Bs Đinh Hồng Thảo - 

1. Tóm tắt

Sepsis được định nghĩa là rối loạn đáp ứng của vật chủ với nhiễm trùng, gây ra các rối loạn chức năng cơ quan đe dọa tính mạng. Sepsis có thể gây ra rối loạn chức năng não cấp tính và dài hạn được gọi là bệnh não do sepsis (SAE) và suy giảm nhận thức. SAE đề cập đến những thay đổi về ý thức mà không có bằng chứng trực tiếp của nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương. SAE có tỉ lệ mắc cao và gây kết ục xấu ở bệnh nhân sepsis. Suy giảm nhận thức ảnh hưởng nghiêm trọng đến chất lượng sống của bệnh nhân sepsis và làm tăng gánh nặng y tế. Sinh bệnh học của rối loạn chức năng não do sepsis được đặc trưng chủ yếu bởi sự tương tác của viêm hệ thống, rối loạn hàng rào máu não, viêm thần kinh, rối loạn chức năng vi tuần hoàn và rối loạn chức năng não bộ. Gần đây, việc chẩn đoán rối loạn chức năng não do sepsis dựa vào biểu hiện thay đổi ý thức kèm với thăm khám bệnh học thần kinh, việc điều trị chủ yếu liên quan đến kiểm soát sepsis. Mặc dù điều trị rối loạn chức năng não do sepsis đã được kiểm tra trên động vật, việc điều trị trên lâm sàng vẫn gặp khó khăn. Do đó, chúng tôi review cơ chế nền của tổn thương não do sepsis, tập trung chủ yếu vào tác động của viêm hệ thống lên hàng rào máu não, viêm thần kinh, vi tuần hoàn não và chức năng não bộ với mong muốn mang đến hướng đi dựa trên cơ chế mới cho các nghiên cứu lâm sàng và cơ bản trong tương lai với mục đích dự phòng hay cải thiện rối loạn chức năng não.

Hình 1: Sinh bệnh học của rối loạn chức năng não do sepsis

2. Giới thiệu

Sepsis là một hội chứng rối loạn chức năng cơ quan đe dọa tính mạng gây ra bởi đáp ứng không chính xác của vật chủ với nhiễm trùng. Trên toàn thế giới, có hơn 30 triệu ca sepsis mỗi năm. Rối loạn chức năng cơ quan là một biến chứng chủ yếu của sepsis và rối loạn chức năng não do sepsis có tỉ lệ mắc cao và khởi phát sớm. Rối loạn chức năng não chủ yếu được gây ra bởi các yếu tố khác nhau được phóng thích ra trong quá trình sepsis và các thăm khám lâm sàng không có bất kì bằng chứng trực tiếp nào của nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương. Ở pha cấp, rối loạn chức năng não do sepsis được biểu hiện như bệnh não do sepsis, mê sảng, “hành vi đau ốm”, thiếu máu và xuất huyết não, tất cả đều liên quan đến suy giảm nhận thức. Ở pha dài hạn, suy giảm nhận thức là đặc điểm chính của rối loạn chức năng não do sepsis. 

Bệnh não do sepsis (SAE) là biểu hiện chính của sepsis, được đặc trưng bởi sự thay đổi ý thức từ lẫn lộn đến mê sảng hay thậm chí là hôn mê và ảnh hưởng đến 70% bệnh nhân sepsis. SAE xảy ra thường tăng lên khi nằm tại khoa ICU và tăng tỉ lệ tử vong ở những bệnh nhân sepsis. Những tiến bộ trong kĩ thuật y khoa đã cải thiện đáng kể tỉ lệ sống sót ở những bệnh nhân sepsis nhưng làm tăng tỉ lệ di chứng lâu dài và suy giảm nhận thức, có thể đến 21%. Mặc dù những thay đổi lớn lao vẫn đang ở trước mắt chúng ta, các chiến lược chẩn đoán và đo lường can thiệp hiệu quả trong rối loạn chức năng não do sepsis đặc biệt là SAE và suy giảm nhận thức vẫn còn thiếu hụt. Gần đây, chỉ có thăm khám lâm sàng hàng ngày kết hợp với xét nghiệm có thể được sử dụng để chẩn đoán SAE và công cụ nhận thức được sử dụng để chẩn đoán suy giảm nhận thức. Do đó, các kĩ thuật có hiệu quả để chẩn đoán và điều trị sớm và thậm chí là đảo ngược SAE và suy giảm nhận thức là rất cấp thiết. Ở đây, chúng tôi review các kiến thức gần đây về SAE và suy giảm nhận thức và nhấn mạnh các chiến lược chẩn đoán và điều trị tiềm tàng.

3. Sinh bệnh học

Sepsis có thể gây tổn thương não thông qua nhiều cơ chế khác nhau. Trong đó viêm hệ thống, rối loạn hàng rào máu não, viêm thần kinh, rối loạn chức năng vi tuần hoàn, rối loạn chức năng não được nghiên cứu đầy đủ. Sepsis có thể gây phóng đại tác dụng phụ thông qua tương tác giữa những cơ chế này, cuối cùng gây tổn thương chất trắng và rối loạn chức năng não bộ.

