CN Nguyễn Đào Hiếu - 

Bệnh lý vi mạch huyết khối là gì ?

Bệnh lý vi mạch huyết khối (Thrombotic microangiopathy - TMA) là một nhóm các rối loạn trong đó những bất thường tại thành mạch của các tiểu động mạch và mao mạch dẫn đến hình thành huyết khối vi mạch. TMA là một chẩn đoán bệnh lý được thực hiện bằng sinh thiết mô. Tuy nhiên, nó thường được suy ra từ bối cảnh lâm sàng thích hợp có thiếu máu tán huyết vi mạch (Microangiopathic hemolytic anemia – MAHA) và giảm tiểu cầu. Mặc dù hiếm gặp, TMA là tình trạng đe dọa tính mạng cần được xử trí khẩn cấp.

Phân nhóm bệnh lý vi mạch huyết khối

Những rối loạn này có thể được chia thành các dạng nguyên phát hoặc thứ phát. Bệnh lý vi mạch huyết khối nguyên phát xảy ra tự phát mà không có nguyên nhân cơ bản liên quan. Bao gồm bao gồm ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP; di truyền hoặc miễn dịch), hội chứng tán huyết urê huyết qua trung gian độc tố Shiga (ST-HUS), hội chứng TMA do thuốc (DITMA), TMA qua trung gian bổ thể (CM-TMA; di truyền hoặc mắc phải), và hội chứng hiếm gặp như TMA liên quan chuyển hóa vitamin B12 truyền hoặc TMA liên quan đến quá trình đông máu di truyền. Những hội chứng này cần điều trị khẩn cấp hướng vào sinh lý bệnh TMA. Các dạng thứ phát xảy ra trong bối cảnh những rối loạn hệ thống như nhiễm trùng hệ thống, bệnh ác tính, mang thai (hội chứng HELLP), bệnh tự miễn dịch, tăng huyết áp nặng ghép tủy xương hoặc tạng đặc và việc điều trị nên nhằm mục đích điều chỉnh các nguyên nhân cơ bản này.

Chẩn đoán bệnh lý vi mạch huyết khối

Những bệnh nhân bị TMA cần được nhập viện với bất kỳ biểu hiện nào bao gồm thiếu máu hoặc giảm tiểu cầu không rõ nguyên nhân, các dấu hiệu thần kinh không giải thích được (nghi ngờ đột quỵ hoặc cơn thiếu máu nào thoáng qua) hoặc bệnh cấp tính khác. Đánh giá ban đầu tập trung vào việc xác nhận rằng bệnh nhân có MAHA và giảm tiểu cầu, đồng thời loại trừ các rối loạn toàn thân biểu hiện những dấu hiệu này. Khi các rối loạn toàn thân đã được loại trừ, trọng tâm sẽ chuyển sang xác định những hội chứng TMA nguyên phát nào có khả năng xảy ra cao nhất và cần được điều trị ngay lập tức.

Xác nhận MAHA và giảm tiểu cầu: bằng cách kiểm tra công thức máu và phết máu ngoại vi của bệnh nhân.

Loại trừ các rối loạn toàn thân liên MAMA và giảm tiểu cầu: một số nguyên nhân gây rối loạn toàn thân thường gặp bao gồm:

