BsCKII Trần Lâm

 I. Khái niệm thời sinh học và thời trị liệu

Trong cơ thể con người, những chức năng sống như thân nhiệt, giấc ngủ, huyết áp, ... và sự hoạt động của các cơ quan như não, tim, phổi, thận, tuyến nội tiết,... đều có những thay đổi ngày đêm như có những chiếc đồng hồ của từng cơ quan giúp việc điều khiển thời nhịp sống. Và các đồng hồ sinh học này luôn tìm cách điều hòa phù hợp với nhau để chạy cho đúng giờ. Những chu kỳ hoạt động sinh lý học của người đều do chính cơ thể quyết định chứ không phải do môi trường chung quanh. Tuy nhiên, những hiện tượng thay đổi trong môi trường tự nhiên như ngày nóng, đêm lạnh cũng ảnh hưởng đến thời nhịp hoạt động của cơ thể.

Ngành khoa học chuyên nghiên cứu thời gian của những hoạt động sinh học của cơ thể gọi là “Thời sinh học” (chronobiology). Hiện nay, ngành này đã mở rộng thêm nhiều, thành các ngành nghiên cứu khác như thời bệnh học (chronopathology), thời dược lý học (chronopharmacology), thời Trị liệu (chronotherapeutics hoặc chronotherapy), ... Thời trị liệu” là lĩnh vực khoa học quan tâm đến sự phóng thích dược học của thuốc tùy theo những hoạt động vốn có của bệnh vào một thời khoảng nào đó.

Ngày nay, người ta đã biết nhiều về thời sinh học của các bệnh lý tim mạch, những phương pháp phân tích hiệu quả của thuốc tùy theo các nguyên lý thời sinh học, và dựa vào đó đã phát triển những can thiệp điều trị mới đầy tiềm năng.

II.  Nhịp ngày - đêm của huyết áp và tần số tim

Một số nghiên cứu lâm sàng và dịch tể học đã cung cấp bằng chứng cho thấy có một mối liên quan giữa mức độ hoạt động của một số bệnh với đồng hồ sinh học của cơ thể, đó là những nhịp ngày- đêm của chu kỳ 24 giờ, nhịp tuần, nhịp tháng hoặc nhịp mùa. Nhịp ngày-đêm của cơ thể đặc biệt có liên quan với bệnh lý tim mạch, như là tăng huyết áp (THA), nhồi máu cơ tim (NMCT) và đột quỵ.

Ở phần lớn bệnh nhân bị THA, huyết áp thường tăng rõ lúc mới thức dậy gọi là cơn THA buổi sáng. Huyết áp tâm thu (HATTh) tăng xấp xĩ 3mmHg/giờ trong 4-6 giờ đầu sau khi thức dậy buổi sáng, và xấp xĩ 2mmHg/giờ đối với huyết áp tâm trương (HATTr). Ở họ, HA thường giảm từ khoảng giữa trưa, và đạt tới mức thấp nhất vào khoảng giữa đêm và 3 giờ sáng. Rồi chu kỳ 24 giờ này của HA tiếp tục lặp lại và hoàn toàn tái lập một cách đặc trưng ở một đối tượng miễn là các mức hoạt động là giống nhau ở những thời khoảng 24 giờ được đem so sánh.