3.1. Viêm hệ thống

Rối loạn điều hòa đáp ứng viêm hệ thống là đặc điểm quan trọng nhất của sepsis, tồn tại trong suốt quá trình. Ở pha cấp, mô hình phân tử liên quan đến tổn thương (DAMPs) hay mô hình phân tử liên quan đến bệnh nguyên (PAMPs) có thể được phát hiện bởi các thụ thể nhận dạng khuôn mẫu (RRRs) trong tế bào miễn dịch, cuối cùng dẫn đến cơn bão cytokin và hoạt hóa hệ miễn dịch. Gần đây, các RRR được nghiên cứu nhiều nhất là các thụ thể Toll-like (TLRs), các thụ thể nhóm NOD (nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors), các thụ thể nhóm RIG (retinoic acid-inducible gene-like receptors), mannose-binding lectin, thụ thể scavenger. Các cytokine gồm IL-1, IL-6, TNF-α, IRL7 (interferon regulatory factor 7), AP-1 (adaptor protein 1) được sản xuất sau khi hoạt hóa RRRs trong suốt quá trình sepsis. Hơn nữa, sepsis cũng gây hoạt hóa các imflammasome, thúc đẩy phóng thích các cytokine IL-1β và IL-18. Điều thú vị là 1 dạng mới của chết tế bào theo chương trình, có tên gọi là “pyropstosis” đã được đề xuất cho sepsis, cái mà không chỉ dẫn đến phá hủy tế bào trực tiếp mà còn tạo dòng thác viêm trong sepsis. Cơ chế của pyroptosis chủ yếu bao gồm con đường phụ thuộc canonical caspase 1 và con đường noncanonical caspase 4/5/11/ Trong con đường canonical, RRRs nội bào nhận diện tác nhân kích thích và tách procaspase-1 thành caspase 1, thúc đẩy hình thành kênh GSDMD và phóng thích IL-1β và IL-18. Trong con đường noncanonical, HMGB-1 sinh ra từ tế bào gan có thể thúc đẩy lipopolysaccharide vận chuyển vào trong tế bào chất thông qua thụ thể cho các sản phẩm glycat hóa bền vững (receptor for advanced glycation end product RAGE) trong tế bào nội mô mạch máu và đại thực bào, gây ra sự hoạt hóa của caspase-11 và tạo thành kênh GSDMD. Cùng lúc đó, caspase-11 hoạt hóa có thể thúc đẩy tiết IL-1β và IL-18 thông qua con đường pannexin-1/P2X7/NLRP3. Gần đây, caspase-3 và caspase-8 được đề xuất trung gian pyroptosis. Sau khi được hoạt hóa, caspase-3 gây pyroptosis tế bào và phóng thích chất trung gian tế bào tiền viêm thông qua tách và hoạt hóa gasdermin E (GSDME) thành kênh GSDME. Caspase-8 hoạt hóa bằng cách block TAK1 ( transforming growth factor β-activated kinase 1) có thể làm trung gian pyroptosis và đáp ứng viêm theo cách của kênh GSDMD. Một cách đơn giản, pyroptosis có thể là 1 nguyên nhân và đích điều trị tiềm tàng cho rối loạn chức năng đa cơ quan trong sepsis. Bạch cầu trung tính đến vị trí viêm, nơi chúng thực hiện kháng viêm và loại bỏ tác nhân gây bệnh. Tế bào bạch cầu đơn nhân/ đại thực bào hoạt hóa thực bào, giết tác nhân gây bệnh và trình diện kháng nguyên. Các tế bào T hiệu ứng có thể gây tổn thương bằng cách thúc đẩy hoạt hóa đại thực bào. Chuyển hóa tế bào mono bất thường liên quan đến ức chế miễn dịch.

Với sự tiến triển của sepsis, suy đa cơ quan xuất hiện, trong đó hệ thần kinh trung ương là cơ quan nguy hiểm nhất. Viêm hệ thống gây ra bởi sepsis không chỉ tác động đến giai đoạn cấp của tổn thương não liên quan đến sepsis (SAE) mà còn liên quan chặt chẽ đến bất thường nhận thức dài hạn ở giai đoạn kéo dài của sepsis, gợi ý rằng đáp ứng viêm hệ thống không chỉ là 1 tác nhân ảnh hưởng quan trọng của SAE mà còn là 1 đích điều trị quan trọng.

3.2. Thay đổi trong hàng rào máu não

Tăng tính thấm của hàng rào máu não trong sepsis ngày càng được chấp nhận nhiều hơn bởi vì phù mạch và tăng tỉ trọng chất trắng hiện diện trên MRI của bệnh nhân SAE gợi ý sự phá vỡ hàng rào máu não. Mặc dù sepsip gây tổn thương hàng rào máu não không được làm sáng tỏ hoàn toàn, một vài cơ chế đã được thừa nhận. Hàng rào máu não về cơ bản gồm có các tế bào nội mô vi mạch, protein liên kết vòng bịt (tight junction protein), cúc tận cùng của tế bào sao, tế bào quanh mạch (pericyte), màng đáy mao mạch. Trong điều kiện sinh lí bình thường, hàng rào máu não là một hàng rào vật lí bởi vì liên kết vòng bịt giữa tế bào nội mô kế cận hạn chế phân tử phát tán thông qua tế bào nội mô, đảm bảo hầu hết phân tử vận chuyển đều đi theo 1 lộ trình xuyên tế bào được kiểm soát dọc theo hàng rào máu não. Ở các bệnh nhân sepsis, sự biểu hiện của liên kết vòng bịt bị giảm đi trong mô não, gợi ý tổn thương hàng rào máu não. Sepsis có thể hoạt hóa con đường TLR/NF-kB (Toll-like receptor 4/ nuclear factor-k-gene binding) để thay đổi cấu trúc và chức năng của liên kết vòng bịt. Các histone được phóng thích trong sepsis có thể gây phá vỡ liên kết vòng bịt. Ức chế eNOS (endothelial nitric oxide synthase) và GTPCH1 (Guanosine triphosphat cyclohydrolase 1) và sự tăng hoạt hóa caspase-3/7 cuối cùng sẽ thúc đẩy apoptosis (chết theo chương trình) tế bào nội mô trong sepsis. Hơn nữa, DAPMs được phóng thích trong sepsis như ATP có thể gây apoptosis bởi thụ thể purinergic (P2X7R) trong các tế bào nội mô não. Microglia, các tế bào hình sao, tế bào quanh mạch và bạch cầu trung tính tham gia vào việc gây tổn thương hàng rào máu não trong sepsis thông qua khuếch đại dòng thác viêm. Bên cạnh đó, tế bào hình sao có thể biểu hiện yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu A (VEGF-A), sau đó kích hoạt eNOS, ức chế sự biểu hiện của claudin-5 và làm tắc nghẽn mạch máu. Cùng nhau, những yếu tố này cuối cùng sẽ gây phá vỡ chức năng hàng rào của hàng rào máu não. Tính toàn vẹn của màng đáy bị tổn thương trong sepsis. Sự mất tính thấm và toàn vẹn của hàng rào máu não là nguyên nhân chủ yếu của rối loạn chức năng não do sepsis và dẫn đến tổn thương hệ thống.

