BSCKII.Lê Tự Định - 

Nhiễm trùng là nguyên nhân chính gây bệnh tật và tử vong ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn (CKD = Chronic kidney disease) . Các bệnh nhiễm trùng mạn tính như nhiễm trùng do virus viêm gan B (HBV) có thể dẫn đến các biến chứng nghiêm trọng khi dùng thuốc ức chế miễn dịch để điều trị các bệnh về cầu thận hoặc để ngăn ngừa thải ghép thận. Do đó, việc ngăn ngừa nhiễm trùng là bằng cách tiêm chủng là hết sức quan trọng đối với nhóm bệnh nhân CKD. HBV lưu hành ở khu vực Châu Á - Thái Bình Dương, trong khi cúm mùa, bệnh phế cầu khuẩn xâm lấn và bệnh zoster tái hoạt góp phần gây ra số ca nhập viện đáng kể hàng năm trên toàn thế giới và có liên quan đến việc tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân CKD. Sự lây truyền và mức độ nghiêm trọng của các bệnh nhiễm trùng này có thể được giảm thiểu một cách hiệu quả bằng cách tiêm chủng. Nhìn chung, bệnh nhân mắc bệnh thận mạn có tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh thấp hơn sau khi tiêm chủng và sự suy giảm kháng thể bảo vệ nhanh hơn sau khi tiêm chủng do suy giảm đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng.

 1. MIỄN DỊCH VẮC-XIN Ở BỆNH NHÂN CKD

Cả miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng đều cần thiết để đáp ứng hiệu quả với việc tiêm chủng. Sau khi tiêm chủng, các quyết định kháng nguyên của kháng nguyên vắc-xin được các thụ thể nhận biết, bao gồm các thụ thể Toll-Like (TLR), các thụ thể quét đại thực bào và lectin liên kết với mannose, được biểu hiện trên các tế bào đuôi gai và đại thực bào. Sự liên kết của các thụ thể này sẽ kích hoạt tế bào đuôi gai và đại thực bào, sau đó di chuyển đến các cơ quan bạch huyết như dẫn lưu các hạch bạch huyết và lá lách để kích hoạt các tế bào T ngây thơ. Phản ứng trung tâm mầm trong các mô bạch huyết rất quan trọng đối với việc sản xuất kháng thể và liên quan đến sự tương tác cùng nguồn gốc giữa các tế bào hỗ trợ T nang (TFH) và các tế bào B ngây thơ. Sự tương tác giữa tế bào B và tế bào T dẫn đến đột biến soma và tái tổ hợp chuyển đổi lớp để tăng cường ái lực và thành phần của kháng thể. Tế bào B ngây thơ trải qua quá trình trưởng thành dần dần để trở thành tế bào sản xuất kháng thể, tế bào B ghi nhớ hoặc tế bào plasma sống lâu. Các tế bào plasma sống lâu sau đó sẽ di chuyển đến tủy xương và chịu trách nhiệm sản xuất liên tục các kháng thể bảo vệ. Các tế bào B trí nhớ trở nên không hoạt động nhưng có thể được kích hoạt lại nhanh chóng khi bị thử thách với các kháng nguyên đã gặp trước đó. Các rối loạn chức năng miễn dịch khác nhau ở bệnh nhân CKD góp phần làm giảm đáp ứng tiêm chủng. Các tế bào đơn nhân được phân lập từ bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) cho thấy khả năng nội bào và trưởng thành bị suy giảm. Giảm sự biểu hiện của TLR và các phân tử đồng kích thích trên các tế bào phản ứng miễn dịch dẫn đến việc trình bày kháng nguyên bị khiếm khuyết. Bệnh nhân tăng ure huyết cũng có biểu hiện giảm sản xuất các cytokine của tế bào T tự tiết, và do đó cho thấy sự kích hoạt và tăng sinh tế bào T bị suy yếu. Ngoài ra còn có sự giảm số lượng tế bào B ngây thơ và trí nhớ, đồng thời tăng apoptosis trong ống nghiệm. Ở những người được ghép thận hoặc bệnh nhân mắc bệnh cầu thận đang điều trị ức chế miễn dịch, chức năng của các tế bào phản ứng miễn dịch khác nhau càng bị suy giảm. Vắc-xin bất hoạt hoặc giải độc tố thường an toàn ở bệnh nhân CKD, trong khi vắc-xin sống bị chống chỉ định ở bệnh nhân bị ức chế miễn dịch. Sự hiểu biết về các bất thường về miễn dịch ở những bệnh nhân này rất quan trọng vì chúng có ý nghĩa đối với việc lựa chọn vắc xin hoặc phác đồ tiêm chủng.

