Bs Ngô Lê Ái Thảo - 

Tổng quan

Hormon kháng ống Muller (Anti-Mullerian Hormon - AMH), còn được gọi là chất ức chế ống Muller (Mullerian Inhibiting substance – MIS) được phát hiện vào năm 1947 bởi Alfred Jost, người đầu tiên nghi ngờ có sự tồn tại của một yếu tố đặc biệt ảnh hưởng đến sự phân hóa giới tính nam trong thời kỳ bào thai. Và vào năm 1984, Vigier và cộng sự phát hiện AMH cũng được tiết ra ở người nữ.(2)

AMH là một glycoprotein khoảng 140 kDa, gồm hai tiểu đơn vị giống nhau, nối nhau qua cầu nối disulfide, thuộc họ yếu tố tăng trưởng chuyển đổi - beta (transforming growth factor – beta: TGF - β) tham gia vào việc điều hòa tăng trưởng và biệt hóa mô.(2)

Hình 1: Cấu trúc AMH

Sự bài tiết và vai trò

Ở nam giới, AMH được tiết ra từ các tế bào Sertoli, là những tế bào sinh tinh của tinh hoàn. Trong quá trình phát triển phôi thai bé trai, việc tiết AMH từ các tế bào Sertoli của tinh hoàn có tác dụng làm thoái hóa các ống Muller, mà sẽ phát triển thành cơ quan sinh dục nữ, góp phần vào sự phát triển bình thường của đường sinh dục nam. Việc tiết AMH bởi các tế bào Sertoli của tinh hoàn bắt đầu trong quá trình phát triển phôi, liên tục trong suốt cuộc đời nhưng giảm dần khi qua tuổi dậy thì.(4)

Ở nữ giới, AMH được tiết ra từ các tế bào hạt của các nang noãn tiền hốc và nang noãn có hốc nhỏ ở buồng trứng, bắt đầu từ lúc thai 36 tuần tuổi và sau sinh.(3) AMH đóng một vai trò quan trọng trong sinh lý sự phát triển nang noãn của buồng trứng. Nang noãn phát triển trong buồng trứng bao gồm hai giai đoạn riêng biệt: tuyển thêm ban đầu (initial recruitment), qua đó các nang noãn nguyên thủy bắt đầu trưởng thành, và tuyển thêm chu kỳ (cyclic recruitment), dẫn đến sự tăng trưởng của một hệ nang noãn có hốc nhỏ, trong đó nang trội (dành để rụng trứng) được lựa chọn sau đó. FSH (hormon kích thích nang trứng) điều khiển quá trình tuyển thêm chu kỳ. Biểu hiện AMH trong tế bào hạt bắt đầu trong nang noãn sơ cấp và đạt tối đa trong tế bào hạt của nang noãn tiền hốc và nang noãn có hốc nhỏ, có đường kính tối đa đến 6 mm. Khi tăng trưởng, nang noãn trở nên phụ thuộc FSH, biểu hiện AMH giảm và trở nên khó phát hiện. Kiểu biểu hiện AMH này hỗ trợ vai trò ức chế của AMH ở hai giai đoạn riêng biệt của sinh lý sự phát triển của nang noãn. Đầu tiên, AMH ức chế sự chuyển đổi của nang noãn từ giai đoạn nguyên thủy qua giai đoạn trưởng thành và do đó có vai trò quan trọng trong việc điều hòa số lượng nang noãn còn lại trong hồ nang noãn nguyên thủy. Thứ hai, AMH có tác dụng ức chế độ nhạy nang noãn đối với FSH và do đó có một vai trò trong quá trình lựa chọn nang noãn. (4)

Hình 2: Vai trò của AMH đối với sự phát triển của nang noãn. (vùng trung tâm màu đỏ tượng trưng cho noãn bào, vùng màu xám là lớp tế bào hạt). Các tác động ức chế của AMH thể hiện: (a) khi tuyển thêm các nang noãn sơ cấp từ vùng nang noãn nguyên thủy đang nghỉ ngơi và (b) độ nhạy cảm của các nang noãn có hốc đối với FSH và khả năng phát triển thành nang noãn trước rụng trứng.(6)

Giá trị của xét nghiệm định lượng AMH huyết thanh

AMH trong huyết thanh có thể định lượng được bằng phương pháp miễn dịch điện hóa phát quang.