Ở cả người bình thường và người THA, huyết áp và tần số tim dao động theo các mức độ hoạt động thần kinh và thực thể. Những thay đổi HA và tần số tim vào ban đêm phản ánh hoạt động hệ thần kinh giao cảm. Đặc trưng, nồng độ epinephrine giảm đáng kể trong lúc ngủ và bắt đầu tăng lúc thức dậy vào buổi sáng, nồng độ norepinephrine có khuynh hướng giảm lúc ngủ và không tăng đáng kể cho đến khi có một kích thích tư thế (tư thế thẳng đứng) bổ sung vào tiến trình thức dậy. Gía trị tuyệt đối của nồng độ norepinephrine buổi sáng mặc dầu đặc trưng cao hơn những giá trị lúc ngủ nhưng không nhất thiết là giá trị cao nhất trong ngày. Nghiên cứu đánh giá hoạt động giao cảm cơ bằng phương pháp ghi vi thần kinh (microneurographic recordings) không cho thấy tăng hoạt động thần kinh từ 6 giờ30 – 8 giờ30 sáng. Điều này gợi ý tỷ lệ NMCT và / hoặc đột tử do tim (ĐTDT) cao đỉnh điểm vào buổi sáng có thể là do cơ quan đích đáp ứng quá mức với norepinephrine. Ở người bình thường, sự thay đổi đỉnh - đáy của HATTh và HATTr phổ biến lên tới 15-25mmHg. Ở người THA, HA ban đêm có thể tăng vượt quá HA ban ngày và nhịp ngày đêm bị đảo ngược.  Rối loạn hoạt động hệ thần kinh tự động, rối loạn thở lúc ngủ (như ngưng thở lúc ngủ),..., và biến đổi cấu trúc và thời gian ngủ là những nguyên nhân của sự thay đổi đặc điểm HA ngày đêm

III. Sự thay đổi ngày- đêm của nhồi máu cơ tim

Vào những năm 80 của thập niên XX, nhiều dữ liệu dịch tể học cho thấy NMCT thường xảy ra vào buổi sáng, ít nhất là gấp 3 lần so với buổi chiều tối. Trong nghiên cứu TIMI II (Thrombolysis in Myocardial Infarction Phase II), NMCT thường khởi phát vào buổi sáng hơn, với 34% trường hợp xảy ra từ giữa 6 giờ sáng và trưa. Người ta cũng nhận thấy những BN không dùng chẹn β, không có đau ngực trước đó 48 giờ thì có tỷ lệ NMCT buổi sáng cao hơn. Đột tử do tim (ĐTDT) và thiếu máu cục bộ cơ tim (TMCBCT) thoáng qua cũng hay xảy ra vào buổi sáng. Nghiên cứu theo dõi bằng Holter ECG cũng cho thấy những biến đổi đoạn ST của TMCBCT thoáng qua thường xảy ra vào 4-6 giờ đầu sau khi thức dậy, đây cũng là thời khoảng bắt đầu các hoạt động trong ngày. Hiện tượng tăng mắc biến cố mạch vành vào buổi sáng có thể quy do nhiều nguyên nhân phối hợp với nhau, như là tăng hoạt động trí óc và thể lực lúc thức dậy, tăng catecholamines, tăng cortisol trong máu... dẫn đến tăng nhu cầu oxy cơ tim. Đồng thời, sự gia tăng ngưng tập tiểu cầu, tăng trương lực mạch máu...xảy ra vào những giờ sáng sớm có thể làm giảm trầm trọng khả năng cung cấp oxy cho tế bào cơ tim. Những biến đổi sinh lý bệnh này phối hợp với nhau có thể làm giảm ngưỡng TMCBCT. Như vậy, ở một người nhạy cảm với mảng xơ vữa và hẹp nặng động mạch vành thì biến cố vỡ mảng xơ vữa vào sáng sớm và tiếp theo là huyết khối ở vùng tổn thương có thể gây tắc nghẽn động mạch vành dẫn đến NMCT, và đôi khi là ĐTDT.

