Bs Trần Thị Thảo - 

Đại cương

Bệnh lý tan huyết ở bào thai và trẻ sơ sinh (HDFN: haemolytic disease of the fetus and newborn) là nguyên nhân chính gây sảy thai và tử vong ở trẻ sơ sinh. HDFN lần đầu tiên được nghĩ đến vào năm 1609 bởi bà đỡ đẻ người Pháp cho cặp song sinh: một trẻ bị phù và chết sớm sau sinh, trẻ còn lại vàng da tiến triển và tử vong vài ngày sau đó. Trong 300 năm tiếp theo, rất nhiều trường hợp tương tự được mô tả ở những trẻ không có cơ hội sống sót.

Cho đến những năm 1950, nguyên nhân của HDFN mới được làm rõ, đó là do hồng cầu của trẻ sơ sinh bị tấn công bởi kháng thể từ người mẹ. Sự tấn công này bắt đầu từ khi trẻ còn ở trong tử cung và do bất tương hợp giữa máu mẹ và máu con.

Đến những năm 1960, những thử nghiệm ở Mỹ và Vương quốc Anh sử dụng liệu pháp kháng thể để loại bỏ những kháng thể gây HDFN từ tuần hoàn người mẹ và phần lớn ngăn cản HDFN tiến triển. Đến những năm 1970, khám thai định kỳ sàng lọc tất cả phụ nữ chuẩn bị có thai để tìm những thai phụ có nguy cơ cao HDFN và điều trị dự phòng những đối tượng này, kết quả là giảm đáng kể tần suất HDFN, đặc biệt là những trường hợp nặng có thể gây sảy thai hoặc tử vong ở trẻ sơ sinh.

Cơ chế bệnh sinh

Trong suốt quá trình mang thai, một số kháng thể từ người mẹ có thể truyền qua nhau thai và vào tuần hoàn thai nhi. Điều này cần thiết vì thời gian đầu sau sinh trẻ chỉ có hệ thống miễn dịch tiên phát, chính nhờ những kháng thể của người mẹ mà chúng có thể tồn tại cho đến khi hệ thống miễn dịch của chúng trưởng thành. Trong các kháng thể của mẹ chỉ có IgG là qua được hàng rào nhau thai. Và cũng chính cách này mà một số kháng thể của mẹ tấn công hồng cầu thai nhi, dẫn đến phá hủy hồng cầu tại lách của thai nhi và gây nên bệnh cảnh HDFN. Một số bệnh cảnh khác cũng tương tự cơ chế này như giảm tiểu cầu dị miễn dịch ở trẻ sơ sinh (NAIT: neonatal alloimmune thrombocytopenia) hay giảm bạch cầu trung tính dị miễn dịch ở trẻ sơ sinh (NAIN: neonatal alloimmune neutropenia).

Kháng thể IgG hồng cầu của mẹ sẽ gắn với kháng nguyên tương ứng trên hồng cầu thai nhi, dẫn đến tan huyết ngoài mạch. Thiếu máu bào thai sẽ dẫn đến tăng tạo hồng cầu non bù trừ, và một số trường hợp hồng cầu này vẫn không đủ. Tự kháng thể hồng cầu trực tiếp chống lại kháng nguyên của hệ Kell, và cũng chống lại hệ MNSs (như anti-GPMur) dẫn đến phá hủy hồng cầu thai nhi cũng như phá hủy các tế bào đầu dòng hồng cầu, dẫn đến thiếu máu sớm mà không tăng tạo hồng cầu non. Tình trạng thiếu máu này dẫn đến tăng tạo hồng cầu ngoài tủy, làm cho gan lách lớn (phát hiện qua siêu âm), đồng thời tăng cung lượng tim dẫn đến tim lớn thậm chí phù thai, suy tim và tử vong thai nhi. Hồng cầu thai nhi tan huyết làm tăng bilirubin. Vì bilirubin có thể xuyên qua được nhau thai nên bilirubin này sẽ được thải qua tuần hoàn mẹ trong suốt quá trình mang thai. Sau khi sinh, quá trình tán huyết vẫn tiếp tục, trong khi đó gan của trẻ sơ sinh vẫn chưa trưởng thành đủ để liên hợp hết các bilirubin này. Kết quả là tăng bilirubin máu nghiêm trọng, và nếu tình trạng này không được điều trị sẽ dẫn đến tổn thương thần kinh trung ương không hồi phục gọi là “kernicterus”. Tình trạng này đặc trưng bởi sự lắng đọng bilirubin trong hạch nền và nhân não, và có liên quan đến các bệnh lâu dài như bại não, các vấn đề về thính giác và khiếm khuyết về tâm thần vận động.

