BSCK2. Lê Tự Định - 

GIỚI THIỆU

Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh mạn tính, có ảnh hưởng lớn đến cuộc sống và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, gia đình và xã hội trên toàn thế giới. Tỷ lệ hiện mắc ĐTĐ toàn cầu năm 2019 ước tính là 9,3% (463 triệu người), tăng lên 10,2% (578 triệu người) vào năm 2030 và 10,9% (700 triệu người) vào năm 2045. Già hóa dân số cũng đang gia tăng mạnh mẽ trên toàn thế giới, đặc biệt là ở các nước đang phát triển, tạo áp lực lên hệ thống y tế cũng như các dịch vụ và chính sách an sinh xã hội. Tại Việt Nam, bệnh đái tháo đường được dự báo là một trong bảy bệnh hàng đầu dẫn đến tử vong và tàn tật vào năm 2030. Với tỷ lệ mắc ĐTĐ ngày càng gia tăng, tại Việt Nam hiện có khoảng 5,76 triệu người mắc ĐTĐ đang sinh sống. Tỷ lệ mắc ĐTĐ so sánh có điều chỉnh theo tuổi trong dân số Việt Nam xấp xỉ 6% vào năm 2017.

Hình 1: Đái tháo đường týp 3 liên quan đến bệnh Alzheimer và các phương pháp điều trị và phòng bệnh

Ngày nay, nhiều người quen thuộc với bệnh tiểu đường týp 1 hoặc týp 2, tuy nhiên, có một dạng bệnh tiểu đường khác mới được xác định gần đây, được gọi là bệnh tiểu đường týp 3. Loại ít được biết đến hơn này biểu hiện như sự kháng insulin trong não và có khả năng ảnh hưởng lớn đến nhận thức thần kinh và góp phần vào căn nguyên của bệnh Alzheimer (AD). AD đã được xác định là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ sáu ở Hoa Kỳ và là nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ năm ở những người từ 65 tuổi trở lên . Hiện tại, AD không có cách chữa trị, nhưng các phương pháp điều trị các triệu chứng có sẵn và nghiên cứu vẫn tiếp tục. Sự thiếu hụt chất dẫn truyền thần kinh, tế bào thần kinh bị thoái hóa, rối loạn chức năng synpse thần kinh, sự tích tụ ngoại bào của β-amyloid (Aβ) và đám rối sợi thần kinh nội bào (NFT) là những biến dạng thô chính xuất hiện trong AD. Để tạo ra các peptit Aβ có độ dài khác nhau như Aβ38, Aβ40 và Aβ42 do thành phần enzym hoạt tính của phức hợp γ-secretase, presenilin 1 (PSEN1) và PSEN2, protein tiền thân amyloid (APP) phân cắt ở một số vị trí trong màng. Không may, bệnh ĐTĐ đang xếp ngay sau AD là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ bảy và được dự báo sẽ ảnh hưởng đến gần nửa tỷ người vào năm 2045. Cả hai bệnh đã được công nhận là có tương tác đa yếu tố liên quan đến cả môi trường và ở mức độ thấp hơn là di truyền. Tuy nhiên, sự mất nhạy cảm với insulin có liên quan đến sự suy giảm trí nhớ, suy giảm nhận thức và nhiều triệu chứng đặc trưng đã được hiển thị trong AD. Đồng thời, ĐTĐ tý p2 vẫn là một trong những yếu tố nguy cơ có thể điều chỉnh được cho sự phát triển của AD. Trên lâm sàng, bệnh ĐTĐ có thể được phân thành 4 týp: týp 1, týp 2, týp 3 và týp 4. ĐTĐ týp 1 chủ yếu do tế bào β bị phá hủy, phần lớn dẫn đến thiếu insulin tuyệt đối. ĐTĐ tý p2 là do sự tiến triển của khiếm khuyết insulin đồng thời với tình trạng kháng insulin. Đề kháng insulin là một hiện tượng phổ biến, có liên quan chặt chẽ với bệnh béo phì và được định nghĩa là việc các mô đích không có khả năng đáp ứng bình thường với insulin. Kháng insulin thường xảy ra trước khi khởi phát bệnh ĐTĐ týp 2 vài năm. ĐTĐ týp 2 là một yếu tố nguy cơ của sa sút trí tuệ và đối với AD, loại sa sút trí tuệ phổ biến nhất. ĐTĐ týp 1 chủ yếu gặp ở trẻ em và thanh niên, trong khi ĐTĐ týp 2 phổ biến hơn ở người lớn và là nguyên nhân của 90% tỷ lệ mắc bệnh trên toàn cầu. Một số nghiên cứu dịch tễ học cho thấy kháng insulin làm tăng nguy cơ sa sút trí tuệ và AD, ngay cả ở những người không mắc ĐTĐ.

