dung nạp và sự tuân trị của bệnh nhân (BN). Vì vậy, hiện nay nhóm thuốc này được kê đơn khá rộng rãi. Tuy nhiên, trong thực hành lâm sàng hằng ngày, người thầy thuốc cần lưu tâm đến một số phản ứng bất lợi của nhóm thuốc này để có thái độ xử trí thích hợp với từng trường hợp cụ thể.

Statin

I. Phản ứng bất lợi của statin (Adverse Drug Reaction: ADR)

1.1. Thường gặp: ADR > 1/100.

- Tiêu hoá: ỉa chảy, táo bón, đầy hơi, đau bụng, buồn nôn, nôn.

- Thần kinh-cơ: đau đầu, chóng mặt, nhìn mờ, mất ngủ, suy nhược, đau  cơ, đau  khớp. Việc theo dõi thường quy CK (Creatine phosphoKinase) ít có giá trị nếu như không có dấu hiệu hoặc triệu chứng lâm sàng bất thường.

-  Gan: tăng transaminase vừa phải, phụ thuộc liều, xảy ra ở 0,5-2% BN; phần lớn BN không có triệu chứng và hồi phục khi giảm liều hoặc ngừng thuốc, rất hiếm khi tiến triển đến suy gan.  Kết quả của một phân tích hồi cứu dữ liệu của 473.343 trường hợp sử dụng statin tại Mỹ cho thấy “đơn trị liệu statin vẫn an toàn và nguy cơ ảnh hưởng trên gan của các statin là tương đương nhau”.

1.2. Ít gặp: 1/1000 < ADR <1/100

- Cơ: yếu cơ, thường xảy ra với liều cao.

- Da: ban da.

- Hô hấp: viêm mũi, viêm xoang, ho.

1.3. Hiếm gặp: ADR < 1/1000.

- Cơ: viêm cơ, tiêu cơ vân. Viêm cơ nặng làm tăng CK thường > 10 lần giới hạn trên. Tiêu cơ vân gây tử vong là vô cùng hiếm (<1/1.000.000 đơn thuốc statin).

- Đái tháo đường: Nghiên cứu JUPITER (2008) cho thấy tỷ lệ mới mắc đái tháo đường (ĐTĐ) ở nhóm dùng rosuvastatin 20mg/ngày cao hơn so với nhóm chứng (p=0.01) và có sự khác nhau nhỏ về HbA1C (5,9% so với 5,8%, p<0,001). Tuy nhiên, vấn đề này còn phải được tiếp tục nghiên cứu trước khi có kết luận rõ ràng.

* Đối với thận: Theo kết quả của một phân tích gộp, đơn trị liệu statin cho thấy vẫn an toàn đối với thận. Kết luận năm 2005 của FDA là không có bằng chứng cho thấy statin gây độc tính trên thận.

II. Bệnh cơ do statin:

2.1. Bệnh cơ do statin có thể xảy ra dưới các dạng sau

* Tăng CK nhưng không có triệu chứng lâm sàng của bệnh cơ. Một thử nghiệm lâm sàng phối hợp thuốc statin và fibrate có đối chứng, bao gồm gần 600 BN đã phát hiện 1% trường hợp tăng CK > 3 lần giới hạn trên nhưng không có triệu chứng cơ.

* Đau hoặc yếu cơ: nhưng không tăng CK.

* Viêm cơ: hiếm khi xảy ra, biểu hiện đặc trưng với đau hoặc yếu cơ kèm tăng nồng độ CK, thường > 10 lần giới hạn trên của bình thường. Nếu không ngừng thuốc có thể dẫn đến tiêu cơ vân, myoglobin niệu, và hoại tử ống thận cấp. Viêm cơ thường xảy ra nhất ở những BN có bệnh lý nội khoa phức tạp và / hoặc đang dùng nhiều loại thuốc. Sự phối hợp statin với một fibrat làm tăng nguy cơ xuất hiện viêm cơ. Dữ liệu của vài thử nghiệm lâm sàng lớn cho thấy tỷ lệ mới mắc của bệnh cơ trầm trọng do lovastatin và simvastatin là khoảng 0,08%; tăng CK > 10 lần giới hạn trên gặp trong khoảng 0,09% BN điều trị với pravastatin. Những statin hiện đang có mặt trên thị trường đều có tiềm năng tương đương gây tác dụng phụ bất lợi này.

* Tiêu cơ vân: khi có biểu hiện tổn thương cơ nặng với nồng độ CK huyết thanh > 10 lần giới hạn trên của bình thường, tăng creatine máu, nước tiểu có màu nâu và myoglobin niệu. Tiêu cơ vân trầm trọng khi nồng độ CK huyết thanh > 10.000 IU/L hoặc > 50 lần giới hạn trên của bình thường. Lớn tuổi, nữ giới, BMI thấp, suy giáp, đái tháo đường, suy gan, suy thận là những yếu tố nguy cơ tiềm tàng của biến chứng này. Tiêu cơ vân do simvastatin và cerivastatin hay gặp hơn những statin khác. Tiêu cơ vân gây tử vong do cerivastatin cao gấp 17-79 lần so với những statin khác. Do đó, thuốc này đã bị rút khỏi thị trường Hoa kỳ vào tháng 8/2001.