Nồng độ AMH huyết thanh gần như không phát hiện được ở nữ giới khi mới sinh, đạt nồng độ đỉnh sau khi dậy thì (khoảng 25 tuổi), sau đó giảm dần theo tuổi, và trở nên không phát hiện được khi ở thời kỳ mãn kinh. Sự giảm tiết AMH trong đời sống sinh sản của người phụ nữ phản ánh sự suy giảm số lượng trứng/nang noãn theo tuổi và theo sự lão hóa của buồng trứng. Mặc dù nồng độ AMH giảm theo tuổi, nhưng sự dao động theo ngày trong chu kỳ kinh nguyệt ở phụ nữ rất nhỏ, do đó có thể đo nồng độ AMH trong ngày bất kỳ của chu kỳ kinh.(5)

Giá trị sinh học của AMH:

Một nghiên cứu trong quần thể người da trắng với xét nghiệm Elecsys AMH trên các mẫu từ người trưởng thành khỏe mạnh (148 nam, 887 nữ không dùng thuốc tránh thai) và 149 phụ nữ bị buồng trứng đa nang cho các kết quả sau (Nghiên cứu của Roche số RD001727): Đơn vị ng/ml (4)

Các ứng dụng lâm sàng của định lượng AMH đã được đề xuất cho nhiều chỉ định khác nhau.

Định lượng AMH huyết thanh được sử dụng chủ yếu để đánh giá dự trữ buồng trứng phản ánh số lượng nang noãn có hốc và nang noãn tiền hốc, được gọi là chỉ số nang noãn có hốc (antral follicle count - AFC), và để dự đoán đáp ứng với kích thích buồng trứng có kiểm soát.(3) Phụ nữ có nồng độ AMH thấp thường là đáp ứng kém với thuốc kích thích buồng trứng và phải sử dụng rất nhiều thuốc để kích thích buồng trứng. Nếu AMH nhỏ hơn 3 ng/ml, khả năng đáp ứng kém với thuốc khi kích thích buồng trứng làm thụ tinh trong ống nghiệm là rất cao và kết quả thành công bị ảnh hưởng rất nhiều. Ngược lại nếu AMH cao, khả năng bị hội chứng quá kích buồng trứng sẽ rất cao.(5)

AMH liên quan khả năng sinh sản của buồng trứng: (5)

• Khả năng sinh sản tối ưu: 4,0 - 6,8 ng/ml (28,6 - 48,5 pmol/l)
• Khả năng sinh sản tốt: 2.2 - 4.0 ng/ml (15,7 - 28,6 pmol/l)
• Khả năng sinh sản kém: 0,3 - 2,2 ng/ml (2.2 - 15.7 pmol/l)
• Khả năng rất kém: 0,0 - 0,3 ng/ml (0,0 - 2,2 pmol/l)

Skałba và cộng sự nhận thấy nồng độ AMH huyết thanh rất thấp hoặc không thể phát hiện được ở bệnh nhân suy buồng trứng sớm (Premature ovarian failure – POF): 0,65 ± 1,81 pmol/l (0,09 ± 0,25 ng/ml). Trong trường hợp bệnh nhân POF bị vô kinh thứ phát kéo dài trên 3 năm, AMH huyết thanh rất thấp hoặc dưới giới hạn có thể phát hiện: 0,16 ± 0,10 pmol/l (0,02 ± 0,015 ng/ml). Bệnh nhân POF có kinh trở lại có nồng độ AMH cao hơn đáng kể, nhưng thấp hơn rõ rệt so với phụ nữ khỏe mạnh: 3,06 ± 3,69 pmol/l (0,43 ± 0,52 ng/ml).(1)