2. CHỦNG NGỪA VÊM GAN VIRUS B

Nhiễm HBV là yếu tố nguy cơ quan trọng đối với bệnh gan mạn tính và ung thư biểu mô tế bào gan, đồng thời là bệnh lưu hành ở khu vực Châu Á - Thái Bình Dương với tỷ lệ lây lan ước tính từ 5% đến -7%. Bệnh nhân chạy thận nhân tạo có nguy cơ lây truyền và lây lan mạn tính cao hơn của HBV. Ở những bệnh nhân được ghép thận, nhiễm HBV có liên quan đến các biến chứng ngắn hạn và dài hạn bao gồm viêm gan kịch phát, xơ gan và ung thư gan. Do đó, việc ngăn ngừa nhiễm HBV sẽ cải thiện kết quả của bệnh nhân CKD và điều này có thể đạt được thông qua việc tiêm phòng HBV hiệu quả. Hai công thức vắc xin HBV có nguồn gốc từ nấm men thường được sử dụng là Engerix và Recombivax. Phác đồ tiêm chủng HBV tiêu chuẩn cho bệnh nhân CKD là gấp đôi liều tiêu chuẩn (40 μg thay vì 20 μg) tiêm bắp vào các thời điểm 0, 1 và 6 tháng. Hiệu quả của việc chủng ngừa HBV giảm khi CKD tiến triển, với tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh được báo cáo là trên 95% ở người lớn và trẻ sơ sinh khỏe mạnh, lên tới 90% ở bệnh nhân CKD giai đoạn 3 hoặc 4, và từ 40% đến 50% ở bệnh nhân mắc ESRD. Liều 40 μg theo kế hoạch dẫn đến hiệu giá kháng HBs trung bình sau tiêm chủng cao hơn đáng kể (95 IU/L so với <10 IU/L) và giảm tỷ lệ không đáp ứng (24% so với 71%) so với nhóm dùng liều 20 μg .14 Phác đồ bốn liều được khuyến nghị cho Engerix ở bệnh nhân CKD vì phương pháp này được báo cáo là đạt được tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh cao hơn với mức trung bình là 86% (trong khoảng 40%-98%), so với 64% (trong khoảng 34%-88). %) đối với phác đồ ba liều tiêu chuẩn. Ngoài ra, vào lúc 1 năm sau khi tiêm chủng, 77% bệnh nhân cho thấy mức độ bảo vệ của kháng thể kháng HBs, so với 53% ở bệnh nhân CKD được tiêm phác đồ ba liều. Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh được báo cáo nằm trong khoảng từ 5% đến 85% ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo; và hiệu giá kháng thể anti-HBs giảm nhanh hơn ở những bệnh nhân này.16 Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh thấp là 17,6% đã được báo cáo sau khi tiêm vắc-xin HBV ở những người được ghép thận. Các hướng dẫn quản lý lâm sàng Bệnh thận: Cải thiện kết quả toàn cầu (KDIGO) khuyến nghị nên tiêm vắc-xin HBV được dùng sớm ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn, tốt nhất là trước khi bắt đầu liệu pháp thay thế thận. Nói chung, hiệu giá anti-HBs trên 100 IU/L được coi là có tác dụng bảo vệ. Bệnh nhân có hiệu giá từ 10 đến 100 IU/L có thể có nguy cơ nhiễm HBV, đặc biệt khi tiếp xúc với lượng virus HBV cao. Có thể thử lặp lại lịch tiêm chủng đầy đủ ở những người không đáp ứng sau khi tiêm chủng nhưng có anti-HBs âm tính hoặc hiệu giá dưới 10 IU/L. Ở những bệnh nhân bị bệnh thận mạn hoặc đang điều trị ức chế miễn dịch, nên theo dõi hiệu giá kháng thể kháng HBs hàng năm và nên tiêm vắc xin nhắc lại khi hiệu giá giảm xuống dưới mức bảo vệ.