Một dạng được phát hiện gần đây đã được các nhà khoa học đề xuất gọi là ĐTĐ týp 3. Các nhà khoa học đã cố gắng xác định nó là một hội chứng chuyển hóa có thể dẫn đến những bất thường liên quan đến tình trạng kháng insulin trong não tiến triển với hậu quả là suy giảm các quá trình truyền tín hiệu insulin trung tâm, tích tụ độc tố thần kinh, gây stress thần kinh và dẫn đến quá trình thoái hóa thần kinh. Các nghiên cứu in vitro và trên động vật chỉ ra rằng kháng insulin có thể góp phần vào cơ chế bệnh sinh của AD thông qua nhiều con đường khác nhau. Các bất thường về nội tiết, đặc biệt là ĐTĐ thường gặp ở AD, cũng được coi là một loại ĐTĐ. Đái tháo đường có ảnh hưởng đến quá trình xử lý trí nhớ (nhận biết và truy xuất), hình thái của não (teo não) và giao tiếp qua synapse thần kinh là một khía cạnh nguy hiểm đã được chứng minh rõ ràng ảnh hưởng đến bệnh lý AD. Ngoài ra, tình trạng tăng insulin máu, làm suy giảm tín hiệu insulin và kháng insulin là những yếu tố quan trọng tạo nên ý thức giữ insulin ở giai đoạn trung tâm của cả hai bệnh lý bất kể kiểu gen. Nhiều nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng suy giảm tín hiệu insulin ở vùng hải mã làm suy giảm trí nhớ và các chức năng điều hành khác, do sự suy giảm tín hiệu insulin và đồng thời phát triển tình trạng kháng insulin. Sự cân nhắc này ủng hộ mối liên hệ chặt chẽ giữa tăng insulin máu và kháng insulin và các bệnh lý hậu quả như ĐTĐ týp 3 và AD. Đề kháng insulin ở ngoại vi dẫn đến giảm tín hiệu insulin trong thần kinh trung ương, kéo theo sự thay đổi trong chuyển hóa của não. Tăng độc tính Aβ, tăng phosphoryl hóa taurine, stress oxy hóa và viêm thần kinh được cho là do kháng insulin trung ương, dẫn đến thoái hóa thần kinh. Nghiên cứu đưa ra mối quan hệ giữa ĐTĐ týp 3 và AD dựa trên thực tế là cả quá trình xử lý độc tính của protein tiền chất amyloid-β (Aβ) và sự thanh thải của Aβ đều được cho là do suy giảm tín hiệu insulin trong não. Hơn nữa, các chiến lược điều trị liên quan đến insulin được đề xuất để thành công trong việc phát triển các liệu pháp điều trị AD bằng cách làm chậm bản chất tiến triển của chúng hoặc thậm chí ngăn chặn các biến chứng trong tương lai của chúng. Hình 1 cho thấy khái niệm ĐTĐ týp 3 liên quan đến AD và các cách tiếp cận để điều trị và phòng ngừa.

Theo BS. Suzanne M. de la Monte - chuyên khoa thần kinh tại Bệnh viện Rhode Island, giáo sư bệnh học tại Trường y tế Brown cho biết: "Insulin không chỉ được sản xuất trong tuyến tụy, mà còn được sản xuất từ não”. ĐTĐ týp 3 chủ yếu xảy ra do tổn thương tụy, thường do viêm mãn tính và xuất hiện khi bộ não không sản xuất đủ insulin. Mức độ tổn thương não phụ thuộc vào việc sản xuất insulin não. Ở trạng thái không có insulin thì não chịu tổn thương nhiều hơn khi ở trạng thái thiếu insulin như ĐTĐ týp 1 và týp 2. Trong thực tế, ĐTĐ týp 3 chỉ xảy ra ở những người đã mắc một trong hai loại ĐTĐ týp 1 và týp 2. ĐTĐ týp 3 cũng được gọi là bệnh tiểu đường não. Điều này là do não đòi hỏi insulin để hình thành những ký ức mới. Nếu thiếu insulin sẽ ảnh hưởng tới quá trình này. Vì vậy, trong bệnh tiểu đường týp 3, insulin và trí nhớ có mối quan hệ nhân quả với nhau.

TÍN HIỆU INSULIN VÀ GLUCAGON TRONG HỆ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG (CNS)

Insulin là một loại hormone gây hạ glucose trong máu, được sản xuất bởi các tế bào beta của đảo Langerhans trong tuyến tụy, và bao gồm hai chuỗi polypeptide được nối với nhau bằng liên kết disulfide. Insulin bắt đầu hoạt động bằng cách liên kết với các thụ thể glycoprotein xuyên màng được tạo thành bởi hai tiểu đơn vị α và hai β. Sự liên kết insulin với tiểu đơn vị α của thụ thể tạo ra những thay đổi xác nhận dẫn đến sự hoạt hóa và tự động phosphoryl hóa một số gốc Tyr tại vùng tế bào tiểu đơn vị β. Sau đó, tàn dư của quá trình tự phosphoryl hóa được các chất nền của thụ thể insulin (IRS) thừa nhận, trong đó IRS-1 và IRS-2 là hai nhân tố chính và là trung gian phổ biến trong việc truyền tín hiệu insulin. IRS là lý tưởng và thích hợp cho cấu hình của các phức hợp phân tử làm trung gian cho các con đường tín hiệu nội bào. Insulin và các yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF-1) kết nối với các thụ thể tyrosine kinase, thụ thể insulin (IR) và IGF-1. Sự gắn kết insulin cao nhất ở khứu giác, vỏ não và hồi hải mã. Hơn nữa, các thụ thể insulin cũng biểu hiện trên các tế bào nội mô của hàng rào máu não và chịu trách nhiệm vận chuyển insulin và IGF-1 qua hàng rào máu não (BBB = blood brain barrier) ​​vào CNS. Trong khi cơ chế chính xác về cách insulin đi vào não vẫn còn gây tranh cãi, insulin lưu thông trong máu có thể vượt qua BBB thông qua hệ thống vận chuyển tích cực qua trung gian thụ thể. Con đường này phù hợp với các nghiên cứu cho thấy nồng độ insulin trong dịch não tủy (CSF) tăng tỷ lệ thuận với insulin máu sau khi truyền insulin ngoại vi. Tuy nhiên, lượng insulin được sản xuất trong não và liệu lượng insulin này có liên quan đến mặt sinh lý hay không vẫn còn là điều khó nắm bắt. Có thể cả nguồn insulin ở trung ương và ngoại vi đều quan trọng cho việc truyền tín hiệu trong não.