IV. Sự thay đổi ngày- đêm của loạn nhịp thất

Loạn nhịp tim cũng tuân theo nhịp ngày- đêm. Tuy nhiên, không như THA và TMCBCT, loạn nhịp tim không hoàn toàn đặc trưng do tính không ổn định của chúng và độ nhạy có phần hạn chế của những phương tiện chẩn đoán. Những nghiên cứu đầu tiên sử dụng Holter ECG 24 giờ để đánh giá thời điểm xuất hiện của ngoại tâm thu thất (NTT/T) (> 30 nhát/giờ) nhận thấy đỉnh điểm xảy ra vào giữa 6 giờ sáng và trưa. Tuy nhiên, theo các nhà thời sinh học, thời gian theo dõi 24 giờ là quá ngắn để có một đánh giá đầy đủ diễn biến ngày đêm của một loạn nhịp tim. Hiện nay, việc cấy máy khử rung chuyển nhịp (ICD) cho phép phân tích chính xác hơn. Tất cả các nghiên cứu sử dụng ICD đều cho thấy tần suất nhịp nhanh thất (NNT)  hoặc rung thất (RT) xảy ra cao nhất vào giữa 6 giờ sáng và 12 giờ trưa, chỉ riêng nghiên cứu của Wood và cs lại thấy đỉnh điểm của loạn nhịp thất là vào 12 - 17 giờ. Điều đáng lưu ý là kiểu ngày đêm của loạn nhịp thất lại xảy ra độc lập với việc sử dụng thuốc chống loạn nhịp. Các nghiên cứu này đều chứng minh có một một “vùng trũng” của sinh loạn nhịp trong lúc ngủ, được gọi là hiện tượng “ức chế lúc ngủ” (sleep suppression).  “Ức chế lúc ngủ” được định nghĩa là khi số nhát NTT/T xảy ra vào ban đêm giảm >50% so với ban ngày. Định nghĩa này được sử dụng làm tiêu chuẩn để đánh giá hiệu quả của vài thuốc chống loạn nhịp. Pitzalis và cs đã chứng minh thuốc chẹn β nadolol làm giảm NTT/T nhiều hơn có ý nghĩa ở những người có hiện tượng “ức chế lúc ngủ” trên Holter ECG so với những người không có “ức chế lúc ngủ”. Bệnh nguyên kiểu ngày- đêm của loạn nhịp thất có thể tương tự với những biến cố tim mạch khác, và liên quan đặc biệt với nồng độ catecholamine tuần hoàn.

V. Sự thay đổi ngày đêm của biến cố mạch máu não

Tương tự TMCBCT và NMCT, cơn đột quỵ thường xảy ra nhiều nhất vào những giờ đầu tiên sau khi thức dậy. Marler và cs nghiên cứu 1167 BN, nhận thấy cơn đột quỵ thiếu máu cục bộ thường xảy ra hơn vào khoảng 10 giờ đến trưa. Tỷ lệ mới mắc cơn đột quỵ giảm đều trong thời gian còn lại của ngày và sáng sớm, thấp nhất vào chiều tối và trước nửa đêm. Một nghiên cứu của Gallerani và cs cũng nhận thấy nhồi máu não, cơn thiếu máu não thoáng qua và xuất huyết não có đỉnh điểm xảy ra giữa 6 giờ sáng và trưa. Nhiều nghiên cứu khác cũng cho thấy đột quỵ xuất huyết não có khuynh hướng xảy ra phổ biến vào những giờ gần trưa, đỉnh điểm là 10 giờ sáng đến trưa. Với những BN xuất huyết dưới màng nhện (XHDMN), thời điểm khởi phát triệu chứng thường phân bố đều trong ngày. Sự khác nhau này giữa 2 dạng xuất huyết trên là do THA thường có ở BN xuất huyết não. Ngoài ra, một nghiên cứu của Kleinpeter và cs ở 273 BN bị XHDMN nhận thấy tỷ lệ mới mắc XHDMN ở nhóm BN có THA tuân theo quy luật biến thiên HA ngày- đêm một cách rõ ràng, vì vậy, có giả thuyết cho rằng sự gia tăng huyết áp là yếu tố kích ứng khởi phát chảy máu ở nhóm BN này. Ngược lại, ở nhóm BN có huyết áp bình thường với phình mạch não và XHDMN, thời điểm khởi phát XHDMN lại phân bố ngẫu nhiên suốt 24 giờ trong ngày, bản chất của một cơ chế kích ứng chưa được làm rõ. Ở một vài quần thể THA, mức độ HA giảm vào ban đêm có liên quan với tỷ lệ mắc bệnh não thiếu máu cục bộ (BNTMCB).  Kario và cs nghiên cứu BN lớn tuổi bị THA nhận thấy nhóm BN mà có HA ban đêm giảm >20% (quá trũng) so với HA lúc mới thức dậy có tỷ lệ mắc những tổn thương mạch máu não thầm lặng (nhồi máu não lỗ khuyết và những tổn thương tăng đậm độ quanh não thất) cao hơn so với nhóm BN có HA ban đêm giảm ít hơn. Nakamura và cs nghiên cứu 76 BN đã bị tai biến mạch máu não trước đây, nhận thấy những BN có “trũng” HA đang điều trị thuốc hạ áp thường hay có những cơn thiếu máu não thầm lặng hoặc có triệu chứng hơn so với những BN có “trũng” không điều trị hay BN “ không trũng”. Những dữ liệu này làm tăng lo ngại rằng việc giảm HA quá mức vào ban đêm có thể làm cho bệnh nhân THA với tổn thương xơ vữa động mạch dễ bị biến cố thiếu máu não cục bộ.

