Ths Nguyễn Lương Quang - Khoa Nội TM

TỔNG QUAN

Nhồi máu cơ tim cấp là một bệnh cấp tính gây tử vong hàng đầu tại các nước Âu- Mỹ, ước tính ở Mỹ có khoảng 1 triệu bệnh nhân nhập viện mỗi năm, và có khoảng 200.000 đến 300.000 bệnh nhân tử vong hàng năm vì nhồi máu cơ tim cấp. Tại Việt Nam, số bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp đang có xu hướng gia tăng, nếu như những thập niên 80, nhồi máu cơ tim cấp là bệnh ít gặp thì nay trở thành phổ biến.

Trong những năm gần đây việc điều trị bệnh mạch vành nói chung và nhồi máu cơ tim nói riêng đã có nhiều tiến bộ, đa dạng hơn về phương thức điều trị, từ đơn vị chăm sóc mạch vành tích cực (CCU) với các thiết bị hổ trợ như bóng đối xung động mạch chủ, ECMO, thông tim can thiệp cho đến phẫu thuật bắc cầu mạch vành. Tuy nhiên, điều trị nội khoa vẫn đóng vai trò nền tảng, trong đó Aspirin và Clopidogrel được xem là liệu pháp kháng tiểu cầu chuẩn trong hội chứng mạch vành cấp và trong các thủ thuật can thiệp mạch vành qua da để ngăn ngừa biến chứng huyết khối trong stent. Nghiên cứu CURE, nghiên cứu CLARITY và nghiên cứu CURRENT OASIS 7 đã xác lập vai trò của clopidogrel trong hội chứng vành cấp. Kể từ năm 2007, Trường môn Tim Hoa Kỳ khuyến cáo điều trị kháng tiểu cầu kép aspirin phối hợp với clopidogrel trong điều trị nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên / không ST chênh lên.

Một trong những hạn chế quan trọng của clopidogrel là mức độ đáp ứng của bệnh nhân với thuốc rất thay đổi. Theo y văn, tỷ lệ không đáp ứng với aspirin dao động từ 5- 60%, với clopidogrel 6-25%, và cả hai thuốc 10,4%. Đáp ứng kém với thuốc chống kết tập tiểu cầu làm tăng nguy cơ các biến cố tim mạch bất lợi. Tại Việt Nam, nghiên cứu của Đỗ Quang Huân và cộng sự cho thấy tỷ lệ không đáp ứng với clopidogrel chiếm 26,4%.

Huyết tắc stent được định nghĩa: có bằng chứng trên hình ảnh chụp mạch hoặc tử thiết, tử vong không tiên đoán được trong 30 ngày hoặc NMCT được chi phối bởi ĐMV được đặt stent, tử vong không rõ nguyên nhân sau 30 ngày cho đến khi kết thúc theo dõi.

Theo tác giả Holmes DR, huyết tắc stent gây hậu quả rất nghiêm trọng với tỷ lệ tử vong 20-40%, tái nhồi máu cơ tim cần can thiệp là 50-70%. Huyết tắc stent cấp là tắc stent do huyết khối xảy ra trong 24 giờ đầu, bán cấp là trong 30 ngày đầu, muộn là trong năm đầu, và rất muộn là sau 1 năm. N/C của Werkum bao gồm 21.009 bệnh nhân được can thiệp ĐMV thì có 437 bệnh nhân (2.1%) chắc chắn huyết tắc sent, trong đó, 32% cấp, 41% bán cấp, 13% muộn, và 14% rất muộn.

Để hạn chế huyết tắc stent là cần dùng đúng và đủ liệu trình kháng tiểu cầu kép, statin, heparin trước, trong và sau thủ thuật, stent phải được áp sát vào thành mạch. Xử trí huyết khối cấp gồm dùng bóng nong, hút huyết khối, đồng thời sử dụng thuốc ức chế IIb/IIIa bơm trực tiếp vào lòng mạch vành.

