Ths Nguyễn Ngọc Võ Khoa - Khoa Nội tiêu hóa

Trong chuyên ngành tiêu hóa, giải quyết các vấn đề liên quan tới acid dạ dày luôn là một việc hay gặp và cần thiết. Các bệnh có liên quan đến acid dạ dày là kết quả những cơ chế sinh bệnh khác biệt nhưng chồng chéo nhau dẫn dến sự bài tiết acid thái quá hay làm suy giảm sự bảo vệ niêm mạc. Cho tới nay chưa biết rõ nguyên nhân vì sao có sự tăng tiết acid mà chỉ biết rõ hậu quả của nó. Đó là biểu hiện những bệnh phổ biến hiện nay như loét dạ dày tá tràng, trào ngược dạ dày thực quản,rối loạn tiêu hóa… thường gặp trên thực tế hàng ngày mà tùy tính chất mạn tính của nó sẽ gây thiệt hại tốn kém đáng kể cho gia đình và xã hội. Từ hàng ngàn năm trước các thầy thuốc đã nghĩ tới vai trò của dịch vị chua gây bệnh dạ dày và chữa bệnh bằng các chất trung hòa acid.

Đầu thế kỉ 19 người ta thường biết đến câu nói nổi tiếng của Schwarz (1910) " No gastric acid juice, no ulcer" (không có dịch vị acid thì không có loét). Thực ra trong dịch vị không chỉ có acid mà còn có pepsin, một trong hai yếu tố quan trọng gây loét [3,7]

Tới giữa thế kỉ 20, sự phát triển của các kĩ thuật sinh học tế bào tạo nên những tiến bộ quan trọng cho phép hiểu rõ những hệ thống vận chuyển ion, đặc biệt là H+, K+/ATPase tác động ở màng tế bào, các thụ thể điều chỉnh các hệ thống này ở cực đối diện tế bào, cơ chế tác động của các chất ức chế bài tiết acid. Thụ thể histamin H2 đã được nghiên cứu kĩ và cho phép tìm ra các chất đối kháng đặc hiệu. Các thuốc đối kháng thụ thể H2 ra đời được xem là một cuộc cách mạng trong việc điều trị các bệnh lí liên quan đến acid dạ dầy tuy nhiên sự phát hiện các thuốc ức chế bơm proton (PPI)  tác động lên các hệ thống vận chuyển ion ra đời là một bước tiến nhảy vọt trọng việc điều trị bài tiết acid dạ dày. Cho tới nay đã có khoảng 5,6 thế hệ thuốc PPI ra đời với hiệu quả và tính an toàn cao hơn nhiều so với các loại thuốc ức chế H2 trước đó. Các thuốc này đã rút ngắn đợt điều trị, làm sớm liền sẹo loét, giảm biến chứng, giảm tỉ lệ phẫu thuật [2,4,7,12]

Vai trò của PPI trong việc điều trị các biến chứng của các bệnh lí ngoài đường tiêu hóa như tai biến khi dùng các thuốc giảm đau nonsteroid hoặc trong các thể bệnh lí tim mạch, tai mũi họng cũng đã được báo cáo rất nhiều trong các hội nghị tiêu hóa trong và ngoài nước gần đây.

1. LỊCH SỬ PHÁT HIỆN

Vào đầu thập kỉ 70 của thế kỉ XX, một nhóm các nhà khoa học ở Gorteborg, Thụy Điển  đã tổng hợp được pyridine -2- acetamid là 1 chất kháng virus nhưng điều thú vị nó cũng ức chế bài tiết acid dịch vị. Người ta cố gắng thay đổi hợp chất này và đã tạo ra pyridine-2-thioceramide với khả năng mong muốn cải thiện khả năng chống vius nhưng không thành công trong khi đó tác dụng kháng acid lại tốt hơn [3,4,7,11]