VI. Giá trị tiên lượng của huyết áp ban đêm

Năm 2008 Fagard và cs thực hiện một phân tích gộp các số liệu của 3.468 BN bị THA tham gia vào 4 nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu tại Châu Âu. Tổng số bệnh nhân - năm theo dõi là 23.164. Phân tích cho thấy huyết áp tâm thu trung bình ban đêm dự báo một cách độc lập tử vong và tất cả các biến cố tim mạch nặng, trong khi đó huyết áp tâm thu trung bình ban ngày không thêm được giá trị dự báo gì.

Nói chung, các nghiên cứu trên những dân số khác nhau, gồm cả người có THA đang được điều trị lẫn người không có THA, đều cho thấy huyết áp tâm thu ban đêm có giá trị dự báo mạnh và độc lập các biến cố tim mạch nặng và tử vong.

VII. Ứng dụng thời trị liệu để điều trị bệnh lý tim mạch

Thời điểm uống các loại thuốc tim mạch (đặc biệt là thuốc hạ huyết áp) có ảnh hưởng đáng kể đến dược động học (hấp thu, phân bố, chuyển hóa và loại thải) và dược lực học của thuốc. Ảnh hưởng của thời điểm uống thuốc trên dược động học được giải thích là do những dao động có tính chu kỳ trong ngày của độ pH dịch vị, sự làm trống dạ dày, nhu động ống tiêu hóa, chức năng mật, hoạt tính men gan, lưu lượng máu đến tá tràng và các cơ quan khác của ống tiêu hóa, và độ lọc cầu thận.

Mục tiêu chủ yếu của thời trị liệu trong điều trị bệnh lý tim mạch là phóng thích thuốc ở những nồng độ cao hơn vào thời điểm điểm có nhu cầu cao nhất (vd: sáng sớm sau khi thức dậy) và ở những nồng độ thấp hơn khi nhu cầu là thấp (vd: giữa chu kỳ ngủ). Năm 1992, Palatini và cs đã chứng minh liều buổi tối của một thuốc ức chế men chuyển (ƯCMC) có hiệu quả lớn hơn đáng kể trên HA ban đêm so với liều buổi sáng, còn HA ban ngày không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa 2 nhóm điều trị; liều ban đêm của thuốc ƯCMC gây giảm kéo dài hơn nồng độ của men chuyển trong huyết tương. Tuy nhiên, một sự giảm quá mức của HA ban đêm có thể gây nguy hiểm cho người già hoặc những người đã có tai biến mạch máu não.

Ứng dụng đầu tiên của thời trị liệu cho THA và cơn đau thắt ngực (CĐTN) đã được phát triển và đưa ra thị trường từ khá lâu. Kiểu điều trị này vừa thỏa mãn việc phóng thích thuốc theo nhịp ngày- đêm của HA vừa phù hợp với nhịp của thiếu máu cục bộ cơ tim. Thuốc Verapamil bào chế theo dạng này được phóng thích chậm 4-5 giờ sau khi uống và kéo dài xấp xĩ 18 giờ. Vì vậy, uống thuốc lúc đi ngủ sẽ cung cấp nồng độ thuốc tối ưu vào khoảng 4 giờ sáng đến trưa, đây là khoảng thời gian mà cả HA và tần số tim đều tăng liên quan với thức dậy và tăng hoạt động thể lực. Như vậy, những thông số huyết động như HA và tần số tim sẽ được điều chĩnh vào những giờ sáng sớm. Hệ thống phóng thích này cho phép thuốc duy trì hiệu quả lâm sàng vào ban ngày, còn ban đêm là khoảng thời gian mà HA thấp hơn tự nhiên và nhu cầu tim mạch cũng thấp thì thuốc hoạt động ở mức tổi thiểu.