Hình 1: Cơ chế bệnh tan huyết ở bào thai và trẻ sơ sinh

Biểu hiện lâm sàng của các tự kháng thể đặc hiệu với hồng cầu khác nhau

Mức độ nặng của HDFN phụ thuộc một vài yếu tố, bao gồm lớp IgG, độ đặc hiệu của tự kháng thể hồng cầu, mức độ biểu hiện của kháng nguyên trên hồng cầu thai nhi và các mô khác.

Nguyên nhân chính của HDFN là do bất tương hợp nhóm máu Rh giữa mẹ và thai. Hầu hết các trường hợp, bệnh lý tan huyết bị khởi phát bởi kháng nguyên D, mặc dù một số kháng nguyên Rh khác như c, C, e, E cũng có thể gây nên bệnh cảnh này.

Anti-D liên quan với nguy cơ tử vong cao nhất ở thai nhi. Nguy cơ phát triển HDFN nặng thấp hơn ở những tự kháng thể hồng cầu mẹ khác ngoại trừ anti-K. Nghiên cứu thực hiện trên 298000 sản phụ phát triển HDFN không do kháng thể D ở Netherlands cho thấy HDFN nặng gặp ở 26% sản phụ có kháng thể K, 10% sản phụ có kháng thể c, 2% sản phụ có kháng thể E và 5% sản phụ có kháng thể chống lại các kháng nguyên Rh khác. Liệu pháp ánh sáng cần thiết ở 42% có anti-K, 33% có anti-c, 19% có anti-E và 20% với những kháng thể chống lại kháng nguyên hồng cầu khác của hệ Rh [3].

Bệnh lý tan huyết ở trẻ sơ sinh trong hệ ABO (ABO HDFN) thường gặp ở những trường hợp bất thuận hợp nhóm máu mẹ con. Không giống như bệnh lý của hệ rhesus, bệnh này thường gặp ở trẻ sơ sinh nhiều hơn bào thai. ABO HDFN hầu như giới hạn ở những trẻ nhóm máu A hoặc B được sinh ra từ mẹ nhóm máu O với kháng thể miễn dịch anti-A hoặc anti-B. ABO HDFN do kháng thể IgG của mẹ gắn với hàng rào nhau thai. Những kháng nguyên A và B hiện diện trên các tế bào của tất cả các mô và dịch cơ thể trung hòa các kháng thể của mẹ, từ đó bảo vệ tế bào hồng cầu bào thai. Những trường hợp tế bào hồng cầu gắn kháng thể sẽ bị tiêu diệt bởi đại thực bào ở lách bào thai, hậu quả là tăng bilirubin máu.

Trong y văn, ABO HDFN có tần suất mắc bệnh thấp với mức độ tan huyết nhẹ. Thiếu máu hiếm gặp, vấn đề lâm sàng chính là vàng da. Tuy nhiên tan huyết nặng và thiếu máu cần phải truyền thay máu cũng đã được báo cáo. Phát hiện và điều trị sớm tăng bilirubin máu ở trẻ sơ sinh là vấn đề quan trọng để ngăn chặn bệnh lý não do bilirubin.

Các nghiên cứu cho thấy bất thuận hợp hệ ABO giữa mẹ và con chiếm 1/5 số thai phụ da trắng. Tần suất ABO HDFN ở Vương quốc Anh khoảng 2% tất cả trẻ sơ sinh, nhưng bệnh lý tan huyết nặng chỉ chiếm khoảng 0.03% số lượng trẻ. Tần suất ABO HDFN ở người da đen cao hơn người da trắng, do tần suất và hiệu giá kháng thể miễn dịch anti-A và anti-B ở người da đen cao hơn [1].

Xét nghiệm sàng lọc kháng thể trong khám tiền sản không được khuyến cáo thực hiện thường quy. Những xét nghiệm chẩn đoán thường được thực hiện ở trẻ sơ sinh phát triển vàng da trong ngày sinh đầu tiên.

Xét nghiệm không xâm lấn theo dõi bệnh

Những yếu tố chính hiện tại để xác định nguy cơ HDFN là sử dụng DNA bào thai tự do (cell-free fetal DNA) trong huyết tương máu mẹ (kiểu gen RhD bào thai) và theo dõi những bào thai có kháng nguyên dương bằng siêu âm Doppler để phát hiện những trường hợp thiếu máu nặng cần điều trị.