Năm 1973 khi các nghiên cứu về cimetidine được thông báo, các nhà khoa học Thụy Điển đã nảy ráy định gắn vòng Benzylimidazol vào chất này với hi vọng tạo ra một hợp chất mới có tác dụng kháng acid mạnh hơn. Timoprazole ra đời năm 1975 có tác dụng ức chế bài tiết acid khá mạnh và đã xác định được tác dụng này là do sự bất hoạtenzyme H+, K+/ATPase. Tiếp theo đó hàng loạt các thay đổi về công thức hóa học để đến năm 1979 Omeprazole đã được tổng hợp và được giới thiệu rộng rãi tại hội nghị tiêu hóa toàn thế giới ở Rome năm1988 để rồi sau đó được sử dụng rất phổ biến trên lâm sàng.

Trên cơ sở phân tử của Omeprazole, các thay đổi tiếp theo đã dẫn đến sự ra đời của Lansoprazole năm 1996, pantoprazole năm 1997, rabeprazole năm 1999 và esomeprazole năm 2001. Gần đây có thêm tenatomeprazole, dexlanzoprazole và ilaprazole.[2,9]

Tenatoprazole là thuốc có thời gian bán hủy kéo dài (9 giờ) và hiệu lực ức chế bài tiết acid cao tuy nhiên cho đến nay chưa được dùng phổ biến trong lâm sàng. Ilaprazole tuy mới ra đời nhưng đã được dùng khá nhiều tại Hàn Quốc và khả năng ức chế bài tiết giống như các PPI thế hệ cũ.Hai thuốc Esomeprazole (đồng phân quay trái của omeprazole) và dexlanzoprazole (đồng phân quay phải của lanzoprazole) có nhiều ưu điểm về mặt chuyển hóa, dược động học và hiệu quả điều trị nên được xếp là các PPI thuộc thế hệ mới.

Hiện nay 5 loại PPI được dùng rộng rãi trong lâm sàng là omeprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole và esomeprazole đều đang có mặt tại Việt Nam [11,12]

2. CƠ CHẾ TÁC DỤNG

2.1 Cấu trúc hóa học

Cấu trúc cơ bản các PPI là khung pyridine methyl sulfanyl.

Các thuốc PPI đều được bào chế dưới dạng các base yếu không có hoạt tính (đều là tiền chất). Ở dạng này các phân tử rất dễ bị phân hủy trong môi trường acid của dạ dày nhưng trong môi trường của ruột chúng dễ dàng đi qua màng tế bào vào máu và đến các tế bào thành. Tại đây thuốc được tích lũy trong các tiểu quản chế tiết. Điều thú vị là các tiểu quản chế tiết có môi trường pH rất cao, là nơi duy nhất có độ pH cao trong cơ thể mà PPI có thể tồn tại được. Chính nhờ môi trường acid này các PPI chuyển sang dạng có hoạt tính bằng 1 quá trình ion hóa với 2 bước

Bước1: PPI được proton hóa lần đầu trên vòng pyridine và được tích lũy ở các tiểu quản chế tiết. Nồng độ thuốc trên tiểu quản chế tiết cao gấp 1000 lần trong máu. Tình trạng này là một yếu tố quan trọng quyết định đến khả năng tác dụng của thuốc và nó phụ thuộc vào nồng độ PPI trong máu.

Bước 2: Các PPI được proton hóa lần 2 trên vòng benzymidazole tạo thành dẫn xuất sulfonamid hoặc acid sulfenic. Các phức hợp ưa lưu huỳnh này có tính phản ứng cao nên đã kết hợp với nhóm SH của cysteine trong enzyme đẽ tạo nên các cầu nối dísulfide tương đối ổn định. Ở trạng thái này H+, K+/ATPase bị bất hoạt không còn khả năng vận chuyển ion H+ nữa [3,7,8]

2.2. Quá trình gắn và làm bất hoạt H+, K+/ATPase của các PPI.

Các PPI sau khi được hoạt hóa thì đích tác dụng của nó là các cysteine nằm ngoài bào tương thuộc chuỗi α. Cho tới nay có 5 cysteine được coi là đích tác dụng của các PPI và đang được tập trung nghiên cứu rất nhiều. Đó là các cysteine 321,813, 821,822 và 892. Tất cả các PPI đều tương tác với cys 813 nằm giữa TM5/TM6 và liên kết này có vai trò cố định enzyme ở cấu hình E2.