Insulin và IGF-1 được trao cho các chức năng quan trọng đối với sự tồn tại của tế bào thần kinh và duy trì tính toàn vẹn của thần kinh trung ương. Các thụ thể insulin và truyền tín hiệu insulin ảnh hưởng đến cân bằng nội môi glucose, tính toàn vẹn và nhận thức của tế bào thần kinh thông qua việc ảnh hưởng đến một số cơ chế qua trung gian thụ thể bao gồm dòng chảy canxi, tích tụ chất dẫn truyền thần kinh và kết nối synap, quá trình apoptosis và hình thành thần kinh. Insulin cũng điều chỉnh sự biểu hiện và mức độ của các cơ chế qua trung gian GABA, NMDA và AMPA có ảnh hưởng mạnh mẽ đến chứng trầm cảm tiềm ẩn và trầm cảm lâu dài. Hơn nữa, insulin có liên quan quan trọng đến việc mở rộng và duy trì các synap thần kinh kích thích và hình thành gai đuôi gai thông qua việc kích hoạt các con đường liên quan đến AKT – mTOR và Ras, vốn không thể thiếu đối với tín hiệu insulin. Insulin cũng ảnh hưởng đến sự tồn tại của tế bào bằng cách điều chỉnh các con đường apoptotic và các chất trung gian tham gia vào chuỗi apoptotic.

Sự hiện diện của insulin trong não lần đầu tiên được báo cáo bởi Havrankova và cộng sự, tác giả đã sử dụng phương pháp xét nghiệm miễn dịch phóng xạ để xác định mức độ cao của insulin trong chiết xuất não. Ngoài ra, nồng độ insulin cao sau đó đã được báo cáo không chỉ trong não người mà còn ở một số động vật thí nghiệm. Gần đây, việc sản xuất insulin trong thần kinh trung ương cũng đã được nghiên cứu rộng rãi, và các gợi ý về khả năng sinh tổng hợp insulin trong não dựa trên các bằng chứng thực nghiệm khác nhau. Bằng chứng về sự hiện diện của insulin mRNA đã được tìm thấy trong nhân quanh não thất của vùng dưới đồi của chuột bằng cách lai tại chỗ. Các cơ chế phân tử liên quan đến sản xuất và bài tiết insulin trong thần kinh trung ương cho thấy sự tương đồng giữa tế bào beta và tế bào thần kinh, đặc biệt là liên quan đến sự khử cực kênh K + nhạy cảm với ATP đã được chứng minh . Sự giải phóng insulin gây ra khử cực này có thể bị ức chế bởi heximide vòng, và đặc hiệu cho tế bào thần kinh, nhưng không đặc hiệu cho tế bào hình sao . Điều thú vị là, các rối loạn chức năng trong các quá trình xử lý bằng thụ thể insulin (IR) có thể là do sự bất thường trong kích hoạt IR, giảm khả năng cung cấp insulin và các cơ chế hạ nguồn kích hoạt IR bị tổn thương dẫn đến một loạt các rối loạn não. Ngoài ra, IR liên kết với RNA polymerase II trong nhân, với sự làm giàu nổi bật ở các promoter trên toàn bộ bộ gen gần đây đã được chứng minh. Những kết quả này cho thấy IR tương tác với bộ máy phiên mã tại các trình khởi động và xác định một con đường điều chỉnh các gen liên quan đến tác dụng của insulin trong sinh lý và các bệnh liên quan. Do đó, thông qua việc ảnh hưởng đến bất kỳ con đường nào trong số này, insulin làm thay đổi hoạt động và tính toàn vẹn của tế bào thần kinh, điều này có thể dẫn đến các khiếm khuyết trong học tập, trí nhớ và các đặc điểm khác của AD. Các nghiên cứu trước đây chỉ ra rằng insulin não giảm như nhau ở những bệnh nhân AD và nhóm chứng phù hợp với tuổi, cho thấy việc giảm insulin não có thể là do tuổi tác chứ không phải do AD. Cuối cùng, cần phải hiểu rõ hơn về insulin trong não so với mức độ nghiêm trọng của AD và các biện pháp kiểm soát phù hợp với tuổi để hiểu đầy đủ chức năng của insulin trong não khỏe mạnh và bị bệnh. Do đó, giảm mức insulin trong thần kinh trung ương có thể dẫn đến giảm mức protein kháng sinh, đồng thời sản xuất quá mức và làm suy giảm độ thanh thải của Aβ.

VAI TRÒ CỦA ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 3 TRONG CÂN BẰNG NỘI MÔI GLUCOSE