Ảnh hưởng của liều thuốc buổi tối đến tác dụng giảm HA lúc ngủ phụ thuốc rất nhiều vào dạng bào chế. Ví dụ, những thuốc hạ áp chẹn ß và chẹn canci với kiểu phóng thích kinh điển khi dùng cho những Bn có HA “quá trũng” (extreme dipping) vào ban đêm có thể gây tăng xuất hiện những cơn TMCBCT ban đêm. Thay vì như thế, doxazosin là thuốc có tốc độ hấp thu chậm nếu uống lúc đi ngủ sẽ không làm giảm quá mức HA ban đêm trong khi vẫn kiểm soát những đỉnh HA sáng sớm. Kết quả của một số nghiên cứu cho thấy các thuốc chẹn alpha tác dụng kéo dài, ức chế men chuyển, chẹn thụ thể angiotensin và chẹn canxi tác dụng kéo dài giúp kiểm soát huyết áp tốt hơn khi được cho uống buổi tối trước khi ngủ so với khi được cho uống ban ngày (bảng 1).

Bảng 1: Mức giảm huyết áp trung bình (tâm thu/tâm trương) 48 giờ (tính bằng mm Hg) khi cho bệnh nhân uống thuốc hạ huyết áp ban ngày hoặc uống thuốc buổi tối trước khi ngủ.

Sau này, Hermida, Ayala và cs công bố một loạt kết quả các nghiên cứu về hiệu quả lâm sàng của liều buổi tối thuốc hạ huyết áp. Năm 2010, họ công bố kết quả của một nghiên cứu lớn mang tên MAPEC (Monitorizacion Ambulatoria para Prediccion de Eventos Cardiovasculares). MAPEC là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên thực hiện trên 2.156 bệnh nhân THA, tuổi trung bình 55,6 ± 13,6, gần 60% có hội chứng chuyển hóa, 20% có đái tháo đường và 5% đã từng bị một biến cố tim mạch. BN được phân ngẫu nhiên vào một trong 2 nhóm: nhóm thứ nhất được cho uống tất cả các thuốc hạ huyết áp vào buổi sáng và nhóm thứ 2 được cho uống ít nhất một thuốc hạ huyết áp vào buổi tối trước khi ngủ. Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố chết do mọi nguyên nhân, nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực, tái tưới máu mạch vành, suy tim, tắc cấp động mạch chi dưới, vỡ phình động mạch chủ, tắc động mạch võng mạc do huyết khối, đột quị dạng xuất huyết, đột quị dạng thiếu máu cục bộ và cơn thiếu máu não thoáng qua. Sau thời gian theo dõi trung vị 5,6 năm, các nhà nghiên cứu nhận thấy biện pháp cho uống ít nhất một thuốc hạ huyết áp vào buổi tối trước khi đi ngủ giúp giảm 61% (KTC 95% 49-71%, p < 0,001) các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính. Điểm đáng lưu ý là biện pháp cho uống ít nhất một thuốc hạ huyết áp vào buổi tối trước khi ngủ không những giảm các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính nói chung mà còn giảm rất có ý nghĩa từng thành phần của tiêu chí này (chết do mọi nguyên nhân, nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực, suy tim, đột quị).