Cầu nối disulfide giữa PPI và bơm H+, K+/ATPasekhông phải là một mối liên kết thật bền vững. Các PPI hoạt hóa nhanh thì dễ gắn vào các cysteine ở bề mặt bơm nhưng cũng dễ bị phân tách làm enzym hồi phục hoạt tính trở lại. Trái lại các PPI hoạt hóa chậm thường gắn vào các cystein ở sâu trong màng tế bào nên hiện tượng phân ly khó xảy ra. Nguyên nhân của tình trạng này là do ở tế bào thành có các glutathion có thể phân tách các cầu nối dissulfide, nếu các glutathion tiếp cận với các cầu nối disulfide nó có thể tách được các PPI ra và giúp khôi phục lại hoạt tính của các enzyme[10,12]

Từ 1 số vấn đề trên người ta nhận thấy thời gian tác dụng của thuốc và việc phục hồi bài tiết acid phụ thuộc vào 3 yếu tố:

• Tổng hợp H+, K+/ATPase mới.
• Tốc độ chuyển từ dạng bất hoạt sang dạng hoạt động của bơm.
• Sự thoát ức chế do hủy cầu nối  disulfide giữa PPI và bơm.

Khi tế bào ở trạng thái nghỉ (ban đêm) 90-95% các enzyme trong tình trạng bất hoạt và được chứa trong các túi chế tiết. Khi tế bào ở trạng thái kích thích (bữa ăn) 60-70% enzyme ở trạng thái hoạt động và nằm ở màng của tiểu quản chế tiết. Có khoảng 70% enzyme được hoạt hóa sau khi PPI đạt nồng độ tối đa trong huyết tương (khoảng 30-60 phút sau khi dùng). Với liều tiêu chuẩn 1 lần/ ngày lượng acid tiết ra giảm đi khoảng 66%. Do tác dụng phụ thuộc vào tỉ lệ bơm được hoạt hóa nên thuốc thường không đạt tác dụng tôí đa trong ngày đầu tiên mà thường phải mất từ 3-5 ngày [5,6,11]

2.3.Đặc điểm dược động học

Một số đặc điểm dược động học của 5 thuốc PPI phổ biến nhất hiện nay

• Tmax: là thời gian đạt đến trong nồng dộ máu cao nhất.
• Cmax: nồng độ trong máu cao nhất.
• AUC: diện tích dưới đường cong biểu thị nồng độ.
• V thể tích phân bố.
• CL: độ thanh thải.
• T1/2 giờ: thời gian bán hủy.

Do số lượng PPI gắn với enzyme có liên quan trực tiếp đến việc ức chế bài tiết acid nên về lí thuyết thông số này rất quan trọng nhưng trên thực tế khó xác định. Các PPI nếu không bị phả hủy bởi acid dạ dày sẽ được hấp thu rất nhanh và gần như hoàn toàn tại ruột. Người ta nhận thấy nồng độ huyết thanh của thuốc ít liên quan với hoạt động ức chế bài tiết acid do sinh khả dụng của thuốc thấp vì phải bài tiết qua gan lần đầu. Tuy nhiên tác dụng của PPI có liên quan đến tổng liều và diện tích dưới đường cong (AUC: Area Under the Curve) trong khi nồng độ đỉnh và hình dạng của đường cong không có nhiều ý nghĩa. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng diện tích dưới đường cong là thông số rất đáng tin cậy trong việc đánh giá hiệu quả của thuốc. Tuy vậy mối liên quan tuyến tính của AUC và tác dụng ức chế bài tiết acid chỉ xảy ra trong 1 phạm vi nhất định, khi diện tích dưới đường cong đạt đến giá trị ức chế bài tiết acid tối đa thì có tăng liều PPI cũng không có tác dụng.omeprazole giá trị để AUC ức chế bài tiết acid tối đa là vào khoảng 20-30µg/ml.AUC có vượt ngưỡng này cũng không làm tăng thêm gía trị ức chế bài tiết acid. Nhìn vào các thông số dược dộng học ta nhận thấy AUC của esomeprazole liều 40mg là vượt trội so với các PPI trên lâm sàng