Chìa khóa để hiểu mối quan hệ giữa ĐTĐ và các lĩnh vực khác này bắt đầu với vai trò của cân bằng nội môi năng lượng trong bệnh ĐTĐ. Cân bằng nội môi năng lượng là một quá trình được điều chỉnh tốt phụ thuộc vào sự phối hợp giữa hành vi cho ăn và tiêu hao năng lượng. Việc kiểm soát cân bằng nội môi năng lượng ở người đã nhận được nhiều sự quan tâm trong những năm gần đây do những thay đổi gây ra bởi sự khởi phát của các bệnh như béo phì và ĐTĐ. Có hai đặc điểm khác biệt của tế bào thần kinh trưởng thành khiến chúng dễ bị tổn thương do tế bào thần kinh chết hoặc trạng thái bị bệnh như thoái hóa thần kinh hoặc mất tế bào thần kinh. Đặc điểm đầu tiên là các tế bào thần kinh đã biệt hóa hoàn toàn (trưởng thành) là các tế bào hậu kỳ vĩnh viễn, thiếu khả năng tái tạo. Do đó, khi các tế bào thần kinh trưởng thành tiếp xúc với bất kỳ căng thẳng tế bào nào như thiếu các nguyên tố ATP hoặc khủng hoảng năng lượng hoặc stress oxy hóa, chúng sẽ chết hoặc trải qua quá trình apoptosis, hoặc thoái hóa hoặc gây ra sự thoái hóa và mất tế bào thần kinh, và do đó dẫn đến các bệnh thoái hóa thần kinh. Đặc điểm quan trọng thứ hai là các mô hoặc tế bào thần kinh não là những tế bào có nhu cầu cao về kích thích, trong đó hơn 40% ATP hiện tại được sử dụng để giữ cho các tế bào thần kinh tồn tại hoặc sống. Có hai nguồn glucose trong não liên quan đến sự kích thích chuyển hóa glucose ở vỏ não thông qua mức insulin cơ bản và sự chuyển đổi glycogen tế bào hình sao thành glucose được kích thích bởi sự hoạt hóa của các thụ thể β-adrenoceptor thần kinh đệm. Sự gia tăng hấp thu glucose được vận chuyển bởi chất vận chuyển glucose thần kinh đệm nhạy cảm với insulin loại 1 (GLUT1) đến màng sinh chất để sử dụng tế bào thần kinh. Do đó, sự vận chuyển cân bằng glucose trong tế bào phụ thuộc vào các tế bào hình sao và các chất vận chuyển glucose được thể hiện trong não. Hơn nữa, khiếm khuyết cân bằng nội môi glucose có thể quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ týp 3 do rối loạn hấp thu glucose do rối loạn chuyển hóa glucose trong não. Các cơ chế liên quan đến bất thường vận chuyển glucose bao gồm kháng insulin ở não và rối loạn chuyển hóa glucose nội bào. Hai bất thường này có thể góp phần vào quá trình giảm chuyển hóa glucose ở não trong ĐTĐ týp 3 hoặc trạng thái bệnh kháng insulin ở não. Sự suy giảm chất vận chuyển glucose có liên quan đến sự tăng phosphoryl hóa taurine bất thường trong các bệnh thoái hóa thần kinh đã được báo cáo. Do đó, sự suy giảm tín hiệu insulin không chỉ ảnh hưởng đến nồng độ đường huyết toàn thân mà còn gây ra các quá trình thoái hóa khác nhau hoặc làm chết hoặc mất tế bào thần kinh. Ngoài ra, kháng insulin trong bệnh đái tháo đường týp 2 được định nghĩa là “giảm độ nhạy của các mô cơ thể đối với hoạt động của insulin”. Tương tự, kháng insulin ở não có thể được định nghĩa là sự thất bại của các tế bào não trong việc đáp ứng với insulin và các IR tương ứng của nó . Do đó, điều này dẫn đến sự thiếu hụt insulin và rối loạn vận chuyển glucose bên trong tế bào thần kinh do giảm số lượng GLUT thể hiện trong màng tế bào. Hơn nữa, đề kháng insulin ở thần kinh trung ương tương quan với đề kháng insulin ở ngoại vi. Do đó, mất khả năng đáp ứng với insulin có thể khiến các tế bào thần kinh dễ bị xúc phạm chất độc thần kinh hơn do chúng không có tác dụng bảo vệ của insulin. Hơn nữa, những bệnh nhân kháng insulin có nhiều đặc điểm bệnh lý gia tăng như apoptosis, thoái hóa thần kinh và dẫn đến suy giảm nhận thức.

Sự giải mẫn cảm của thụ thể insulin thần kinh trong kháng insulin ở não, tương tự như quá trình trong bệnh ĐTĐ týp 2, có thể đóng một vai trò quan trọng trong việc gây ra ĐTĐ týp 3 và các biến chứng trong tương lai của nó. Bên cạnh đó, ĐTĐ týp 2 là một hội chứng chuyển hóa đặc trưng bởi kháng insulin, đây cũng là một đặc điểm bệnh lý của thoái hóa thần kinh hoặc rối loạn nội tiết thần kinh hoặc ĐTĐ týp 3. Do đó, cân bằng nội môi glucose có vai trò trong bệnh sinh ĐTĐ týp 3. Sự hấp thu hoặc chuyển hóa glucose ở não bị suy giảm trong ĐTĐ týp 3. Do đó, sự kết hợp của ĐTĐ týp 2 và thoái hóa thần kinh có thể được coi là phân loại mới của bệnh tiểu đường, được gọi là ĐTĐ týp 3 hoặc một rối loạn nội tiết thần kinh.

ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 3 VÀ BỆNH SINH PROTEIN Amyloid- β