• Nhiễm trùng toàn thân: nhiễm vi khuẩn, virus, rickettsia và nấm có thể gây ra MAHA và giảm tiểu cầu. Các ví dụ phổ biến gồm viêm nội tâm mạc do vi khuẩn, nhiễm HIV, nhiễm CMV, sốt phát ban Rocky Mountain, ký sinh trùng sốt rét, bệnh aspergillosis toàn thân.
• Các bệnh lý ác tính: bất kỳ bệnh lý ác tính toàn thân nào cũng có thể gây ra MAHA và giảm tiểu cầu.
• Biến chứng thai kỳ: tiền sản giật nặng và hội chứng HELLP (tan máu, tăng men gan và tiểu cầu thấp) là một chuỗi các rối loạn liên quan đến thai kỳ. Chúng đặc trưng gây ra MAHA và giảm tiểu cầu.
• Tăng huyết áp nặng: huyết áp tâm thu >220 mm Hg, huyết áp tâm trường >100 mm có thể gây ra MAHAvà giảm tiểu cầu. Ở những bệnh nhân tăng huyết áp nặng, kiểm soát huyết ấp là biện pháp quản lý ban đầu quan trọng nhất và có thể là biện pháp quản lý duy nhất cần thiết.
• Rối loạn tự miễn hệ thống; lupus ban đỏ hệ thống (SLE), xơ cứng hệ thống (SSC, xơ cứng bì), và hội chứng kháng phospholipid (APS), đặc biệt là APS thảm khốc (CAPS) có thể gây ra MALIA và giảm tiểu cầu theo cả cơ chế miễn dịch và không miễn dịch.
• Ghép tế bào gốc tạo máu hoặc ghép tạng đặc những bệnh nhân đã trải qua ghép tế bào gốc tạo máu tự thân hoặc đồng loại (HCT) có nguy cơ mắc MAHA và giảm tiểu cầu do phác đồ điều kiện hóa (xạ trị toàn thân, hóa trị liệu liều cao) hoặc thuốc ức chế miễn dịch để ngăn ngừa bệnh thải ghép chống kí chủ ( thuốc ức chế calcineurin). Ghép tạng đặc cũng thể liên quan đến TMA do thuốc (DITMA) do chất ức chế calcineurin.
• Đông máu nội mạch lan tỏa (DIC): sự hình thành các cục huyết khối với kích thước nhỏ rải rác trong lòng các mạch máu nhỏ, theo sau đó là biểu hiện của xuất huyết ở nhiều hệ cơ quan, da niêm gây ra giảm tiểu cầu và thiếu máu không phải MAHA.
• Thiếu vitamin B12 trầm trọng: các rối loạn huyết học khác như thiếu vitamin B12 trầm trọng có thể gây giảm tiểu cầu và tạo hồng cầu không hiệu quả, có thể đi kèm với tán huyết và hình thái hồng cầu giống MAHA.
• Hội chứng HIT: hội chứng giảm tiểu cầu do heparin gây ra giảm tiểu cầu và huyết khối, bao gồm huyết khối tĩnh mạch và động mạch nhưng không liên quan đến MAHA.

Đánh giá các hội chứng TMA nguyên phát.

Sau khi loại trừ các bệnh lý toàn thân cần xác định các hội chứng TMA nguyên phát, chúng có thể có nhiều biểu hiện khác nhau, tuy nhiên do quan trọng nhất là sự quyết định của các bác sĩ rằng TTP là chẩn đoán cuối cùng chính xác. Bởi vì TTP cần can thiệp khẩn cấp bằng trao đổi huyết tương (TPE) trong vòng vài giờ thay vì vài ngày để ngăn ngừa các biến chứng nghiêm trọng hoắc có khả năng đe dọa tính mạng. Bệnh nhân TMA qua trung quan bổ thể cũng cần điều trị kháng bổ thể khẩn cấp để ngăn ngừa tổn thương thận không hồi phục. Các TMA nguyên phát khác thường được điều trị bằng chăm sóc hỗ trợ, ít nhất là trong một hoặc hai ngày đầu tiên.

Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP) được xác định bởi sự giảm hoạt tính ADAMTS13 dưới 10%. ADAMTS13 là một protease huyết tương nhiệm vụ phân cắt yếu tố von Willebrand (VWF). Khi hoạt động của ADMATS13 bị giảm, các đa phần tử VWF cực lớn sẽ tích tụ trên bề mặt nội mô, là nơi tiểu cầu kết dính và ngưng tập thúc đẩy huyết khối vi mạch. Sự thiếu hụt ADAMTS13 có thể do di truyền hoặc do mắc phải miễn dịch, do tự kháng thể ức chế hoạt động ADAMTS13. TTP được đặc trưng bởi MAHA, giảm tiểu cầu nặng, tổn thương thiếu máu cơ quan đích là hậu quả của huyết khối giàu tiểu cầu trong các vi mạch máu gây nên rối loạn về thần kinh, suy thận và sốt. Chẩn đoán TTP cuối cùng dựa vào đánh giá lâm sàng vì xét nghiệm ADAMTS13 thường không có sẵn trong vài ngày. Thang điểm PLASMIC giúp dự đoán khả năng thiếu ADAMTS13 nghiêm trọng trên bệnh nhân nghi ngờ TTP.

Hội chứng tán huyết urê huyết do độc tố Shiga (ST-HUS): thường xảy ra ở trẻ em, độc tổ Shiga được sản xuất bởi Shigella dysenteriae và Ecoli. Độc tố Shiga gây tổn thương trực tiếp tế bào biểu mô thận và tế bào nội mô mạch máu. Bệnh nhân thường có tiền sử tiếp xúc với động vật trang trại, thịt nấu chưa chín, rau chưa được làm sạch hoặc nước bị ô nhiễm xảy ra vài ngày trước khi xuất hiện các triệu chứng. Các triệu chứng gồm đau bụng dữ dội, buồn nôn, nôn và tiêu chảy. Tổn thương thận, MAHA và giảm tiểu cầu xảy ra vài ngày sau khi bắt đầu đau bụng và tiêu chảy, khi các triệu chứng ban đầu bắt đầu thuyên giảm.

TMA qua trung gian bổ thể: sự thiếu hụt di truyền các protein điều hòa con đường thay thế của bổ thể (yếu tố bổ thể H [CFH], CFI, protein đồng yếu tố màng [MCP, CD46]) hoặc sự bất thường di truyền của các protein làm đẩy mạnh kích hoạt con đường này (CFB, C3) hoặc mắc phải các kháng thể kháng các yếu tố bổ thể H [CFH), CFL, tất cả dẫn đến kích hoạt bổ thể không kiểm soát trên màng tế bào nội mô mạch màu và tế bào thận. Tổn thương thận là triệu chúng nổi bật, các biểu hiện ngoài thận (20%) bao gồm các biểu hiện của hệ thần kinh trung ương, thiếu máu cục bộ tìm, xuất huyết và suy phổi, viêm tụy, và chảy máu đường ruột.

TMA do thuốc (DITMA); có hai loại TMA do thuốc là miễn dịch hoặc không miễn dịch. Qua trung gian miễn dịch là do các kháng thể phụ thuộc vào thuốc phản ứng với tiểu cầu, bạch cầu trung tính, tế bào nội mô và/hoặc các tế bào khác. Quinine là nguyên nhân phổ biến nhất, ngoài ra Gemcitabine, oxaliplatin và quetiapine cũng có thể gặp. Triệu chứng thường gặp ớn lạnh, sốt, đau bụng, tiêu chảy, buồn nôn và nôn và tổn thương thận cấp gây vô niệu. Thuốc có khả năng gây bệnh là những thuốc được dùng hàng ngày trong vòng 2-3 tuần hoặc những thuốc được dùng ngắt quãng trong nhiều năm. Nhóm thứ hai phụ thuộc vào liều lượng, không miễn dịch do tổn thương trực tiếp tế bào. Những rối loạn này có thể cấp tính, hoặc mãn tính, xảy ra sau nhiều tuần hoặc nhiều tháng dùng thuốc, chủ yếu do bốn loại thuốc gây ra: tác nhân hóa trị liệu (gemcitabine và mitomycin), tác nhân ức chế miễn dịch (cyclosporine và tacrolimus), chất ức chế yếu tố tăng trưởng nội mô mach máu (VEGF) (bevacizumab), và thuốc phiện (oxymorphone và cocaine).