Trong thực tế việc xác định AUC của thuốc không phải là dễ vì vậy đo pH dạ dày được sử dung như một thông số phản ánh hoạt động của thuốc. Kiểm soát pH dạ dày có vai trò rất lớn trong hiệu quả điều trị. Duy trì pH trên 6,5 là thước đo quan trọng trong việc đánh giá hiệu quả của thuốc. Nghiên cứu của Kirchheiner đã chứng tỏ esomeprazole và rabeprazole kiểm soát acid dịch vị ở người bình thường và người bị trào ngược rất tốt trong đó esomeprazole là PPI kiếm soát dịch vị tốt nhất.

Liều PPI và ph ở dạ dày của người khỏe mạnh và người bị trào ngược

Theo Lind và cộng sự với liều 40mg esomeprazole thời gian mà pH dạ dày trên 4 là 16,8 giờ và pH trung bình trong 24h là 4,9 cao nhất trong các PPI. Nếu dùng đơn liều và tăng liều lên gấp đôi thì hiệu lực của thuốc có tăng nhưng tăng không đáng kể nhưng nếu dùng 2lần một ngày thì hiệu quả ức chế bài tiết acid tăng lên rõ rệt. Điều này có liên quan đến thời gian tồn tại thuốc trong máu. Do đa phần các PPI có thời gian bán hủy ngắn nên tốt nhất là dùng 2lần một ngày [2,3,6,9]

3. CHUYỂN HÓA CỦA PPI

Các PPI có thời gian bán hủy ngắn vào khoảng 1 giờ nhưng thời gian để đạt nồng độ đỉnh lại giao động khá mạnh từi 1-5 giờ do phụ thuộc vào công nghệ điều chế và bản chất của thuốc. Vì các PPI bị phá hủy rất mạnh trong môi trường acidnen người ta phải điều chế giúp thuốc qua dạ dày đến ruột non rồi mới hấp thu (dạng viên nang, phân rã chậm), có hãng còn kết hợp với một lượng nhỏ antacid để giúp PPI đi qua dạ dày xuống ruột. PPI được chuyển hóa tại gan qua cytochrome P450 với 2 enzyme CYP2C19 và CYP3A4. Tính đa hình củaCYP2C19  cũng là 1 yếu tố quan trọng trong tác dụng của thuốc.

Các PPI đều được chuyển hóa qua CYP2C19 và CYP3A4. nhưng ái lực của CYP2C19 mạnh hơn rất nhiều so với CYP3A4 do vậy nó chịu trách nhiệm chính trong chuyển hóa trừ rabeprazole (do chỉ có một phần nhỏ đi qua 2 enzyme này)

4. CHỈ ĐỊNH VÀ HIỆU QUẢ CỦA PPI

PPI được chỉ định rộng rải cho tất cả các bệnh lí liên quan đến bài tiết acid dịch vị

• Loét dạ dày tá tràng do HP, do các NSAIDS, do các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu, do stress và các nguyên nhân khác.
• Hội chứng Zollinger- Ellison
• Trào ngược dạ dày thực quản
• Chống chậm tiêu chức năng
• Xuất huyết tiêu hóa cao không do tăng áp lực tĩnh mạch cửa
• Sau thắt tĩnh mạch thực quản ở bệnh nhân xơ gan

Trong thực tế lâm sàng PPI được dùng với liều tương đối khác nhau tùy theo từng mục đích

@ Liều tiêu chuẩn

• Omeprazole 20mg/ngày
• Lansoprazole 30mg/ngày
• Pantoprazole 40mg/ngày
• Rabeprazole 20mg/ngày
• Esomeprazole 40mg/ngày

Liều này được dùng trong hầu hết các bệnh lí do rối loạn bài tiết acid dich vị, thời điểm dùng là trước bữa ăn 30-60 phút. Tuy nhiên trong những trường hợp đau cấp người ta cũng có thể sử dụng liều đơn vào bất kì lúc nào, nó cũng được dùng trong điều trị duy trì và điều trị theo nhu cầu.