Amyloidosis (chứng thoái hóa dạng tinh bột) là tình trạng bệnh lý bao gồm sự tích tụ của các protein dạng sợi, đặc trưng bởi sự lắng đọng amyloid ngoại bào với sự biến đổi lâm sàng tùy thuộc vào mô bị ảnh hưởng. Gần đây, đã có bằng chứng mới xuất hiện liên quan đến mối quan hệ giữa cơ chế bệnh sinh của AD và kháng insulin. Điều quan trọng là phải coi ĐTĐ týp 2 là một yếu tố nguy cơ cần thiết cho sự hình thành lắng đọng amyloid-β trong não của bệnh nhân bị sa sút trí tuệ. Có một chu kỳ độc hại giữa tiếp xúc insulin liên tục và tích tụ Aβ bên trong tế bào thần kinh. Theo Farris và cộng sự, enzym phân giải insulin (IDE) điều chỉnh mức độ insulin, protein Aβ và protein tiền thân amyloid (APP) trong miền nội bào in vivo. Nghiên cứu này cho thấy một mô hình chuột mắc ĐTĐ týp 2 mang IDE đột biến có liên quan đến tăng insulin máu và không dung nạp glucose, là dấu hiệu của ĐTĐ týp 2 và 3 hoặc kháng insulin ở não. Điều này ngụ ý rằng sự suy giảm chức năng IDE có thể làm nền tảng hoặc góp phần vào một số dạng ĐTĐ týp 3 và 2 và cung cấp một cơ chế cho mối liên hệ được công nhận gần đây giữa tăng insulin máu, ĐTĐ và thoái hóa thần kinh hoặc mất tế bào thần kinh. Do đó, ở những người bình thường, IDE làm giảm Aβ, điều chỉnh insulin và cũng làm suy giảm miền nội bào APP (AICD). Do đó, có một mối quan hệ điều tiết giữa insulin, IDE và Aβ. Trong trường hợp kháng insulin ở não, insulin có thể không kích thích được quá trình thanh thải Aβ, chất này cho phép tích tụ bên trong tế bào thần kinh gây thoái hóa thần kinh hoặc mất tế bào thần kinh, là dấu hiệu của ĐTĐ týp 3 hoặc kháng insulin ở não. Có một cuộc tranh luận về ĐTĐ týp 3 và sự kháng insulin của não về việc liệu nó là hậu quả hay nguyên nhân của sự biểu hiện Aβ bất thường và quá trình xử lý protein. Về mặt khái niệm ĐTĐ týp 3 là một hệ quả, độc tính Aβ có thể gây ra kháng insulin trong não. Aβ làm rối loạn tín hiệu insulin bằng cách cạnh tranh với insulin trên các thụ thể của nó, làm giảm biểu hiện bề mặt của IR và giảm ái lực của insulin với các thụ thể tương đối của nó và can thiệp trực tiếp vào phosphatidylinositol-4, 5-bisphosphate 3-kinase (PI3K) / Kích hoạt Akt, gây ra sự phong tỏa tín hiệu của nó và dẫn đến suy giảm tín hiệu sống sót, tăng kích hoạt hoạt động GSK-3β và tăng cường phosphoryl hóa taurine.

Mặt khác, về khái niệm T3DM là nguyên nhân, sự đề kháng insulin của não với stress oxy hóa và viêm thần kinh có thể gây ra sự tích tụ Aβ, như thể hiện trong Hình 2. Các nghiên cứu kết hợp khái niệm này khẳng định rằng kích thích insulin có thể tăng hoặc tăng tốc vận chuyển Aβ từ mạng Golgi đến màng sinh chất. Do đó, insulin có thể kích hoạt sự bài tiết ngoại bào của Aβ và đồng thời, ức chế sự tích tụ nội bào của nó bằng cách kích hoạt sự phân hủy của nó bởi enzym phân giải insulin (IDE). Do đó, tín hiệu insulin bị suy giảm có thể làm rối loạn cả quá trình xử lý APP và độ thanh thải Aβ. Điều này dẫn đến tăng tác dụng gây độc thần kinh của Aβ lên tế bào thần kinh, dẫn đến có thể gây thoái hóa thần kinh và chết tế bào thần kinh. Bệnh nhân ĐTĐ týp 2 và AD có lắng đọng beta amyloid giống nhau ở cả tuyến tụy và não. Một số nhà nghiên cứu đã gợi ý bệnh lý mới này nên được đặt tên là ĐTĐ týp 3. Một số thụ thể đích của ĐTĐ týp 2 như yếu tố tăng trưởng giống insulin 1 (IGF-1) và gamma kích hoạt thụ thể peroxisome tăng sinh (PPARG) cũng tham gia vào việc điều hòa biểu hiện và phosphoryl hóa protein taurine.

Hình 2: Sự đề kháng insulin ở não và sự tổng hợp Aβ và độc tính của nó. Các mũi tên liền nét chỉ ra các tương tác của sự tập hợp Aβ đối với sự đề kháng insulin của não thông qua các con đường tiềm năng trong khi bệnh lý taurrine có thể sẽ ảnh hưởng đến insulin của não như được tiết lộ trong một mũi tên đứt không liền nét.

LIÊN QUAN GIỮA ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 3 VÀ BỆNH ALZHEIMER

Kháng insulin ở AD và ĐTĐ có thể dẫn đến tăng insulin máu, do đó, bão hòa các enzym phân giải insulin (IDE) đối với sự phân hủy insulin và Aβ. Gần đây, nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng tỷ lệ mắc AD cao hơn ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 và người béo phì, ngụ ý các cơ chế chung dẫn đến các rối loạn này. Kháng insulin có thể là đặc điểm chính thường gặp ở ĐTĐ, béo phì và AD. Sự hấp thu glucose của tế bào thần kinh có thể không phụ thuộc hoàn toàn vào insulin, do đó, khái niệm kháng insulin trong não liên quan nhiều hơn đến việc suy giảm đường dẫn truyền tín hiệu insulin. Sự trục trặc của các con đường truyền tín hiệu insulin và kết quả của tình trạng giảm chuyển hóa được quan sát thấy đang được xem xét giữa các yếu tố trong quá trình tạo sinh học thay đổi kết nối AD và ĐTĐ týp 2. Tình trạng kháng insulin có thể dẫn đến các chức năng tế bào thần kinh và kỹ năng nhận thức bị tổn hại, kèm theo sự gia tăng cực độ của insulin và tương đối suy giảm hoạt động của insulin ở ngoại vi là những yếu tố dự báo quan trọng của ĐTĐ týp 2. Do đó, điều này dẫn đến sự phát triển của các mảng thần kinh, teo hồi hải mã, hiệu suất nhận thức và chuyển hóa glucose ở vỏ não thấp hơn, có thể liên quan chặt chẽ đến suy giảm trí nhớ. Một nghiên cứu trước đây cho thấy rằng p-Ser312IRS1 gia tăng biểu hiện ở bệnh nhân AD tiền căn đã duy trì những thay đổi này một thập kỷ trước khi là bệnh nhân AD, cho thấy rằng kháng insulin trong AD phát triển nhiều năm trước khi có biểu hiện lâm sàng và các exosomes có nguồn gốc thần kinh có khả năng mắc AD sớm được chẩn đoán. Do thiếu đáp ứng insulin, sự điều hòa của các thụ thể insulin bị giảm, giảm liên kết của các thụ thể insulin hoặc sự kích hoạt không thành công của dòng tín hiệu insulin gây ra tín hiệu insulin não bị lỗi trong AD và T2D. Hậu quả chính của dòng thác bị thay đổi này là giảm sự hấp thu glucose của tế bào thần kinh, được biểu hiện như suy giảm tính đàn hồi thần kinh, thiếu hụt chất dẫn truyền thần kinh, sụp đổ cơ chế sinh lực học và bắt đầu dòng chảy viêm định mệnh. Nhìn chung, hậu quả của việc suy giảm tín hiệu insulin là do sự trao đổi chất trong não bị suy giảm có thể dẫn đến hoạt động sai chức năng của não, đưa ra những lời giải thích có thể có về mối liên hệ giữa ĐTĐ, béo phì và AD , như được trình bày trong Bảng 1.