Ứng dụng lâm sàng khác của AMH là kiểm soát u tế bào hạt nhằm phát hiện khối u vẫn còn hoặc tái phát.(4)

Nồng độ AMH tăng cao được báo cáo ở 76-93% phụ nữ bị u tế bào hạt (u nang trứng - folliculoma). Mức AMH có thể tăng cao rõ rệt: mức trung bình là 190 ng/ml (dao động từ 2 đến 1124 ng/ml). Sự gia tăng nồng độ AMH có thể xảy ra trước khi có một khối u rõ ràng trên lâm sàng thậm chí đến 16 tháng. AMH dường như là một chất chỉ điểm cụ thể hơn cho những khối u này so với inhibin và estradiol, và các giá trị của AMH tương quan với kích thước khối u. AMH cũng là một dấu hiệu rất nhạy và đặc hiệu giúp chẩn đoán sớm tái phát ở những bệnh nhân có u nang trứng đã trải qua phẫu thuật cắt buồng trứng.(1)

AMH đã được đề nghị dùng làm dấu ấn sinh học thay thế cho AFC trong chẩn đoán hội chứng buồng trứng đa nang (polycystic ovary syndrome - PCOS) và trong dự đoán thời gian mãn kinh.(4) Trong hội chứng buồng trứng đa nang nồng độ AMH tăng cao trên 6,8 ng/ml (48,5 pmol/l).(5)

Freeman và cộng sự báo cáo rằng mức AMH <0,2 ng/ml xảy ra trung bình 5,99 năm trước khi mãn kinh ở phụ nữ 45-48 tuổi và 9,94 năm ở phụ nữ 35-39 tuổi. Đối với giá trị AMH trên 1,5 ng/ml, mãn kinh xảy ra trung bình sau 6,23 năm ở nhóm lớn tuổi và sau hơn 13 năm ở nhóm trẻ. Một nghiên cứu tiền cứu của Broer và cộng sự bao gồm hơn 250 phụ nữ trải qua các xét nghiệm lúc ban đầu (21-46 tuổi) và sau 11 năm, đã chứng minh rằng thời gian mãn kinh có thể được xác định dựa trên mức AMH và tuổi của bệnh nhân.(1)

Kết luận

AMH có vai trò quan trọng trong sự phát triển và hoạt động của cơ quan sinh dục. Định lượng nồng độ AMH huyết thanh có nhiều ứng dụng trong lâm sàng, đặc biệt quan trọng trong đánh giá dự trữ buồng trứng.

Tài liệu tham khảo:

1. Anti-Mullerian hormone (AMH) as a good predictor of time of menopause, Aleksandra Kruszynska, Jadwiga Słowinska-Srzednicka, Menopause Rev 2017; 16(2): 47-50
2. Anti-Mullerian Hormone in Fertility Preservation: Clinical and Therapeutic Applications, Charlotte Sonigo, Isabelle Beau, Nadine Binart and Michael Grynberg, Clinical Medicine Insights: Reproductive Health, 13: 1–7
3. Anti-Mullerian hormon và các ứng dụng, Hồ Mạnh Tường, Tạp chí phụ sản, 2012, 10(3): 54-58
4. Danh mục hóa chất Elecsys AMH, Roche
5. https://pim-eservices.roche.com/eLD/api/downloads/f712e2bf-779b-e811-828e-00215a9b3428?countryIsoCode=vn
6. Hướng dẫn quy trình kỹ thuật chuyên ngành hóa sinh, Quyết định 7034/QĐ-BYT, 2018
7. Ovarian Aging: Mechanisms and Clinical Consequences, F. J. Broekmans, M. R. Soules, and B. C. Fauser, Endocrine Reviews, August 2009, 30(5):465–49