Các quyết định quản lý chính ở bệnh nhân nghi ngờ mắc bệnh huyết khối vi mạch

• Bệnh nhân có cần trao đổi huyết tương điều trị khẩn cấp (TPE) không?
• Bệnh nhân có nên dùng liệu pháp kháng bổ thể không?
• Có lựa chọn điều trị nào khác không?

Vấn đề cấp bách ở bệnh nhân nghi ngờ TMA là liệu có nên bắt đầu trao đổi huyết tương (TPE) cho TTP hay không hay tạm thời tạm hoãn TPE trong khi xem xét các hội chứng TMA nguyên phát khác. Trong số các hội chứng TMA nguyên phát, TTP là rối loạn có tỷ lệ tử vong cấp tính cao nhất lên tới 90% trong thời kỳ trước khi TPE được sử dụng.

TPE là phương pháp điều trị thiết yếu đã được chứng minh rõ ràng đối với TTP, lợi ích có thể có của TPE đối với các hội chứng TMA nguyên phát khác ít rõ ràng hơn và do đó ít khẩn cấp hơn. Do đó, quyết định về việc có nên bắt đầu TPE khẩn cấp hay không phải cân bằng giữa khả năng chẩn đoán đúng TTP với các rủi ro của TPE, bao gồm xác suất cao các biến chứng chính như xuất huyết, nhiễm trùng hoặc huyết khối liên quan đến ống thông tĩnh mạch trung tâm, và các phản ứng truyền máu liên quan đến huyết tương.

Trong thực hành lâm sàng, vì xét nghiệm ADAMTS13 có thể không có kết quả ngay lập tức, các bác sĩ sẽ thăm khám kĩ lượng các triệu chứng lâm sàng, đánh giá thang điểm PLASMIC để tối ưu hóa quyết định TPE trên những bệnh nhân nghi ngờ TTP. Thay huyết tương được tiến hành nhanh chóng trên những bệnh nhân nguy cơ trung bình và cao dựa trên thang điểm PLASMIC. Bệnh nhân nguy cơ thấp cần được tiếp tục quan sát kĩ, chặt chẽ. Ở một số ít bệnh nhân có phản ứng phản vệ nghiêm trọng với huyết tương, có thể sử dụng yếu tố VIII cô đặc chứa nồng độ ADAMTS13 cao cùng với việc loại bỏ huyết tương bằng phương pháp gạn tách. Ở những bệnh nhân không thể nhận bất kỳ sản phẩm máu nào vì lý do tôn giáo, caplacizumab được chỉ định, bên cạnh việc ức chế miễn dịch mạnh.

Quyết định sử dụng liệu pháp kháng bổ thể phải dựa trên chẩn đoán lâm sàng giả định về TMA qua trung gian bổ thể vì còn thiếu các xét nghiệm xác nhận có sẵn ngay lập tức. Khi nghi ngờ TMA qua trung gian bổ thể, nên bắt đầu điều trị chống bổ thể (eculizumab) càng sớm càng tốt (tốt nhất là trong vòng 24 đến 48 giờ). Mục đích là hạn chế tổn thương thận không hồi phục.

Tài liệu tham khảo

1. Bérangère S. Joly, Paul Coppo, Agnès Veyradier; Thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2017; 129 (21): 2836-2846
2. Senthil Sukumar, Eleni Gavriilaki, Shruti Chaturvedi. Updates on thrombotic thrombocytopenic purpura: Recent developments in pathogenesis, treatment and survivorship. Thrombosis Update 5 (2021).
3. Marie Scully; Thrombocytopenia in hospitalized patients: approach to the patient with thrombotic microangiopathy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2017; 2017 (1): 651-659
4. James N geogre, Carla Nester. Diagnostic approach to suspected TTP, HUS, or other thrombotic microangiopathy (TMA). Uptodate, Sep 19, 2022.