Bảng 1: Mô hình nhân quả cho tiềm năng liên quan giữa ĐTĐ týp 3 và AD

Kháng insulin hoặc rối loạn chức năng truyền tín hiệu insulin là một đặc điểm chung của ĐTĐ týp 2, do sự chuyển hóa glucose bị thay đổi và sự phụ thuộc lẫn nhau của nó vào các con đường chết của tế bào tạo thành cơ sở liên kết ĐTĐ týp 3 với AD. ĐTĐ týp 3 xảy ra khi các tế bào thần kinh trong não không thể để đáp ứng với insulin, chất cần thiết cho các nhiệm vụ cơ bản, bao gồm trí nhớ và học tập. Một số nhà nghiên cứu tin rằng sự thiếu hụt insulin là trung tâm của sự suy giảm nhận thức của AD. Rối loạn chức năng đường dẫn insulin và kháng insulin là tình trạng rối loạn chức năng thụ thể, biểu hiện thụ thể bị thay đổi, sai lệch trong liên kết thụ thể và các sự kiện trục trặc trong chuỗi phosphoryl hóa hoặc các hoạt động thay đổi liên quan đến kinase liên quan đến quá trình phosphoryl hóa. Ở cấp độ phân tử, tế bào cảm nhận insulin thông qua các thụ thể insulin, với tín hiệu lan truyền thông qua một tầng tín hiệu được gọi chung là con đường tín hiệu PI3K / Akt / mTOR. Các nghiên cứu gần đây cho rằng con đường hoạt động như một công tắc có thể thay đổi được trong các điều kiện sinh lý đối với một số loại tế bào và phản ứng với insulin cũng có thể là một hiện tượng ngưỡng. Sự nhạy cảm của con đường đối với insulin có thể bị suy giảm do nhiều yếu tố như axit béo tự do, gây ra kháng insulin. Nó cũng dựa trên phát hiện ra rằng tình trạng kháng insulin có thể được đảo ngược nhanh chóng bằng cách cho tế bào tiếp xúc với chất tách rời của ty thể, chất ức chế chuỗi vận chuyển điện tử hoặc chất bắt chước superoxide dismutase của ty thể.

Điều thú vị là, tín hiệu insulin bị suy giảm có ở một số mô hình chuột chuyển gen và không chuyển gen của AD. Một số nghiên cứu lâm sàng trước đây đã báo cáo rằng bệnh nhân AD có thể không dung nạp glucose, cho thấy mối quan hệ hai chiều giữa hai tình trạng này. Giảm nồng độ IRS-1 liên quan đến màng chiết xuất từ ​​hải mã và giảm kích hoạt IRS-1 và PI3K trong hải mã và vỏ não đã được quan sát thấy ở chuột mười tháng tuổi. Các dấu hiệu kháng insulin cũng được báo cáo ở vùng dưới đồi của chuột APP / PS1 vì IRS-1 phosphoryl hóa trong serine 616 ở hải mã lúc chín tháng tuổi cao hơn so với nhóm đối chứng, và tăng mức độ IRS-1 được phosphoryl hóa trong serine 636 và 312 trong vỏ não trước ở tháng thứ 13 cũng đã được chứng minh. Kết hợp với sự đề kháng insulin ở ngoại vi, cũng có một báo cáo về sự gia tăng phosphoryl hóa ức chế IRS-1 trong serine 612 ở vùng hải mã của chuột tg2576 năm tháng tuổi. Đáng chú ý, việc truyền AβOs vào trung tâm dẫn đến kháng insulin ở ngoại vi, điều này đã được quan sát thêm trong APP / PS1 và trên các mô hình chuột 3xTgAD của AD. Để xác nhận những khái niệm này, vẫn cần thêm bằng chứng để điều tra các cơ chế mà AD ảnh hưởng đến kiểu hình của bệnh nhân tiểu đường. ĐtĐ týp 3 liên quan đến AD và các phương pháp điều trị và phòng ngừa bằng cách sử dụng các hợp chất tổng hợp tự nhiên, như được trình bày trong Hình 2.