Có nhiều cách tiếp cận khác nhau để tăng cường đáp ứng tiêm chủng HBV ở bệnh nhân CKD . Tiêm vắc-xin trong da sẽ kích thích trực tiếp các tế bào đuôi gai, thúc đẩy sự trình diện kháng nguyên và phản ứng tiêm chủng, dẫn đến tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh được cải thiện ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo. Những người được ghép thận không đáp ứng với tiêm chủng HBV tiêm bắp tiêu chuẩn có thể được hưởng lợi từ việc tiêm chủng trong da, sau đó là tiêm bắp tăng cường. Các HBV mới (HBsAg-1018, HB-AS02) bao gồm chất chủ vận TLR đã cho thấy kết quả đầy hứa hẹn ở những bệnh nhân CKD không đáp ứng với vắc-xin HBV thông thường. Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy ở những bệnh nhân bị bệnh thận mạn, ba liều HBsAg-1018, bao gồm 20 μg HBsAg tái tổ hợp và một oligonucleotide có thể kích hoạt các tế bào đuôi gai thông qua TLR9, tạo ra khả năng bảo vệ huyết thanh cao hơn và bền hơn đáng kể so với bốn liều HBV tiêu chuẩn gấp đôi. Vào tuần thứ 28 sau tiêm chủng, số người tham gia có anti-HBs ≥100 IU/L trong nhóm HBsAg-1018 nhiều hơn 10% so với nhóm được tiêm vắc xin thông thường và nồng độ kháng thể trung bình hình học cũng cao hơn 3,5 lần . HB-AS02 chứa 20 μg HBsAg tái tổ hợp được tạo thành với hệ thống bổ trợ chứa lipid monophosphoryl, được biết là hoạt động như chất chủ vận TLR4. Thuốc bôi imiquimod trước khi tiêm vắc-xin HBV trong da làm giảm tỷ lệ giảm đáp ứng ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo. Ở người trưởng thành khỏe mạnh, HBV tái tổ hợp có nguồn gốc từ tế bào động vật có vú Pre-S1/Pre-S2/S có liên quan đến tỷ lệ bảo vệ huyết thanh cao hơn so với nấm men thông thường- vắc xin có nguồn gốc từ vắc xin này, nhưng hiệu quả của nó ở những bệnh nhân không đáp ứng hoặc bị suy giảm miễn dịch vẫn đang được nghiên cứu. Kết quả từ một phân tích tổng hợp cho thấy rằng sử dụng đồng thời levamisole đường uống, giúp thúc đẩy chức năng tế bào lympho B và kích thích hoạt động của tế bào T bị ức chế, làm tăng tỷ lệ bảo vệ huyết thanh sau khi tiêm vắc xin HBV. Uống selen trước khi tiêm vắc-xin HBV có liên quan đến nồng độ kháng thể kháng HBs cao hơn, do phản ứng Th1 tăng lên.

3. CHỦNG NGỪA CÚM

Cúm theo mùa gây ra tỷ lệ mắc bệnh và tử vong đáng kể ở những đối tượng bị suy giảm miễn dịch bao gồm cả bệnh nhân CKD. Vi-rút cúm có thể được phân loại thành ba loại (cụ thể là A, B và C) và vi-rút cúm A có thể được phân loại thêm dựa trên biểu hiện của haemagglutinin bề mặt tế bào (HA) và neuraminidase (NA). Virus cúm A và B ở người là nguyên nhân gây ra dịch bệnh theo mùa. Vắc-xin hóa trị ba chứa các chủng vi-rút H1N1, H3N2 và một chủng cúm B, trong khi vắc-xin hóa trị bốn chứa thêm một chủng cúm B.