Hoạt hóa tế bào nội mô đóng 1 vai trò quan trọng trong sự toàn vẹn của hàng rào máu não và là sự kiện sớm nhất trong viêm hệ thần kinh trung ương khi khởi phát sepsis. Các tế bào nội mô được hoạt hóa biểu hiện các phân tử bám dính khác nhau gồm CD40, e-selectin, phân tử bám dính tế bào mạch máu (VCAM), phân tử bám dính tế bào liên bào (ICAM) và các thụ thể viêm gồm IL-1, TNF-α và TLR4, làm dễ dàng cho bạch cầu và chất trung gian viêm đi vào trong nhu mô não. Hoạt hóa con đường tín hiệu IκB-α/NF-κB tế bào nội mô có thể sản xuất ra IL-1β, TNF-α, IL-6 và các cytokin viêm khác. Tất cả những cytokin này có thể gắn với các thụ thể tương ứng trong microglia và tế bào hình sao và làm mở rộng đáp ứng viêm trong nhu mô não. Hơn nữa, tế bào nội mô được hoạt hóa làm điều hòa tăng nitric oxide synthase và cyclooxygenase-2 synthase để làm trầm trọng thêm rối loạn chức năng tế bào nội mô. Các tế bào nội mô được hoạt hóa làm tăng tạo thành vi huyết khối và do đó làm xấu đi tính thấm hàng rào máu não và làm trầm trọng thêm tình trạng rối loạn chức năng não. Các liệu pháp thăm dò nhắm vào tế bào nội mô có thể làm giảm sepsis bằng cách ức chế phản ứng viêm nội mô, hình thành vi huyết khối và rối loạn chức năng cơ quan.

Sự phá hủy hàng rào máu não làm gián đoạn sự cô lập tương đối của hệ thần kinh trung ương và các chất độc thần kinh khác nhau có thể làm tổn thương trực tiếp hệ thần kinh trung ương và làm trầm trọng thêm bệnh thần kinh đệm, biểu hiện bằng sự tăng số lượng tế bào và các protein đánh dấu tương ứng, Iba1 và GFAP. Tất cả dấn đến dòng thác viêm thần kinh, thúc đẩy rối loạn chức năng não do sepsis.

3.3. Bổ thể

Là 1 thành phần quan trọng của hệ miễn dịch bẩm sinh, bổ thể liên quan đến sự cân bằng nội mô của não bộ. Nhiều cơ quan trong cơ thể như gan, thận, não có thể sản xuất protein bổ thể. Trong não, các tế bào nội mô vi mạch, microglia, tế bào hình sao và thậm chí cả tế bào thần kinh là nguồn của protein bổ thể dưới các điều kiện nhất định. Hoạt hóa bổ thể là yếu tố rất quan trọng trong rối loạn chức năng não do sepsis và có thể là đích điều trị tiềm tàng. Nồng độ bổ thể C5a trong tế bào nội mô mạch máu não, microglia và các tế bào thần kinh ở sâu tăng lên trong sepsis. C5a là 1 vị trí điều hòa ảnh hưởng đến việc học tập thông qua ngữ cảnh liên quan đến cronobacter sakazakii thông qua con đường NK-κβ và ASK1. Và C5a trung hòa kháng thể hoặc ức chế thụ thể của nó gây ra rối loạn chức năng cơ quan và tổn thương mạch máu não. C3, 1 thành viên quan trọng khác của bổ thể cũng liên quan đến sự phá vỡ hàng rào máu não do sepsis. Trong hồi hải mã của chuột bị kích thích LPS, C3 được tiết ra bởi tế bào hình sao và thụ thể C3a (C3aR) được biểu hiện bởi microglia được điều hòa tăng. Sự tương tác của C3 và C3aR làm hoạt hóa microglia. Mặc dù không được nghiên cứu sâu hơn, các tác giả đề xuất rằng microglia được hoạt hóa có thể làm mất sự ức chế của protein liên quan đến synapse, cuối cùng làm trầm trọng thêm bất thường nhận thức. Bổ thể cũng làm gián đoạn hàng rào máu não thông qua tổng hợp các cytokin và chemokine viêm, gây phù và thâm nhiễm bạch cầu trung tính