Ngoài ra, trước sự gia tăng ĐTĐ týp 2 trên toàn thế giới, một trọng tâm chính của nghiên cứu là nhằm tìm hiểu các con đường tín hiệu ảnh hưởng đến căn bệnh này. Truyền tín hiệu insulin điều chỉnh cân bằng nội môi glucose, lipid và năng lượng, chủ yếu thông qua tác động lên gan, cơ xương và mô mỡ. Con đường tín hiệu tế bào có thể được mô tả bằng một danh sách các phản ứng phân tử sinh học xảy ra giữa các thành phần của con đường. ĐTĐ týp 2 liên quan đến suy giảm tín hiệu insulin và yếu tố tăng trưởng giống insulin-1 (IGF1) (IIS) là một yếu tố nguy cơ gây suy giảm nhận thức và sa sút trí tuệ bao gồm AD. Điều quan trọng là, sự bất hoạt hệ thống dị hợp tử của IGF1R (IGF1R +/−) hoặc sự xóa bỏ IGF1R (nIGF1R - / -) tế bào thần kinh có thể cải thiện khả năng sống sót ở mô hình chuột Tg2576 của AD đồng thời giảm suy giảm hành vi và tích tụ Aβ. Giảm tín hiệu IRS2 khắp cơ thể hoặc trong não kéo dài tuổi thọ có thể dẫn đến giảm IRS2 toàn thân (IRS2 - / -), cải thiện chức năng nhận thức, giảm lắng đọng Aβ và tỷ lệ tử vong sớm ở chuột Tg2576 có mức đường huyết bình thường. Do đó, nhiều nghiên cứu trên động vật gần đây đã tiết lộ rằng sự giảm tín hiệu nội bào qua trung gian của tín hiệu IGF1R-IRS2 nhưng không phải dòng thác IR trong CNS gây ra tác dụng bảo vệ thần kinh trong các mô hình động vật AD.

TIẾP CẬN ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 3 Ở BỆNH ALZHEIMER

Kháng insulin được biết đến như một đặc điểm cơ bản của ĐTĐ týp 3, do đó, các chiến lược điều trị ĐTĐ týp 3, đặc biệt là những chiến lược nhằm cải thiện độ nhạy insulin, cũng có thể có lợi cho những bệnh nhân có nguy cơ mắc AD ở giai đoạn đầu. Do các đặc điểm bệnh lý trùng lặp nhưng khác biệt giữa ĐTĐ, kháng insulin và suy giảm nhận thức, các liệu pháp điều trị bằng thuốc đa mục tiêu cùng với các biện pháp can thiệp lối sống cũng được khám phá từ góc độ nghiên cứu trong ngành dược phẩm, bao gồm chất dinh dưỡng, hoạt tính chống oxy hóa, polyphenol , axit béo omega-3 cũng như các kết nối não-ruột.

Trong số các dược phẩm, một hợp chất có thể thẩm thấu qua não, curcumin có thể nhắm mục tiêu các tập hợp protein bất thường. Curcumin cũng có thể ngăn cản “các con đường truyền tín hiệu proapoptotic trong các tế bào thần kinh vùng hải mã chính”. Nghiên cứu trước đây cũng cho thấy lợi ích của metformin ở chuột khi kết hợp với việc bổ sung curcumin và piperine, đặc biệt liên quan đến việc tăng cường độ nhạy insulin, truyền tín hiệu và dung nạp glucose toàn thân tốt hơn, các chất tự nhiên đầy hứa hẹn cho bệnh nhân AD. Tuy nhiên, lợi ích chống viêm của trái cây và rau quả đã được công bố rộng rãi trong nhiều thập kỷ, đặc biệt liên quan đến hoạt động chống oxy hóa trong việc giảm tổn thương do viêm. Nghiên cứu về loài gặm nhấm đã liên kết các loại rau và trái cây khác nhau như là chất bảo vệ “chống lại bệnh lý thần kinh não và nhận thức khỏi stress oxy hóa trong chế độ ăn uống” do vô số thành phần hoạt tính sinh học như carotenoid, vitamin chống oxy hóa, polyphenol và flavonoid. Một số họ flavonoid khác nhau đã được gợi ý là những tác dụng điều trị tiềm năng thông qua các mô hình in vivo. Điều này có tiềm năng đáng kể để nâng cao hiểu biết của chúng ta về các phương pháp tiếp cận chủ động nhằm ngăn ngừa AD và ức chế sự tiến triển. Vai trò thiết yếu của axit béo omega-3 trong sự phát triển và duy trì não bộ đã được công nhận rõ ràng, đặc biệt là trong mười năm qua, nhưng chỉ gần đây “tác động của chúng đối với sự lão hóa não mới được khám phá”. Chế độ ăn giàu axit béo omega-3 và ít axit béo omega-6 tự nhiên có thể là chìa khóa cho liệu pháp dinh dưỡng cho bệnh nhân AD. Chế độ ăn ketogenic thậm chí có thể làm giảm và xóa các mảng amyloid beta trong não, đồng thời điều trị các ty thể bị tổn thương và giảm viêm phổ quát. Nghiên cứu mới đã chỉ ra rằng protein APOE4 bị glycated và tín hiệu insulin bị lỗi không chỉ dẫn đến suy giảm vận chuyển năng lượng cho các mô não mà còn làm suy giảm vận chuyển lipid, chủ yếu là cholesterol. APOE4 chiếm khoảng 20% ​​dân số nói chung và> 50% trong số các trường hợp mắc bệnh Alzheimer, là nguyên nhân làm gián đoạn cách não xử lý insulin. Gen và sự đề kháng insulin ngoại vi do chế độ ăn nhiều chất béo gây ra cùng nhau gây ra tình trạng kháng insulin trong não. Protein APOE4 do gen tạo ra có thể liên kết mạnh mẽ hơn với các thụ thể insulin trên bề mặt tế bào thần kinh so với đối tác bình thường của nó, APOE3. APOE4 tiếp tục gây tổn thương lâu dài cho các tế bào não. Sau khi ngăn chặn thụ thể, protein APOE4 dính bắt đầu đông lại và trở nên độc hại. Hơn nữa, khi protein đi vào bên trong tế bào thần kinh, các khối này sẽ bị mắc kẹt trong bộ máy tế bào, cản trở các thụ thể quay trở lại bề mặt tế bào thần kinh để thực hiện công việc của chúng. Quá trình xử lý tín hiệu insulin ngày càng bị suy giảm, làm chết đói các tế bào não. Không có biện pháp can thiệp dược phẩm nào từng tồn tại có hiệu quả hơn trong việc cải thiện hệ thống mạch máu tổng thể trên toàn cơ thể, hơn là tập thể dục. Điều này cũng có ý nghĩa sâu rộng đối với bệnh nhân AD và bệnh nhân tiểu đường loại 2 do tăng chất lượng cuộc sống, thông tin hóa thần kinh trong não, khả năng phục hồi đối với kháng insulin và khả năng loại bỏ các mảng Aβ ở một số người. Khái niệm về trục ruột - não, sự giao tiếp hai chiều giữa ruột và não, góp phần quan trọng vào cơ chế bệnh sinh của AD đã được nhiều nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng ủng hộ.