David J. Graham và cs phát hiện 24 trường hợp bị tiêu cơ vân khi phân tích hồ sơ bệnh án của 252.460 BN được điều trị bằng thuốc hạ lipid máu. Tỷ lệ bị tiêu cơ vân là 0,44/ 10.000 người/năm đối với atorvastatin, simvastatin, hoặc pravastatin; 5,34 đối với cerivastatin; và 2,82 đối với fibrate. Tỷ lệ này tăng lên 5,98 khi kết hợp atorvastatin, simvastatin, hoặc pravastatin với một fibrate, và lên đến 1035 khi kết hợp cerivastatin với fibrate. Tuổi trung bình bị tiêu cơ vân là 64,6 tuổi, nguy cơ tăng lên ở BN > 65 tuổi bị đái tháo đường. Thời gian điều trị trung bình để xuất hiện biến cố này là 348 ngày đối với atorvastatin hoặc simvastatin, 56 ngày đối với cerivastatin, và 32 ngày nếu phối hợp statin và fibrate. Như vậy, để có 1 trường hợp bị tiêu cơ vân mỗi năm cần đến 22.727 BN điều trị bằng đơn trị liệu atorvastatin, simvastatin, hoặc pravastatin, 1873 BN điều trị bằng cerivastatin, 3546 BN điều trị bằng một fibrate, hay 484 BN lớn tuổi bị ĐTĐ điều trị phối hợp statin và fibrate, hoặc 9,7-12,7 BN điều trị phối hợp cerivastatin và fibrate. Tóm lại, nguy cơ tiêu cơ vân  là thấp và tương đương nhau giữa các đơn trị liệu bằng atorvastatin, simvastatin, hoặc pravastatin; nguy cơ tăng lên khi phối hợp statin và fibrate, đặc biệt là ở BN lớn tuổi bị đái tháo đường. Cerivastatin kết hợp với fibrate gây nguy cơ tiêu cơ vân xấp xỉ 1/10 mỗi năm. Nghiên cứu gần đây và lớn nhất về statin là JUPITER với 17.802 BN ở 26 quốc gia tham gia, thuốc sử dụng là rosuvastatin liều 20mg/ngày. Sau 5 năm theo dõi, nhận thấy thuốc này được dung nạp tốt, chỉ có 1 trường hợp tiêu cơ vân xuất hiện ở bệnh nhân 90 tuổi đang bị sốt siêu vi, viêm phổi và có tổn thương cơ do chấn thương.

2. 2. Cơ chế của bệnh cơ do statin

Do statin ức chế sự tổng hợp của những hợp chất trung gian trong quá trình tổng hợp cholesterol nên theo lý thuyết điều này có thể dẫn đến sự thiếu hụt ubiquinone (một thành phần năng lượng nội bào thiết yếu) của ty lạp thể tế bào cơ, dẫn đến rối loạn sự hô hấp bình thường của tế bào và gây những tác dụng có hại bao gồm tiêu cơ vân. Tuy nhiên, kết quả của một nghiên cứu cho thấy sau 6 tháng điều trị bằng simvastatin 20 mg/ngày, nồng độ của phosphat năng lượng cao và ubiquinone trong tế bào cơ không thay đổi so với trước điều trị, và không khác so với nhóm chứng.

Một số tác giả cho rằng sự tương tác với hệ enzym CYP có thể liên quan với bệnh cơ. Một số thuốc ức chế CYP3A4 (như cyclosporine, erythromycin, clarithromycin, nefazodone, thuốc chống nấm azole, những chất ức chế protease, mibefradil) ức chế sự chuyển hoá của statin làm tăng nồng độ của nó trong máu. Bằng chứng là độc tính tăng lên khi statin được dùng cùng với những thuốc cũng được chuyển hoá bởi cùng một CYP3A4. Tuy nhiên, fibrate và niacin cũng làm tăng nguy cơ bệnh cơ do statin qua một cơ chế không làm tăng nồng độ statin huyết tương. Ngoài ra, hoạt động thể lực khi đang dùng statin làm tăng sản xuất CK hơn nữa, điều này gợi ý statin có thể gia tăng tổn thương cơ vân do gắng sức.

2.3. Phòng ngừa bệnh cơ do statin:

 Những yếu tố sau làm tăng nguy cơ bệnh cơ do statin, cần đặc biệt quan tâm:

- BN lớn tuổi ( đặc biệt nữ giới > 80 tuổi).

- Nhược năng giáp.

- Thể trạng nhỏ và suy nhược.

- Bệnh hệ thống (suy thận mạn, đặc biệt do đái tháo đường...).

- Sử dụng đồng thời nhiều loại thuốc.

- Giai đoạn chu phẫu.

- Phối hợp thuốc: Fibrate (đặc biệt Gemfibrozil), acid nicotinic, cyclosporine, thuốc chống nấm azole (itraconazole, ketoconazole), macrolid (erythromycin, clarithromycin), thuốc ức chế HIV protase, thuốc chống trầm cảm (nefazodone), verapamil, cordaron.

- Dùng nhiều nước vắt quả nho (> 1lít Anh/ngày # 1,14 lít), uống nhiều rượu.

III. Chống chỉ định của statin. 

-  Quá mẫn với các chất ức chế HMG - CoA reductase hoặc với bất kỳ thành phần nào của chế phẩm.

- Bệnh gan hoạt động hoặc transaminase huyết thanh tăng dai dẳng mà không giải thích được. Tăng transaminase vừa phải (< 3 lần giới hạn trên) không phải là một chống chỉ định miễn là BN phải được theo dõi cẩn thận.

- Thời kỳ mang thai hoặc cho con bú.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. David J. Graham et al (2004), “Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in patients treated with lipid-lowering drugs”, JAMA, 292, pp. 2585-90.
2. Richard C. Pasternak et al (2002), “ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins”, Circulation, 106, pp. 1024-34.
3. Ridker PM et al, for the JUPITER study group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C- reactive protein. NEJM 2008; 359:2195-207.