3.4. Viêm thần kinh

3.4.1. Tín hiệu hoạt hóa viêm thần kinh

Trong sepsis, cân bằng nội mô được duy trì thông qua sự hợp tác của hệ thần kinh, miễn dịch và nội tiết. Chúng ta biết rằng thông tin sepsis được truyền đi từ ngoại vi đến hệ thần kinh trung ương thông qua 3 con đường sau để điều chỉ hệ nội tiết thần kinh, hệ thần kinh thực vật và đáp ứng hành vi: (1) hệ thần kinh hướng tâm được thực hiện bởi dây thần kinh X. Các cytokin viêm như IL-1β gắn với thụ thể IL-1β hay prosglandin E2 trong sợi phế vị và tăng hoạt tính phế vị, cuối cùng tác động đến nhân bó đơn độc (nucleus tractus solitarius: NTS) bằng glutamate. Các tế bào thần kinh catecholaminergic của NTS biểu đạt đến các nhân khác nhau và gây các hành vi đau ốm. Các chất vận chuyển thần kinh và chất điều biến thần kinh nguồn gốc từ vi khuẩn, gamma-aminobutyric acid, noradrenalin, serotonin, dopamine, acetylcholin có thể thay đổi tình trạng của não bộ bằng cách hoạt hóa dây thần kinh phế vị. Gần đây, dây thần kinh phế vị như là 1 cầu nối với trục não-ruột đã được nghiên cứu kĩ lưỡng. Serotonin nguồn gốc từ ruột được phóng thích bởi các tế bào enterochromaffin niêm mạc ruột để đáp ứng với các kích thích bao gồm LPS. Tăng serotonin do thuốc ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc đường uống làm điều hòa tăng hoạt tính sợi phế vị, cuối cùng làm cải thiện trầm cảm. Dây thần kinh phế vị có thể cảm nhận các chất chuyển hóa của vi khuẩn ( butyrate, propionate, acetate, valerate) và serotonin thông qua thụ thể các acid béo tự do ( FFARs) và các thụ thể 5-HT3/5-HT4, giúp truyền tín hiệu từ ruột đến não. Các loại hormone khác được tiết ra bởi tế bào nội tiết ruột cũng truyền các tín hiệu viêm ngoại biên thông qua dây thần kinh phế vị đến nhân hệ thần kinh tự động, trung tâm nội tiết thần kinh, trung tâm hành vi dẫn đến những thay đổi tương ứng. Dây thần kinh phế vị gồm nhánh hướng tâm và li tâm, và thần kinh phế vị hoạt hóa cũng hoạt động như một cơ chế kháng viêm: hoạt hóa trục dưới đồi-tuyến yên- thượng thận, do đó làm sản xuất steroid nội sinh và ức chế đáp ứng viêm. Thần kinh phế vị hoạt hóa cũng phóng thích acetylcholine, gắn với thụ thể nicotinoid trên bề mặt đại thực bào để ức chế đáp ứng viêm thông qua feedback âm tính. Hoạt hóa phế vị cũng cho thấy ức chế đáp ứng viêm thần kinh bằng cách điều hòa hoạt hóa microglia và số lượng tế bào hình sao trong hồi hải mã và hồi răng, làm giảm mất các tế bào thần kinh và cuối cùng cải thiện rối loạn chức năng não do sepsis. Các nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào tìm kiếm thuốc hoặc chuyển đổi lâm sàng. Các chất trung gian gây viêm ngoại vi và LPS có thể tiếp cận trực tiếp vào hệ thần kinh trung ương thông qua bộ máy quanh não thất nằm giữa não thất 3 và não thất 4, liền kề nhân nội tiết thần kinh và nhân thần kinh thực vật. Do thiếu hụt hàng rào máu não và sự trình diện thụ thể liên quan đến miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch mắc phải, hệ thần kinh trung ương có thể trực tiếp phát hiện các chất trung gian gây viêm ngoại vi như TNF-α, IL-1β và IL-6, hoạt hóa các nhân thần kinh tương ứng, dẫn đến thay đổi hành vi, sốt và tổn thương dây thần kinh nghiêm trọng. Các chất trung gian gây viêm trong tuần hoàn đi vào hệ thần kinh trung ương hàng rào máu não bị tổn thương. Sepsis làm cho các chất trung gian gây viêm tiếp cận trực tiếp vào hệ thần kinh trung ương và làm tổn thương nhu mô não. Khi vào hệ thần kinh trung ương, chúng hoạt hóa các nhân ở sâu tương ứng bằng cách tác động đến hormone thần kinh và tế bào thần kinh cholinergic, gamma-aminobutyric acid, beta-endorphin và chức năng phóng thích hormone adrenocorticotropic. Những điều này dẫn đến rối loạn nội tiết thần kinh, hành vi và nhận thức và thậm chí ảnh hưởng đến điều hòa miễn dịch. Nhiều chất trung gian bao gồm cytokine, prostaglandine, nitric oxide liên quan đến hoạt hóa đáp ứng tiền viêm trong hệ thần kinh trung ương bằng cách điều hòa các chất vận chuyển thần kinh và chế tiết thần kinh. Hơn thế nữa, cholinergic và các hệ thống đáp ứng kháng viêm khác cũng được hoạt hóa, gợi ý sự tồn tại của ổn định nội mô tiền viêm/kháng viêm trong tín hiệu hoạt hóa.

3.4.2. Rối loạn chức năng tế bào não

Sepsis sản xuất các cytokine tiền viêm, đi vào trong nhu mô não và làm thay đổi nồng độ stress oxi hóa dẫn đến rối loạn chức năng tế bào não. Các cytokine viêm vào trong nhu mô não gắn với các thụ thể bề mặt tế bào não và khuếch đại đáp ứng viêm. Sepsis ảnh hưởng đến nhiều khu vực não khác nhau với vỏ não và hồi hải mã là những vùng nhạy cảm cao. Các tế bào thần kinh bị ảnh hưởng có thể xảy ra apoptosis và tổn thương và chết tế bào pyroptosis trong các mô thần kinh. Đây là một trong những cơ chế nền của suy giảm nhận thức. Sepsis cũng làm gián đoạn chức năng ty thể, gây sản xuất ROS và các loại nitrogen phản ứng ( RNS:reactive nitrogen species). Hơn nữa, ty thể bị tổn thương ó thể phóng thích DAMPs. Những tác động này có thể làm tổn thương cấu trúc màng tế bào và gây viêm, làm apoptosis tế bào thần kinh và suy giảm nhận thức.

Microglia, 1 dưới nhóm của đại thực bào trong não, là 1 thành phần quan trọng của thần kinh đệm và đóng vai trong quan trọng trong chấn thương và bệnh lí hệ thần kinh trung ương. Các tế bào tủy ở màng não chủ yếu có nguồn gốc từ tủy xương sọ và đốt sống, được vận chuyển thông qua kênh mạch máu giữa xương sọ và màng cứng. Trong một số trường hợp như chấn thương não hay viêm thần kinh, những tế bào tủy này có thể di cư vào trong nhu mô não và biệt hóa thành đại thực bào để điều biến đáp ứng miễn dịch. Do đó, microglia tự đổi mới hằng định thông qua các tế bào tủy trong cương sọ và đốt sống. Trong điều kiện sinh lí bình thường, micrglia bị ức chế bởi các đa yếu tố ức chế khác nhau. Cytokin TGF-β có thể tạo ra phenotype không hoạt động của microglia bằng tín hiệu Smad. Các mạch kết nối thần kinh - microglia hoàn chỉnh, CD 200 trên tế bào thần kinh tương tác với CD200R của microglia, sẽ giữ cho microglia ở trạng thái nghỉ ngơi, bất hoạt. Đường dẫn tín hiệu DAP12-trem2 hoạt động tốt cũng là một cách để ức chế hoạt hóa microglia. Ở trạng thái này, microglia tham gia vào việc giám sát miễn dịch, điều chỉnh khớp thần kinh và hình thành tế bào thần kinh của môi trường xung quanh thông qua một số lượng lớn các nhánh bắt nguồn từ tế bào. Microglia cũng hỗ trợ sự sống sót và phát triển của tế bào thần kinh bằng cách tiết ra các yếu tố dinh dưỡng thần kinh như yếu tố tăng trưởng insulin 1 (IGF1), yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não (BDNF), yếu tố tăng trưởng biến đổi β (TGFβ) và yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF). Sepsis làm giảm các cơ chế ức chế và giải phóng các yếu tố khác nhau như TNF, iNOS hoặc glucose và trao chức năng tiền viêm cho microglia, tạo ra một loạt các yếu tố tiền viêm và gây độc thần kinh, do đó mở rộng đáp ứng viêm và tổn thương tế bào thần kinh trong hệ thần kinh trung ương. Các microglia hoạt hóa được chia thành hai phenotype dựa trên các dấu ấn và chức năng của kháng nguyên: M1 và M2. M1 là sự hoạt hóa kinh điển của microglia, chủ yếu trình diện các kháng nguyên bề mặt CD16, CD32 và CD86 và tiết ra IL-1, IL-6 và TNF-α, làm trung gian cho đáp ứng viêm và tạo ra tác dụng gây độc tế bào. Những tác động này góp phần gây chấn thương não và rối loạn chức năng nhận thức. Microglia hoạt hóa cũng có thể làm trầm trọng thêm tình trạng rối loạn chức năng não bằng cách thay đổi tính thấm của hàng rào máu não. Phenotype M2 là một dạng hoạt hóa thay thế của microglia, chủ yếu trình diện các kháng nguyên chitinase 3 như Protein3 (Chi3l3), arginase-1 (ARG-1) và CD206. Sự tiết IGF-1 và biến đổi TGF-β và các yếu tố chống viêm khác có thể ức chế đáp ứng viêm quá mức. Phenotype M2 microglia cũng có thể tiết ra các yếu tố dinh dưỡng thần kinh và đóng vai trò bảo vệ tế bào thần kinh. Tỷ lệ microglia M2 tăng có thể cải thiện rối loạn chức năng não trong sepsis. Tóm lại, là tuyến phòng thủ đầu tiên chống lại mầm bệnh hoặc chấn thương, microglia rất quan trọng trong việc duy trì cân bằng nội môi của hệ thần kinh trung ương.