Vì DNA bào thai tự do hiện diện với tỷ lệ rất nhỏ so với DNA tự do toàn bộ trong huyết tương của mẹ và với nồng độ rất thấp nên cần PCR định lượng.

Xét nghiệm chuẩn để đánh giá độ nặng của thiếu máu bào thai là định lượng nồng độ bilirubin trong dịch ối dựa vào chọc dò nước ối, tuy nhiên đây là thủ thuật xâm lấn với biến chứng bao gồm sảy thai tự nhiên và rỏ rỉ dịch ối, hơn nữa thủ thuật này còn tăng nguy cơ xuất huyết máu thai vào máu mẹ và có thể kích hoạt đáp ứng kháng thể. Xét nghiệm không xâm lấn thay thế hiện tại là siêu âm Doppler qua động mạch não giữa với độ nhạy 100% (95% CI, 86-100), tỷ lệ dương tính giả là 12%, vì vậy nó được sử dụng chủ yếu để phát hiện những trường hợp thiếu máu bào thai ở những sản phụ có nguy cơ cao [1].

Dự phòng HDFN ở sản phụ Rh(D) âm

HDFN gây thiếu máu bào thai với tăng nguy cơ sảy thai, tăng bilirubin máu nặng ở trẻ sơ sinh, và kernicterus. Trước năm 1945, khoảng 50% bào thai bị bệnh lý tán huyết tử vong do kernicterus hoặc phù thai, và hầu hết những trường hợp nặng gặp ở mẹ Rh(D) âm và thai Rh(D) dương với Rh(D) dị miễn dịch xảy ra trong suốt quá trình mang thai trước đó. Đến năm 1968, IgG anti-Rh(D) được dùng để dự phòng thường quy sau sinh. Tuy nhiên đến năm 1977, các nghiên cứu ghi nhận mặc dù đã dự phòng đầy đủ sau sinh, nhưng khoảng 10% mẹ Rh(D) âm vẫn tiếp tục phát triển kháng thể anti-Rh(D) có lẽ do một lượng máu nhỏ từ bào thai vào tuần hoàn máu mẹ trong suốt thai kỳ. Vì vậy các hướng dẫn khuyến cáo sử dụng IgG anti-Rh(D) cho những sản phụ Rh(D) âm không nhạy cảm trong những trường hợp sau: (1) tuần thứ 28 của thai kỳ trong mỗi lần mang thai, (2) ngay sau khi sinh với mỗi trẻ sơ sinh Rh(D) dương, (3) trong những tình huống mà phụ nữ có khả năng phơi nhiễm với kháng nguyên Rh(D) (như phá thai, sảy thai…). Không cần thiết sử dụng IgG anti-Rh(D) khi người bố cũng là Rh(D) âm, hoặc xác định được trạng thái Rh(D) của thai nhi bằng xét nghệm DNA tự do trước sinh sử dụng huyết tương máu mẹ.

Điều trị

Điều trị trước sinh bao gồm truyền máu qua tử cung (dựa vào siêu âm Doppler) trong những trường hợp thiếu máu bào thai nặng nhưng có thể dẫ đến dị miễn dich sau đó ở 25% sản phụ. Điều trị immunoglobulin tĩnh mạch (IVIg) có hoặc không có thay huyết tương chưa có bằng chứng rõ ràng.

Điều trị sau sinh bao gồm liệu pháp ánh sáng, truyền thay máu, immunoglobulin tĩnh mạch (IVIg) và erythropoietin.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Akanmu A. S., Oyedeji O. A et al (2015), “Estimating the risk of ABO haemolytic disease of the newborn in Lagos”, Journal of Blood Transfusion, ID: 560738.
2. Borros Arneth (2020), “Neonatal Immune Incompatibilities between Newborn and Mother”, J Clin Med, 9(5):1470.
3. Haas M. de, Thurik F. F. et al (2015), “Haemolytic disease of the fetus and newborn”, Vox Sanguinis, 109:99-113.
4. Kulinska R. (2014), “Haemolytic disease of the fetus and newborn/HDFN/timing in pregnant women and prophylaxis”, Akush Ginekol (Sofiia), 53(2):58-63.
5. Sebastian Illanes and Peter Soothill (2010), “Management of red cell alloimmunisation in pregnancy: the non-invasive monitoring of the disease”, Prenat Diagn, 30(7):668-73.
6. Valeria Pegoraro, Ducciocompet Urbinati et al (2020), “Hemolytic disease of the fetus and newborn due to Rh(D) incompatibility: A preventable disease that still produces significant morbidity and mortality in children”, Plos One., 15(7):e0235807.