Khuyến cáo chủng ngừa cúm hàng năm ở những người bị suy giảm miễn dịch bao gồm cả bệnh nhân CKD. Ở những bệnh nhân có eGFR > = 30 mL/phút/1,73 m2, việc tiêm phòng cúm có liên quan đến việc giảm nguy cơ nhập viện do viêm phổi. Bệnh nhân bị suy thận nặng hoặc đang chạy thận nhân tạo cho thấy tỷ lệ đáp ứng với vắc xin cúm thấp hơn đáng kể từ 30% đến 40%, so với khoảng 70% ở người trưởng thành khỏe mạnh. Một nghiên cứu được thực hiện trong mùa cúm 2009/2010 cho thấy rằng tiêm chủng nói chung có hiệu quả ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo, nhưng tỷ lệ đáp ứng thấp hơn, ở mức 37%, 66% và 68% đối với cúm A ( H1N1), A(H3N2) và B, tương ứng, so với tỷ lệ lần lượt là 65%, 70% và 38% ở nhóm đối chứng khỏe mạnh. Một đánh giá có hệ thống bao gồm 5 nghiên cứu quan sát trên bệnh nhân ESRD cho thấy rằng vắc xin cúm theo mùa với liều tiêu chuẩn có hiệu quả. chỉ có tác dụng bảo vệ khiêm tốn chống lại tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và nhập viện do cúm hoặc viêm phổi.

Nên tiêm vắc-xin cúm bất hoạt hàng năm cho những người được ghép tạng, những người tiếp xúc gần gũi trong gia đình và nhân viên y tế chăm sóc họ. Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh của vắc xin cúm được báo cáo lần lượt là 20,5%, 32,5% và 41,6% đối với cúm A (H1N1), A (H3N2) và B ở bệnh nhân ghép thận. Tiêm phòng cúm trong năm đầu tiên sau ghép thận có liên quan đến giảm nguy cơ mất mảnh ghép và tử vong.

Các cách tiềm năng để tăng cường đáp ứng tiêm chủng bao gồm tăng liều, tiêm nhắc lại và dùng imiquimod tại chỗ. Tăng liều giúp tăng cường khả năng sinh miễn dịch mà không làm tăng các biến cố bất lợi nghiêm trọng. Tiêm vắc xin cúm liều cao ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo có liên quan đến việc giảm tỷ lệ nhập viện so với tiêm chủng liều tiêu chuẩn, đặc biệt ở những đối tượng trên 65 tuổi. Một nghiên cứu báo cáo rằng tiêm nhắc lại liều được tiêm vào lúc 4 đến 8 tuần sau lần tiêm chủng đầu tiên dẫn đến hiệu giá kháng thể chống lại H1N1, H3N2 và B tăng hơn bốn lần. Tuy nhiên, hiệu quả của phương pháp này vẫn còn gây tranh cãi dựa trên kết quả của một phân tích tổng hợp tiếp theo. Dữ liệu từ các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy rằng imiquimod tại chỗ, một chất chủ vận tổng hợp của TLR7, có thể làm tăng đáng kể khả năng sinh miễn dịch chống lại các chủng cúm trong vắc-xin và cũng mang lại hiệu quả. bảo vệ chéo chống lại các chủng cúm không phải là vắc-xin dị loại ở người lớn khỏe mạnh và người già. Trong một thử nghiệm bao gồm 160 người trưởng thành khỏe mạnh từ 18 đến 30 tuổi, các đối tượng được chia ngẫu nhiên thành bốn nhóm—(a) nhóm nghiên cứu trong đó các đối tượng được dùng thuốc bôi imiquimod kem, sau đó tiêm vắc-xin cúm hóa trị ba trong da (INF-Q-ID), (b) đối tượng được bôi kem imiquimod tại chỗ, sau đó là nước muối sinh lý thông thường (SAL-Q-ID), (c) Đối tượng được bôi kem dạng nước, sau đó tiêm vắc-xin hóa trị ba trong da (INF-C-ID) và (d) các đối tượng được tiêm vắc xin dạng nước tại chỗ, sau đó tiêm bắp vắc xin hóa trị ba (INF-C-IM). Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh vào ngày thứ 7 sau khi tiêm vắc xin đối với cả ba chủng vắc xin cao hơn đáng kể ở những đối tượng được tiêm vắc xin imiquimod tại chỗ so với các loại kem bôi dạng nước (98%, 75% và 90% so với H1N1, H3N2 và B tương ứng trong INF-Q-ID, so với 63%, 10% và 68% trong INF-C-ID, P < .0001). Các nghiên cứu đang được tiến hành để điều tra việc sử dụng imiquimod trong tiêm phòng cúm ở bệnh nhân CKD.