Các tế bào hình sao duy trì cân bằng nội môi hệ thần kinh trung ương thông qua một loạt các chức năng, bao gồm cân bằng nội môi ion và chuyển hóa chất dẫn truyền thần kinh, cân bằng dịch, điều hòa lưu lượng máu tại chỗ, tạo mô thần kinh, duy trì sự kết nối và tính mềm dẻo của synapse. Tế bào hình sao trình diện nhiều loại thụ thể cho DAMP và PAMP, bao gồm TLR, NLR, kinase protein phụ thuộc RNA sợi đôi, thụ thể scavenger, thụ thể mannose, các bổ thể và các chất trung gian như CXC chemokineligand-10 (CXCL10), chemokine (mô típ C-C) ) ligand 2 (CCL2), IL-6 và yếu tố hoạt hóa tế bào B thuộc họ TNF (BAFF). Sau khi hoạt hóa, tế bào hình sao tiết ra các yếu tố tiền viêm, gây ra và/hoặc điều hòa tình trạng viêm thần kinh. Các yếu tố có nguồn gốc từ tế bào hình sao có hoạt tính tiền viêm được thể hiện bằng: (i) chemokine (bao gồm protein hóa hướng động bạch cầu đơn nhân-1 (MCP-1/CCL2), CCL5 (RANTES), CCL7, CCL8, CCL12, CXCL1, CXCL8 (IL-8 ), CXCL9, IFN-γ-protein cảm ứng-10 (IP-10/CXCL10), CXCL12, và CXCL16), (ii) cytokine và các yếu tố tăng trưởng (bao gồm IL1-β, IL-6, IL-11, IL-15 , IL-17, TNF-α, BAFF và VEGF), (iii) các yếu tố tín hiệu nội bào (bao gồm NF-κB, SOCS3 và Act1) và (iv) các phân tử tác động nội bào nhỏ (bao gồm PGE và NO). Những cytokine tiền viêm này làm trầm trọng thêm tổn thương thần kinh, dẫn đến rối loạn chức năng não trong sepsis. Tế bào hình sao cũng điều chỉnh tình trạng viêm thần kinh trong sepsis bằng cách kiểm soát sự hoạt hóa của microglia. Microglia hoạt hóa trong não bị viêm kích hoạt phenotype nhiễm độc thần kinh rõ rệt, đặc trưng bởi sự giải phóng nhiều cytokine và ROS/RNS, góp phần gây chết tế bào ở các vùng não dễ bị tổn thương đặc hiệu. Trong quá trình sepsis, PAMP có thể gắn với các thụ thể tương ứng trên bề mặt tế bào hình sao, chẳng hạn như TLR4, hoạt hóa NLRP3 imflammasome để gây ra pyroptosis và giải phóng histone để làm tổn thương các tế bào thần kinh. Bằng cách ức chế tái sử dụng glutamate bởi tế bào hình sao, sepsis ảnh hưởng đến chức năng thần kinh. Tế bào hình sao là một phần quan trọng của hàng rào máu não và kiểm soát tính thấm của nó. Sau khi hoạt hóa, tế bào hình sao tạo ra VEGF-A và thymidine phosphorylase (TYMP/yếu tố tăng trưởng tế bào nội mô 1, ECGF1), ngăn chặn sự trình diện của protein liên kết vòng bịt trong tế bào nội mô não, do đó tăng cường sự phá hủy của hàng rào máu não. Để đáp ứng với nhiễm nội độc tố máu, tế bào hình sao cũng tiết ra CCL11, chất này làm suy giảm khả năng học tập và trí nhớ ở não người trưởng thành, đồng thời hoạt hóa sự di cư của microglia và sản xuất ROS, do đó gây tổn thương tế bào thần kinh hồi hải mã, thay đổi hành vi và suy giảm trí nhớ.