@ Liều gấp đôi

Được dùng cho các trường hợp trào ngược dạ dày thực quản thể nặng, được chia làm 2 lần, trước các bữa ăn sáng và chiều hoặc tối, trong điều trị nhiễm HP

@ liều gấp ba:

Các trường hợp nặng, các triệu chứng kiểm soát chưa triệt để, một viên thứ 3 uống trước khi đi ngủ là phương án mà 1 số tác giả đã đề xuất.

@ Liều cao:

Gấp 4-6 lần liều tiêu chuẩn được dùng trong hội chứng Zollinger-Eliison hoặc sử dụng qua  đường tĩnh mạch trong 72 giờ đầu trong các trường hợp xuất huyết tiêu hóa cao không do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản.

@ Liều duy nhất (liều đơn)

Là liều uống 1 lần, duy nhất, thường áp dụng cho các trường hợp điều trị triệu chứng, điều trị theo nhu cầu.

@ Liều lặp lại (đa liều) :

Được sử dụng trong một khoảng thời gian 2 tuần, 4 tuần, 8 tuần hay kéo dài trong nhiều tháng.

Tùy từng bệnh mà thời gian điều trị khác nhau.Một số trường hợp như loét thực quản do trào ngược dạ dày bệnh nhân không thể bỏ được thuốc và phải dùng PPI trong nhiều năm được gọi là những bệnh nhân phụ thuộc PPI

PPI được coi như là một thuốc cơ bản trong các phác đồ điều trị diệt HP vì lí do:

• PPI làm tăng pH dạ dày làm kháng sinh không bị phá hủy và tăng sinh khả dụng như các thuốc amoxicillin, clarithromycin, tinidazol, các thuốc nhóm quinolone. Đây là lí do quan trọng nhất trong việc lựa chọn PPI diệt trừ HP.
• PPI cũng tạo môi trường thuận lợi cho HP nhân lên và đây là thời điểm mà HP trở nên nhạy cảm với kháng sinh.
• pH cao cũng giúp cho nồng độ kháng sinh trong dạ dày tăng cao, giúp nó thấm tốt hơn qua lớp nhầy để diệt HP
• Bản thân các PPI cũng có tác dụng ức chế sự phát triển của HP

Lind và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu vào năm 1999 cho thấy phối hợp amoxicillin và clarithromycin thì tỉ lệ diệt HP là 26%, khi thêm omeprazole tỉ lệ này là 95%. Dùng Metronidazole và clarithromycin thì tỉ lệ diệt HP là 72%, khi thêm omeprazole tỉ lệ này là 91% [1,3,10]

5. CÁC TÁC DỤNG PHỤ CỦA PPI VÀ VẤN ĐỀ AN TOÀN KHI SỬ DỤNG.

Mỗi năm trên thế giới có hàng trăm triệu người phải điều trị PPI trong đó có khá nhiều bệnh nhân phải điều trị PPI lâu dài nhiều tháng nhiều năm.Vì vậy tác dụng không mong muốn và vấn đè an toàn của thuốc được quan tâm một cách đặc biệt. Với trên 35 năm được sử dụng trong lâm sàng người ta thấy PPI là một nhóm thuốc khá an toàn. Các tác dụng không mong muốn là: đau đầu, đau bụng, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, táo bón và ngứa..thường là nhẹ và sẽ hết khi dừng thuốc. Tuy nhiên những năm gần đây, một số vấn đề đặt ra khi dùng PPI kéo dài là khả năng gây ung thư, loãng xương và gãy xương, nhiễm trùng, ảnh hưởng đến khả năng hấp thu B12 và Magnesi, đặc biệt là sự tương tác các thuốc PPI với Clopidogrel. Đây là những vấn đề rất lớn được đặc ra trong thực hành lâm sàng [2,6,9].