Để phân biệt bệnh đái tháo đường týp 3 với týp 2 và týp 1, ngoài các triệu chứng điển hình của bệnh đái tháo đường như lượng đường huyết tăng, sút cân thì bệnh nhân mắc tiểu đường týp 3 có biểu hiện lú lẫn, mất trí nhớ. Không có khả năng hình thành những ký ức mới là điều đặc biệt của bệnh tiểu đường týp 3 và có những biểu hiện giống những người mắc bệnh Alzheimer. Bởi có sự giống nhau giữa hai bệnh này, để chẩn đoán phân biệt bệnh đái tháo đường týp 3 cần sử dụng công nghệ quét hình ảnh bằng cộng hưởng từ MRI.

Theo nghiên cứu đăng tải trên Tạp chí Deabetes Care, chỉ có 3% trong số những người mắc tiểu đường týp 3 được chẩn đoán đúng bệnh. Cụ thể, bác sỹ Andrew McGovern từ Đại học Surrey, Mỹ cho biết: Có khoảng 5-10% các trường hợp bị tiểu đường tại Châu Mỹ thực chất mắc tiểu đường týp 3. Điều này đồng nghĩa với việc có hàng triệu người trên thế giới không hề biết về căn bệnh thực sự mình đang mắc phải. Theo bác sỹ McGovern: Tiểu đường týp 3 rất khó điều trị vì nó không chỉ làm giảm khả năng sản xuất insulin của tụy mà nó còn ngăn cản việc sản xuất những enzyme then chốt cần thiết cho việc tiêu hóa thức ăn cùng các hor- môn quan trọng khác. Ông cũng giải thích trong một bài đăng trên trang The Conversation rằng: “Những người bị đái tháo đường týp 3 có khả năng kiểm soát lượng đường trong máu thấp gấp đôi so với những người bị tiểu đường týp 2. Tần suất cần thêm insulin cũng tăng từ 5-10 lần tùy theo mức độ tổn thương tụy”. Theo McGovern, nghiên cứu này nhằm mục đích cảnh báo cho mọi người và giới khoa học về loại tiểu đường ít được ghi nhận qua đó cần thêm những nghiên cứu chuyên sâu về nó. Bệnh tiểu đường là tình trạng bệnh suốt đời nhưng nó chỉ có thể được điều trị đúng cách nếu nó được chẩn đoán chính xác.

Đại diện của một số hợp chất và thuốc để điều trị hoặc phòng ngừa ĐTĐ týp 3 liên quan đến sự tiến triển của AD được trình bày trong Bảng 2.

Bảng 2: Tóm tắt đại diện các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng về hiệu quả của thuốc trị đái tháo đường, thuốc nhạy cảm với insulin trên nhiều khía cạnh của bệnh lý AD

KẾT LUẬN

Mối quan hệ giữa đái tháo đường týp 3 và bệnh Alzheimer dựa trên thực tế là cả quá trình xử lý AβPP và thanh thải Aβ đều do suy giảm tín hiệu insulin trong não. Ngoài ra, nó tập trung vào cơ chế phân tử của sự đề kháng insulin của não có thể liên quan đến việc tăng phosphoryl hóa serine của protein IRS-1 (tức là, ức chế IRS-1) và sự suy thoái cao của protein IRS như các cơ chế bệnh lý phổ biến, bao gồm sự kết tụ của các mảng Aβ độc hại, tăng phosphoryl hóa taurine hyperphosphorylation và tự tiêu. Nâng cao kiến ​​thức và nhận thức về thuật ngữ đái tháo đường týp 3 có khả năng mở đường cho việc điều trị, phòng ngừa bệnh tật và thậm chí có thể mang lại phương pháp chữa trị. Hiện tại, chưa có phương pháp điều trị cụ thể nào có hiệu quả trong việc chống lại suy giảm nhận thức hoặc Alzheimer, vì vậy ý ​​nghĩa của việc xác định Alzheimer là một rối loạn có căn nguyên bắt nguồn từ tín hiệu insulin bị lỗi và đường dẫn năng lượng không đều có thể rất quan trọng trong việc quản lý bệnh. Trong khi các cơ chế cụ thể giữa Alzheimer và tất cả các dạng bệnh đái tháo đường vẫn còn phức tạp và không rõ ràng, sau đó có thể gây ra các tác động kinh tế xã hội tàn phá đối với sức khỏe cộng đồng và hệ thống chăm sóc sức khỏe, đái tháo đường týp 3 có tiềm năng cung cấp rất nhiều chiến lược chủ động và điều trị cho bệnh nhân hiện tại. Hiện tại, có vẻ như việc thử nghiệm nhiều loại thuốc chống đái tháo đường týp 3 có tác dụng hữu ích chống lại chứng suy giảm nhận thức có một tương lai hứa hẹn nhất định.

(Lượt dịch từ “Type 3 Diabetes and Its Role Implications in Alzheimer’s Disease”, International Journal of Molecular Sciences, 2020 may, 21(9), doi: 10.3390/ijms21093165)