Các tế bào thần kinh có thể bị tổn thương thông qua nhiều cơ chế khác nhau trong quá trình sepsis. Microglia hoạt hóa có thể gây tổn thương tế bào thần kinh bằng cách giải phóng các cytokine gây viêm và ROS. Microglia cũng có thể tạo ra sự biến đổi tế bào hình sao A1 thành tế bào thần kinh bị tổn thương. Ngoài việc tiết ra các cytokine gây viêm, tế bào hình sao còn tác động đến sự phóng thích các chất dẫn truyền thần kinh, cuối cùng dẫn đến tổn thương tế bào thần kinh. Sepsis có thể làm rối loạn chức năng cân bằng nội môi của tự thực bào và pyroptosis, đồng thời hoạt hóa ferroptosis và sự căng thẳng mạng lưới nội chất (endoplasmic reticulum stress) của các tế bào thần kinh, tất cả đều có thể dẫn đến tổn thương tế bào thần kinh. Sự hoạt hóa bất thường của các thụ thể màng tế bào thần kinh có thể truyền tín hiệu kích thích và gây ra bệnh PANoptosis. Gần đây, sự tương tác của các cơ quan đang nhận được rất nhiều sự chú ý. Ruột có thể làm tổn thương các tế bào thần kinh thông qua việc tích tụ các cytokine. Tóm lại, trong sepsis, nhiều yếu tố trực tiếp hoặc gián tiếp khác nhau có thể dẫn đến tổn thương tế bào thần kinh và làm trầm trọng thêm sự phát triển của tình trạng suy giảm nhận thức.

3.5. Rối loạn chức năng vi tuần hoàn

Vi tuần hoàn bình thường là điều cần thiết để duy trì chức năng hệ thần kinh trung ương. Sepsis kích hoạt rối loạn đông máu bằng cách hoạt hóa tế bào nội mô, tăng cường hoạt động của dòng thác đông máu và thúc đẩy hình thành vi huyết khối. Nội mô não được hoạt hóa sẽ hoạt hóa thrombin, chất điều hòa quá trình đông máu thông qua sự phân cắt prothrombin bởi yếu tố X. Thrombin sau đó chuyển fibrinogen hòa tan thành fibrin và hoạt hóa tiểu cầu, dẫn đến các vi tắc nghẽn. Sự hình thành vi huyết khối liên tục làm trầm trọng thêm tình trạng thiếu máu cục bộ do tắc nghẽn mạch máu ngoài vị trí tắc ban đầu. Việc thiếu nguồn cung cấp oxy và chất dinh dưỡng càng làm trầm trọng thêm hoạt động của tế bào nội mô và gây ra rối loạn chức năng đông máu, dẫn đến thiếu máu cục bộ hoặc tổn thương xuất huyết. Hơn nữa, các nghiên cứu cơ bản và lâm sàng cho thấy sepsis làm tổn thương chức năng điều hòa vận mạch não và tự điều hòa huyết áp, ảnh hưởng đến tưới máu não và làm nặng thêm tổn thương não. Mức độ tổn thương vi tuần hoàn não tương quan nghịch với tiên lượng rối loạn chức năng não do sepsis. Rối loạn chức năng vi tuần hoàn được đặc trưng bởi sự khởi phát nhanh chóng và rõ ràng xảy ra trước những thay đổi trong khớp nối mạch - thần kinh và tuần hoàn hệ thống. Tuy nhiên, có rất ít phương pháp đơn giản và hiệu quả để phát hiện vi tuần hoàn não trên lâm sàng. Mặc dù các thông số tuần hoàn hệ thống có thể thay đổi trong sepsis nhưng khả năng áp dụng chúng vào vi tuần hoàn vẫn chưa rõ ràng. Hiện tại, việc đánh giá và tối ưu hóa tưới máu não vẫn chưa có kết quả thuyết phục, nhưng các báo cáo khám nghiệm tử thi đã xác nhận rằng sepsis gây ra nhiều ổ vi nhồi máu, đặc biệt là ở những khu vực có lưu lượng máu não tương đối thấp. Và một nghiên cứu MRI đã tiết lộ rằng những bệnh nhân bị nhiễm trùng huyết có nguy cơ bị đột quỵ do thiếu máu cục bộ cao hơn.

Tóm lại, vi tuần hoàn bị suy giảm có thể góp phần gây bệnh cho tổn thương não do nhiễm trùng huyết, đặc biệt là suy giảm nhận thức do sepsis. Hiện tại, có 2 giả thuyết về suy giảm nhận thức do sepsis: (a) giả thuyết cho rằng thoái hóa thần kinh liên quan đến hoạt hóa microglia và (b) giả thuyết cho rằng suy giảm vi tuần hoàn liên quan đến mạch máu. Những giả thuyết này được đan xen và cần được điều tra thêm.

3.6. Rối loạn chức năng não

Mặc dù viêm thần kinh thường xảy ra ở dạng lan tỏa, bệnh nhân sepsis thường bị nhiều yếu tố và một số vùng não đặc biệt nhạy cảm với viêm thần kinh hoặc thiếu sự bảo vệ hàng rào máu não, khiến họ dễ bị tấn công trực tiếp bởi các cytokine gây viêm ngoại biên. Hồi hải mã đặc biệt dễ bị tổn thương khi sepsis vì tình trạng viêm, thiếu máu cục bộ, thiếu oxy và rối loạn đường máu đều có thể làm tổn thương vùng hồi hải mã. Hơn nữa, những thay đổi này có thể xảy ra trong quá trình sepsis. Ức chế stress oxy hóa ở vùng hồi hải mã có thể làm giảm tổn thương và suy giảm nhận thức trong sepsis. Ngoài ra, các vùng khác của não, bao gồm vỏ não, tiểu não và thân não cũng bị tổn thương do sepsis. Vì vậy, người ta tin rằng tổn thương não do sepsis biểu hiện ở dạng lan tỏa và có liên quan chặt chẽ đến suy giảm nhận thức.

Rối loạn chức năng thân não do sepsis dẫn đến những thay đổi về ý thức cũng như rối loạn chức năng hệ thống tim mạch và miễn dịch và góp phần làm cho bệnh nhân có tiên lượng xấu. Thân não kiểm soát các đáp ứng miễn dịch thông qua hệ thống thần kinh giao cảm và phó giao cảm. Trong quá trình sepsis, những thay đổi trong chất dẫn truyền thần kinh cholinergic cũng là nguyên nhân quan trọng gây ra rối loạn chức năng thân não. Con đường cholinergic ở thân não có thể làm giảm các hoạt động tim mạch và viêm thần kinh trong quá trình nhiễm nội độc tố. Nhân thân não nhạy cảm với sepsis và việc điều trị tình trạng này có thể làm giảm bớt rối loạn chức năng não do sepsis, bao gồm viêm thần kinh và rối loạn chức năng nhận thức.