4. CHỦNG NGỪA BỆNH PHÊ CẦU

Bệnh nhân được lọc máu và ghép thận cho thấy nguy cơ nhiễm phế cầu khuẩn xâm lấn tăng lên đáng kể, có liên quan đến các biến chứng nghiêm trọng và tỷ lệ tử vong cao. Streptococcus pneumoniae có nhiều loại huyết thanh khác nhau có thể được xác định bằng polysaccharide dạng vỏ đặc biệt của nó và 23 loại huyết thanh phổ biến. trên 80% tổng gánh nặng bệnh tật. Hai loại vắc xin ngừa phế cầu khuẩn thường có sẵn là vắc xin polysaccharide phế cầu khuẩn (PPSV) và vắc xin liên hợp phế cầu khuẩn (PCV). Ủy ban Tư vấn về Thực hành Tiêm chủng (ACIP) thuộc Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh (CDC) Hoa Kỳ khuyến nghị tiêm chủng PCV13, sau đó là PPSV23 cho tất cả người lớn từ 65 tuổi trở lên và các nhóm có nguy cơ khác bao gồm cả bệnh nhân CKD. Hướng dẫn quản lý lâm sàng của KDIGO năm 2012 khuyến cáo rằng tất cả người lớn có GFR <30 mL/phút/1,732 và những người có nguy cơ nhiễm phế cầu khuẩn cao (ví dụ, hội chứng thận hư, tiểu đường hoặc những người bị ức chế miễn dịch) nên tiêm vắc xin phế cầu khuẩn đa giá trừ khi có chống chỉ định, tuân theo bằng cách tái chủng ngừa tiếp theo sau 5 năm.

Đã có báo cáo rằng tiêm phòng PCV13-PPSV23 có thể làm giảm 75% nguy cơ mắc bệnh phế cầu khuẩn xâm lấn ở người cao tuổi trên 65 tuổi và ở những nhóm có nguy cơ cao, đồng thời hiệu giá kháng thể sẽ giảm dần về mức trước khi tiêm chủng sau 5 năm. Tuy nhiên, dữ liệu về hiệu quả của vắc xin ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn vẫn còn tương đối khan hiếm. Sau khi tiêm chủng, bệnh nhân bị bệnh thận mạn có hiệu giá kháng thể IgG kháng phế cầu khuẩn thấp hơn đáng kể và có nhiều đợt nhiễm phế cầu khuẩn hơn người khỏe mạnh. Một nghiên cứu thuần tập tiền cứu bao gồm 155 bệnh nhân chạy thận nhân tạo đã báo cáo rằng tỷ lệ đáp ứng PCV13 là 23,5% đến 94,1% sau 2 tháng và đã giảm xuống. lên 23,5% đến 65,0% sau 12 tháng kể từ khi tiêm chủng.38 Dữ liệu về vắc xin phế cầu khuẩn ở người nhận ghép thận cũng còn hạn chế. Một phân tích tổng hợp bao gồm 18 nghiên cứu tiền cứu cho thấy rằng, so với nhóm đối chứng khỏe mạnh, những người được ghép thận cho thấy phản ứng huyết thanh học đối với việc tiêm vắc xin phế cầu khuẩn giảm và khả năng miễn dịch cũng giảm nhanh hơn.Trong khi PCV13, tiếp theo là PPSV23 là lịch tiêm chủng phế cầu khuẩn hiện được khuyến nghị, thì tỷ lệ đáp ứng và độ bền của chế độ tiêm chủng tiêu chuẩn này ở những người được ghép thận vẫn chưa chắc chắn. Cũng cần có những nghiên cứu sâu hơn để tìm ra cách tăng cường đáp ứng miễn dịch đối với vắc-xin phế cầu khuẩn ở bệnh nhân CKD.