Năm 2011, họ tiếp tục công bố kết quả của một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên khác gồm 661 bệnh nhân THA có bệnh thận mạn (độ lọc cầu thận ước tính < 60 ml/phút/1,73 m2 và/hoặc có albumin niệu). Cách tiến hành và tiêu chí đánh giá chính của thử nghiệm lâm sàng này cũng giống MAPEC. Thời gian theo dõi trung vị là 5,4 năm. Cũng như trong MAPEC, biện pháp cho uống ít nhất một thuốc hạ huyết áp vào buổi tối trước khi ngủ giảm rất có ý nghĩa các biến cố tim mạch nặng (mức giảm 69%, p < 0,001).

Như vậy, có thể nói rằng, việc sử dụng liều buổi tối thuốc hạ huyết áp là một tiếp cận điều trị đơn giản, không phiền phức, không tốn kém nhưng có hiệu quả lâm sàng cao, nên được áp dụng vào thực tiễn lâm sàng điều trị hằng ngày bệnh nhân THA.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Smolensky MH. Chronobiology and chronotherapeutics: Applications to cardiovascular medicine. Am J Hypertens. 1996;9:11S-21S.
2. White WB. Circadian variation in blood pressure. Blood Press Monit. 1997;2:46-51.
3. Anwar YA, White WB. Chronotherapeutics for cardiovascular disease. Drugs. 1998;55:631-643.
4. Dodt C, Breckling U, Derad I, et al. Plasma epinephrine and norepinephrine concentrations of healthy humans associated with nighttime sleep and morning arousal. Hypertension. 1997;30:71-76.
5. Zaman AG, Helft G, Worthley SG, et al. The role of plaque rupture and thrombosis in coronary artery disease. Atherosclerosis. 2000;149:251-266.
6. Pitzalis MV, Mastropasqua F, Massari F, et al. Sleep suppression of ventricular arrhythmias: a predictor of beta-blocker efficacy. Eur Heart J. 1996;17:917-925.
7. Lemmer B. Ambulatory blood pressure in antihypertensive therapy. Blood Press Monit. 1996;1:161-169.
8. White WB, Black HR, Mehrotra D, et al. Effects of COER-verapamil on circadian variation of BP (dippers vs nondippers). Am J Cardiol. 1997;78:469-474.
9. Chronotherapeutics in the Treatment of Hypertension: Chronotherapeutics for Cardiovascular Disease. 2000 Le Jacq Communications, Inc.
10.  Marcelo Orías and Ricardo Correa-Rotter. Chronotherapy in Hypertension: A Pill at Night Makes Things Right? JASN December 1, 2011 vol. 22 no. 12 2152-2155.
11. Ben-Dov IZ, Kark JD, Ben-Ishay D, et al. Predictors of all-cause mortality in clinical ambulatory monitoring: Unique aspects of blood pressure during sleep. Hypertension 2007;49:1235-1241.
12. Fagard RH, Celis H, Thijs L, et al. Daytime and nighttime blood pressure as predictors of death and cause-specific cardiovascular events in hypertension. Hypertension 2008;51:55-61.
13. Portaluppi F, Smolensky MH. Perspectives on the chronotherapy of hypertension based on the results of the MAPEC study. Chronobiology International 2010;27:1652-1667.
14. Hồ Huỳnh Quang Trí. Uống thuốc buổi tối, một biện pháp cải thiện việc kiểm soát huyết áp. Chuyên đề tim mạch học. t12/2011.
15. Hermida RC, Ayala DE, Fernandez JR, Calvo C. Chronotherapy improves blood pressure control and reverts the nondipper pattern in patients with resistant hypertension. Hypertension 2008;51:69-76.
16. Hermida RC, Ayala DE, Mojon A, Fernandez JR. Influence of circadian time of hypertension treatment on cardiovascular risk: results of the MAPEC study. Chronobiology International 2010;27:1629-1651.
17. Hermida RC, Ayala DE, Mojon A, Fernandez JR. Influence of time of day of blood pressure-lowering treatment on cardiovascular risk in hypertensive patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2011;34:1270-1276.
18. Hermida RC, Ayala DE, Mojon A, Fernandez JR. Bedtime dosing of antihypertensive medications reduces cardiovascular risk in CKD. J Am Soc Nephrol 2011. DOI: 10.1681/ASN.2011040361.