Ngoài ra, sepsis cũng gây tổn thương hệ thống dẫn truyền thần kinh, cuối cùng làm tăng tỷ lệ tổn thương não. Các hệ thống dẫn truyền thần kinh này bao gồm acetylcholine, GABA, dopamine, norepinephrine, serotonin và glutamate. Trong quá trình sepsis, sự tổng hợp chất dẫn truyền thần kinh cũng bị thay đổi bởi các axit amin gây độc thần kinh như NO, tryptophan và phenylalanine. Rối loạn chức năng chuyển hóa do suy gan và thận do sepsis và các loại thuốc khác nhau có thể ảnh hưởng đến sự tổng hợp và phóng thích chất dẫn truyền thần kinh.

4. Triệu chứng lâm sàng của rối loạn chức năng não do sepsis

Về mặt lâm sàng, rối loạn chức năng não do sepsis được đặc trưng bởi các thiếu hụt thần kinh khu trú, suy giảm nhận thức, trầm cảm, suy giảm khả năng chú ý, rối loạn tâm trạng và các vấn đề về phối hợp vận động, cũng như giảm khả năng lý trí, nhận thức, hiểu biết, trí thông minh, xử lý tâm thần và tương tác xã hội. Kích động tâm thần vận động, hội chứng lo âu, giảm biểu hiện thị giác (trí nhớ từng giai đoạn và ngữ nghĩa), mất thị lực, thay đổi khả năng điều hành và trí tuệ, rối loạn nhịp sinh học cũng đã được quan sát thấy trong các trường hợp rối loạn chức năng não do sepsis. Hơn nữa, những thay đổi đồng thời về chức năng não và tim mạch đã được báo cáo, theo đó hồi sức tim phổi và thông khí nhân tạo được sử dụng làm phương pháp điều trị. Rối loạn chức năng não do sepsis cũng ảnh hưởng đến tuần hoàn ngoại biên và mối liên hệ của nó với cường độ tín hiệu nhu mô não. Suy giảm vi mạch não và giảm vi tuần hoàn, cũng như giảm tổng số mạch máu và số mạch máu được tưới máu cũng như mật độ mao mạch hồng cầu chức năng, là những đặc điểm chính của rối loạn chức năng não do sepsis. Một đặc điểm quan trọng khác là các bất thường về vi tuần hoàn não trong quá trình khởi phát và tiến triển của rối loạn chức năng não do sepsis. Do đó, vì rối loạn chức năng não do sepsis thiếu các chỉ điểm thần kinh đặc hiệu nên các bác sĩ lâm sàng nên sử dụng chẩn đoán loại trừ dựa trên tiền sử bệnh nhân để xác định xem rối loạn chức năng não có phải do sepsis hay không.

5. Chẩn đoán

Chẩn đoán rối loạn chức năng não do sepsis là một chẩn đoán loại trừ và đòi hỏi các nguyên nhân tiềm ẩn khác gây rối loạn chức năng thần kinh, bao gồm tác dụng của thuốc, rối loạn chuyển hóa, các bệnh trung ương nguyên phát như viêm màng não, viêm não, bệnh mạch máu não và động kinh, cũng như các phản ứng viêm toàn thân không nhiễm trùng như bỏng, viêm tụy nặng và chấn thương cần được loại trừ trước tiên. Khám thần kinh là phương tiện cơ bản để xác định bệnh nhân rối loạn chức năng não do sepsis nhưng không phù hợp với bệnh nhân thở máy trong trạng thái an thần sâu. Điện não đồ có thể có hiệu quả nhưng nên kết hợp với các thăm khám khác để đánh giá toàn diện.

Hiện nay, một số dấu ấn sinh học đã được sử dụng để đánh giá rối loạn chức năng não do sepsis. Nhưng bằng chứng chưa đầy đủ, chưa được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng

Bảng 1: Các dấu ấn sinh học để theo dõi rối loạn chức năng não do sepsis

6. Điều trị

Hiện tại, không có phương pháp điều trị đặc hiệu nào cho rối loạn chức năng não do sepsis và việc điều trị chủ yếu tập trung vào các triệu chứng và có thể bao gồm kiểm soát sepsis và giảm thiểu tổn thương cho hệ thần kinh trung ương. Điều trị triệu chứng rối loạn chức năng não do sepsis không khác biệt đáng kể so với điều trị sepsis. Hồi sức sớm được coi là chiến lược điều trị quan trọng chống sepsis. Phục hồi dịch nhanh được đề xuất như một biện pháp chính để khôi phục sự ổn định huyết động và cung cấp oxy toàn thân, giúp giảm viêm thần kinh, thể tích nhát bóp và nhu cầu dùng thuốc vận mạch. Tuy nhiên, cách tiếp cận này tiềm ẩn một số rủi ro, bao gồm nhiễm toan chuyển hóa tăng clo máu, tăng kali máu và hoạt hóa miễn dịch bệnh lý, cũng như tổn thương tế bào, rối loạn chảy máu, suy thận hoặc phản ứng dị ứng đe dọa tính mạng. Sau khi điều trị bằng dịch truyền trong quá trình hồi sức sớm, liệu pháp thuốc vận mạch gắn với huyết áp bình thường có thể làm giảm mức độ nặng của sepsis.