5. CHỦNG NGỪA HERPES ZOSTER

Bệnh nhân suy thận có tỷ lệ mắc và tỷ lệ mắc bệnh herpes zoster cao hơn so với dân số nói chung. Những người được ghép thận là nhóm dễ mắc bệnh nhất, với tỷ lệ mắc bệnh hàng năm là 3,7%, so với 3,66%, 1,67% và 1,4% ở bệnh nhân PD, HD và bệnh thận mạn trước lọc máu. Các biến chứng đáng kể, bao gồm herpes zoster ở mắt, viêm não, cắt ngang viêm tủy, bệnh mạch máu, đau dây thần kinh và nhiễm trùng thứ phát do vi khuẩn cũng thường gặp hơn ở những đối tượng bị suy giảm miễn dịch. Người ta cũng cho rằng herpes zoster có thể đẩy nhanh quá trình tiến triển của bệnh thận mạn, mặc dù cơ chế này vẫn chưa rõ ràng.

Hai loại vắc xin zoster hiện có bao gồm vắc xin sống giảm độc lực (LZV) Zostarax, được tiêm một lần cho những người từ 60 tuổi trở lên và vắc xin tái tổ hợp bất hoạt với tá dược (RZV) Shingrix, được tiêm thành hai liều riêng biệt. ít nhất 2 tháng. Cả hai loại vắc xin đều có thể được tiêm cho bệnh nhân CKD, mặc dù RZV được ưu tiên hơn do hiệu quả cao hơn và khả năng miễn dịch kéo dài hơn. Tiêm chủng sớm trong vòng 2 năm kể từ khi bắt đầu lọc máu có liên quan đến khả năng bảo vệ tốt hơn so với tiêm chủng được tiêm sau. Vắc-xin sống giảm độc lực bị chống chỉ định ở những người nhận cấy ghép đang dùng thuốc ức chế miễn dịch. Kết quả từ một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III ở những người được ghép thận đã chứng minh hiệu quả cao của RZV so với giả dược, với tỷ lệ đáp ứng với vắc-xin lần lượt là 80,2% và 4,2% (P < ,0001), và RZV cho thấy đặc tính an toàn tốt. Ở đó dữ liệu mới nổi cho thấy vắc xin tái tổ hợp có thể mang lại sự bảo vệ đáng kể hơn cho những người chưa đáp ứng đủ điều kiện và cũng tiết kiệm chi phí hơn so với vắc xin zoster sống giảm độc lực.

6. KẾT LUẬN

HBV, cúm, phế cầu và zoster là những bệnh nhiễm trùng quan trọng ở bệnh nhân CKD ở khu vực châu Á - Thái Bình Dương và có khả năng phòng ngừa được bằng tiêm chủng. Đáp ứng miễn dịch và độ bền của nó nhìn chung thấp hơn ở bệnh nhân CKD và bệnh nhân đang điều trị ức chế miễn dịch so với người lớn khỏe mạnh. Tiêm chủng sớm trong quá trình bệnh thận mạn tiến triển có liên quan đến tỷ lệ đáp ứng thuận lợi hơn và giảm thiểu các biến chứng lâu dài của các bệnh nhiễm trùng tương ứng. Việc kết hợp các chất chủ vận TLR hoặc các chất bổ trợ khác trong quy trình tiêm chủng, tiêm chủng trong da nhằm tăng cường sự trình diện kháng nguyên của các tế bào đuôi gai và sử dụng nhiều phân tử gây miễn dịch hơn từ vi khuẩn hoặc vi rút tương ứng là một số phương tiện để tăng cường đáp ứng miễn dịch ở bệnh nhân CKD.

(Nguồn: Vaccination in patients with chronic kidney disease - Review of current recommendations and recent advances, Nephrology, Volume26, Issue 1, January 2021.)