5.1. Khả năng tương tác giữa PPI và Clopidogrel

Môt nghiên cứu trên diện rộng trong vòng 2 năm từ 2011-2013 thấy có hơn 24 triệu đơn kê cho bệnh nhân sử dụng Clopidogrel và có 22,4% trong số đó có sử dụng kèm theo PPI  mà ta biết tác dụng của cả 2 thuốc PPI và Clopidogrel đều thông qua CYP2C19. Ái lực của PPI cao hơn nhiều so với Clopidogrel nên được ưu tiên chuyển hóa nhiều hơn, chính vì thế đã có nhiều ý kiến cho rằng vì cùng tranh chấp nhau qua con đường CYP2C19 nên có thể Clopidogrel không được chuyển thành dạng hoạt động một cách đầy đủ do vậy ảnh hưởng tới việc ngăn chặn kết tập tiểu cầu và có thể làm tăng tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim hoặc ở những bệnh nhân tai biến mạch máu não khi dùng chung 2 thuốc kéo dài. Tuy nhiên cũng có nhiều ý kiến ngược lại khi cho rằng dùng Clopidogrel kèm theo 1 số loại PPI có chọn lọc không làm gia tăng tỉ lệ tử vong mà ngược lại làm giảm 1 cách có ý nghĩa thống kê các biến chứng của đường tiêu hóa so cới nhóm chỉ dùng Clopidogrel đơn độc[14]

Vấn đề này hiện nay chưa ngã ngũ ví như FDA đã có 1 số cảnh báo về việc sử dụng PPI trên bệnh nhân đang dùng Clopidogrel (FDA khuyên không nên dùng Omeprazole kết hợp Clopidogrel) nhưng đối nghịch lại theo nghiên cứu của COGENT (một nghiên cứu quốc tế đa trung tâm,mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng với số lượng 3627 bệnh nhân thu thập từ 393 trung tâm theo dõi trong thời gian trung bình 133 ngày đã đưa ra kết quả khá thuyết phục về việc sử dụng cùng lúc Omeprazole kết hợp Clopidogrel. Cơ sở lí luận chính trong nghiên cứu này là cả 2 nhóm thuốc có tốc độ chuyển hóa rất nhanh nên sau 12 giờ đã không còn thấy dấu vết trong máu. Do vậy nhiều ý kiến bàn luận nếu cần dùng cả 2 thuốc thì nên cách nhau 12 giờ, chẳng hạn dùng PPI buổi sáng và Clopidogrel buổi chiều. Trong thực hành lâm sàng hiện tại nhiều bác sĩ vẫn hay dùng Clopidogrel phối hợp với 1 trong các thuốc PPI trừ Omeprazole để dự phòng các biến chứng về tiêu hóa và tim mạch.

5.2. PPI và nguy cơ gây loãng xương, gãy xương.

Cơ sở của giả thuyết PPI ảnh hưởng đến mật độ xương xuất phát từ việc thuốc có thể gây ảnh hưởng tới việc hấp thu calci của cơ thể do PPI làm giảm bài tiết acid trong dạ dày nên làm giảm hấp thu calci

Có một số nghiên cứu đã cảnh báo tỉ lệ loãng xương, gãy cổ xương đùi, xương cánh tay, cột sống do sử dụng PPI kéo dài trên 1 năm, đặc biệt ở nhóm người trên 50 tuổi. Những kết luận đã được công bố sau đó

• Chưa có cơ sở để xác định cơ chế PPI làm tăng loãng xương và gãy xương khi dùng kéo dài.
• Tất cả các nghiên cứu công bố trước đó chưa đủ sức thuyết phục về giả định này [3,13,14]