Trong những năm gần đây, các phương pháp điều trị đặc hiệu cho rối loạn chức năng não do sepsis đã được tìm kiếm. Kích thích dây thần kinh phế vị làm giảm tình trạng viêm ngoại biên do sepsis và hoạt hóa các sợi thần kinh hướng tâm ở các điểm nhô ra của sợi trục. Sự kích thích này làm giảm sự biểu hiện của các cytokine tiền viêm trong não. Kích thích dây thần kinh phế vị cũng làm giảm tình trạng hạ huyết áp do sepsis, đông máu nội mạch lan tỏa, hoạt động tiêu sợi huyết và rối loạn chức năng cơ quan hệ thống. Việc tạo ra gốc tự do và stress oxy hóa góp phần vào sự tiến triển của tổn thương não do sepsis. Vì vậy, các liệu pháp chống oxy hóa đã được đề xuất để kiểm soát rối loạn chức năng não liên quan đến sepsis. Để đối phó với stress, vùng dưới đồi tiết ra hormone CRH, dẫn đến tuyến thượng thận tiết ra cortisol. Do đó, glucocorticoid đã được xem xét để điều trị rối loạn chức năng não do sepsis. Các marker thay thế và bộ điều biến của trục thần kinh miễn dịch cũng đã được xem xét để điều trị rối loạn chức năng não do sepsis. CNI-1493 là một guanylhydrazone làm giảm viêm thần kinh bằng cách ức chế tín hiệu P38/MAPK. Hơn nữa, sự điều biến thụ thể α- hoặc β-adrenergic cũng có thể kích thích sự phục hồi sau các đáp ứng miễn dịch bị rối loạn điều hòa. Hạ thân nhiệt đã được coi là một chiến lược tiêu chuẩn. Enzym indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), tác động đến quá trình viêm, được coi là đích điều trị để điều trị rối loạn thần kinh trung ương. Ức chế IDO không chỉ phục hồi miễn dịch thích ứng và chuyển hóa năng lượng mà còn cải thiện chức năng nhận thức trong sepsis. Ginsenoside, Rg1, một thành phần quan trọng của nhân sâm, đã được báo cáo là có tác dụng ức chế quá trình apoptosis và thoái hóa tự thực bào ở vùng hồi hải mã trong rối loạn chức năng não do sepsis. Rg1 được báo cáo là làm giảm chứng teo não và giảm sự thay đổi mô bệnh học ở vùng hồi hải mã. Nó làm giảm nồng độ của các chất trung gian gây viêm, TNF-α, IL-1β và IL-6, sự trình diện của marker microglia hoạt hóa, Iba1, các thay đổi hình thái học microglia như thân tế bào tròn và sợi trục teo nhỏ, thâm nhiễm đại thực bào, viêm thần kinh và hoạt hóa caspase- 3 trong tế bào thần kinh. Những tác dụng bảo vệ thần kinh do Rg1 gây ra này làm giảm các khiếm khuyết về hành vi trong mô hình sepsis. Điều trị bằng CC16 có tác dụng chống viêm và chống oxy hóa, làm giảm các thay đổi bệnh lý liên quan đến sepsis trong mô não bằng cách ức chế tín hiệu p38/MAPK. Tuy nhiên, khả năng bảo vệ thần kinh từ CCL16 tái tổ hợp liên quan đến LC3II tăng cường và ức chế biểu hiện QSTM1/p62, cùng với việc phân chia các thể tự thực (autophagosome) lớn thành các không bào tự thực bào nhỏ hơn. Điều này dẫn đến sự sống sót của tế bào thần kinh tăng lên do giảm apoptosis. Tùy thuộc vào tác nhân bảo vệ, khả năng tự thực tăng lên thường bảo vệ khỏi apoptosis do sepsis. Một mô hình chuột bị rối loạn chức năng não do sepsis cho thấy dexamethasone liều thấp giúp tăng cường khả năng tự thực bào, được biểu hiện bằng tín hiệu mTOR bị ức chế, tăng tỷ lệ LC3-II/LC3-I và giảm p62/SQSTM1 ở các tế bào thần kinh vỏ não. Mặc dù liệu pháp bổ trợ ở những bệnh nhân rối loạn chức năng não do sepsis nặng có thể cải thiện rối loạn chức năng hàng rào máu não, nhưng cần có những nghiên cứu sâu hơn để xác nhận điều này. Bất chấp những tiến bộ của phương pháp điều trị này trên động vật, các ứng dụng lâm sàng vẫn đang được khám phá.

6. Kết luận và triển vọng

Rối loạn chức năng não do sepsis thường bị bỏ qua mặc dù tỷ lệ mắc bệnh cao và góp phần làm tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân ICU. Cơ chế sinh lý bệnh gây ra rối loạn chức năng não do sepsis rất phức tạp và chủ yếu do tình trạng viêm gây ra. Những quá trình này ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa của tế bào não bằng cách gây ra stress oxy hóa và làm thay đổi sự dẫn truyền thần kinh. Các quá trình viêm chủ yếu liên quan đến hoạt hóa nội mô, suy giảm vi tuần hoàn, khiếm khuyết hàng rào máu não, các chất trung gian gây viêm và hoạt hóa tế bào microglia. Khám thần kinh toàn diện là điều cần thiết để chẩn đoán rối loạn chức năng não do sepsis và nên được thực hiện hàng ngày. Kiểm soát tích cực sepsis là nền tảng trong điều trị rối loạn chức năng não liên quan đến sepsis và cần được thực hiện trong khuôn khổ toàn diện bao gồm liệu pháp kháng sinh liều cao và liệu pháp hỗ trợ truyền dịch. Trên cơ sở này, cần nghiên cứu thêm để phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả cho rối loạn chức năng não. Các chiến lược điều trị tiềm năng trong tương lai bao gồm kích thích dây thần kinh phế vị và điều chỉnh quá trình điều hòa viêm thần kinh, chức năng thần kinh nội tiết và miễn dịch thần kinh.

Nghiên cứu trong tương lai về sepsis hoặc rối loạn chức năng não cần giải quyết một số vấn đề. Đầu tiên, cần có các chiến lược nhanh chóng và chính xác để chẩn đoán rối loạn chức năng não do sepsis. Các kỹ thuật hình ảnh tiến bộ nhanh chóng đang giúp chúng ta giải quyết vấn đề này gần hơn. Các phương pháp hình ảnh thần kinh mới nhắm vào tình trạng viêm thần kinh, bao gồm PET, SPECT và các giao thức MRI mới đã được áp dụng trong bệnh đa xơ cứng và các bệnh thoái hóa thần kinh có thể được áp dụng cho bệnh sepsis trong tương lai. Thứ hai, cần có sự hiểu biết tốt hơn về các cơ chế sinh lý bệnh gây ra rối loạn chức năng não do sepsis. Không còn nghi ngờ gì nữa, mối quan hệ giữa sepsis và rối loạn chức năng não sẽ trở thành một lĩnh vực nghiên cứu chính trong tương lai. Hiện tại, một số phương pháp điều trị đã được nghiên cứu bằng cách sử dụng mô hình động vật, nhưng tất cả đều đang ở giai đoạn nghiên cứu ban đầu và chưa đến giai đoạn thử nghiệm lâm sàng. Do tỷ lệ mắc bệnh cao, cấp thiết cần có các phương pháp điều trị hiệu quả hơn đối với rối loạn chức năng não do sepsis.