5.3. PPI và vấn đề nhiễm khuẩn Clostridium dífficle của đại tràng.

Từ lâu nhiều nhà nghiên cứu cho rằng sử dụng PPI làm tăng nguy cơ bị nhiễm khuẩn cho người bệnh nhất là môi trường trong bệnh viện. PH của dạ dày cao có thể dẫn đến nhiễm khuẩn hô hấp, nhiễm khuẩn tiêu hóa, thậm chí nhiễm khuẩn huyết,trong đó đáng chú ý nhất là viêm đại tràng do Clostridium dífficle. Tuy nhiên tháng 3/2012 FDA đã tập hợp tất cả các bằng chứng về vấn đề này đẻ xem xét và đi đến những kết luận là không đủ cơ sở để kết luận.

5.4. PPI và vấn đề thiếu hụt vitamin B12

Acid dạ dày chịu trách nhiệm ở khâu đầu tiên trong quá trình hấp thu vitamin B12.Việc PPI làm giảm mạnh bài tiết acid dịch vị về mặt lí thuyết làm một số nhà nghiên cứu nghĩ tới vấn đề này nhưng hiện nay cũng chưa có kết luận cụ thể.

5.5. PPI và vấn đề giảm magnesi(Mg) máu

Có một số tác giả lưu ý khi dùng PPI kéo dài có thể làm thay đổi hấp thu của ruột với magnesi(Mg) máu tuy nhiên các dữ liệu đưa ra chưa đủ độ tin cậy.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Hoàng Trọng Thảng(2014),Gíao trình sau đại học bệnh tiêu hóa gan mật, NXB đại học Huế,tr105-131.
2. Tạ Long (2003), bệnh lí dạ dày tá tràng và vi khuẩn Helicobacterpylori, NXB Y học, tr 61-90.
3. Đào Văn Long (2014), bài tiết acid dịch vị và bệnh lí liên quan, NXB Y học,tr 22-89.
4. www.dieutri.vn/baigiangnoikhoa/3-8-2013/S4287/Bai-giang-chan-doan-va-dieu-tri-loet-da-day-ta-trang.htm.
5. Willemlintje A Hoogerwerf, Pankaj Jay Pasricha(2005).Pharmacotheraphy of gastric acidity, peptid ulcers and gastroesophageal reflux disease. Goodman & Gilmans The Pharmacological basis of therapeutics,eleventh edition, Mr Graw Hill, 967-982.
6. Gabriel Garcia(2000), Gastrointestinal disorders.Melmon anh Morrellis Clinical Pharmacology, fourth edition, Mc Graw Hill, 309-312.
7. Mandel KG, Dadgy BP,Brodie DA(2000),Review article alginate- raft formoulations in the treatment of heartbum ang acid reflux, Aliment Pharmacol Ther, 14(6):669-690.
8. ArakiH, Kato T,Onogi F et al (2012).Combination of proton pump inhibitor and rebamipide , a free radical scaveng promotes artificial ulcer healing after endoscopic submucor dissection with dissection size>40 mm.J Clin Biochem , 51(3): 185-8.
9. Sachs G, Shin JM (2004), The basis of differentiation of PPIs , Drug To day(Barc), 40 Suppl A: 9-14
10. Shin JM , Kim N (2013), Pharmacokinetics anh Pharmacodynamics of the Proton Pump Inhibitors, J Neurogastroenterol Motil, 19(1): 25-35.
11. MinerP Jr, Katz PO, Chen Y et al(2003) , Gastric acid control with esomeprazole, lansoprazole,omeprazole,pantoprazole and rabeprazole: a-five- way-crossover study, Am J Gastroenterol, 98(12): 2616-20.
12. John Del Valle (2009), Zollinger- Ellison syndrome .Texbook of Gastroenterology, fifth edition , Wiley Blackwell, 1, 982-988.
13. BhattDL,Scheiman J,Abraham N5 et al (2008).ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document  on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy anh NSAID use.Am J Gastroenterol, 103, 2890-2907.
14. Bhatt DL,Cryer BL, Contant CT et al (2010),Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease.N Engl J Med,363: 1909-17.