BÁO CÁO CA LÂM SÀNG HUYẾT TẮC STENT BÁN CẤP

Bệnh nhân nữ, 81 tuổi, YTNC tăng huyết áp, vào viện ngày 07/03/2017 vì NMCT cấp, được dùng liều nạp 300mg Clopidogrel, 300mg Aspirin, 40mg Rosuvastatin. Bệnh nhân đã được can thiệp tái thông LAD­I với 1 stent 3,5x18mm (DES), nong tăng cường bằng bóng NC 3,5x15mm, áp lực 18atm. Bệnh nhân ra viện ngày 14.3.2017, được điều trị ngoại trú hằng ngày với Clopidgrel 75mg, Aspirin 81mg, Rosuvastatin 10mg, Lisinopril 5mg, Verospiron 25mg, Carvedilol 6,25mg.

Lúc 8h ngày 29.3.2017, Bênh nhân đột ngột đau ngực trái. Tại Khoa cấp cứu, bệnh nhân đau ngực CCS IV, huyết áp 80/60mmHg, ECG ST chênh V1-V5, soi gương D2,D3, avF. Chụp ĐMV cấp cứu sau khi cho liều nạp Ticagrelor 180mg, Aspirin 300mg, Rosuvastatin 40mg. Hình ảnh chụp mạch cho thấy huyết khối gây tắc hoàn toàn giữa stent LADI. Chúng tôi tiến hành hút huyết khối, nong bóng, đặt thêm 1 stent 3,5x38 LAD­­I- LADII phủ hết tổn thương sẵn có ở cuối LADII.

Bệnh nhân được điều trị hậu can thiệp với Lovenox 80mg TDD chia 2 lần x 5 ngày, Ticagrelor 90mg, Aspirin 81mg, Rosuvastatin 10mg mỗi ngày. Bệnh ổn định, ra viện ngày 06.4.2017.

Một số hình ảnh chụp – can thiệp động mạch vành cho bệnh nhân:

Hình 1: hẹp LAD1 do mãng xơ vữa và huyết khối.

Hình 2: Huyết khối gây tắc hoàn toàn trong stent LAD1

Hình 3: Sau khi hút huyết khối và nong bóng trong stent LAD1

BÀN LUẬN

Nguy cơ huyết tắc stent có thể kể đến: thủ thuật gây bóc tách ĐMV làm tăng nguy cơ huyết tắc stent, thường gặp trong can thiệp cấp cứu, tổn thương dài, nhỏ, cong queo và lan tỏa, stent chưa được áp sát ĐMV…Gần đây, vấn đề kháng Clopidogrel gây huyết tắc stent được quan tâm nghiên cứu. Viện tim TP HCM báo cáo 4 trường hợp huyết tắc stent nghi ngờ có tình trạng đề kháng với clopidogrel nên cho xét nghiệm chức năng tiểu cầu bằng xét nghiệm  P2Y. Kết quả đều cho thấy, dù bệnh nhân đang uống clopidogrel nhưng chưa đạt được khả năng ức chế tiểu cầu như mong muốn. Cả bốn trường hợp trên đều có biểu hiện kháng clopidogrel trên lâm sàng và trên xét nghiệm.

Cơ chế đề kháng clopidogrel cho đến nay vẫn còn chưa thống nhất, các giả thuyết tập trung vào 3 nhóm yếu tố: các yếu tố lâm sàng (tuân trị kém, dùng liều không đủ, thuốc hấp thu kém, tương tác thuốc do tác động trên hệ CYP 3A4), các yếu tố di truyền (sự đa dạng về kiểu hình của CYP, GPIa, P2Y12 và GPIIIa) và các yếu tố tế bào (tăng nhanh luân chuyển tiểu cầu, giảm hoạt tính CYP3A, tăng phơi bày tiểu cầu với ADP, tăng hoạt hóa tiểu cầu qua các đường P2Y12, P2Y1 và các đường không phụ thuộc P2Y như collagen, epinephrine, TXA2 và thrombin).

Tuy nhiên, hiện nay có nhiều chứng cứ cho thấy chính đặc điểm chuyển hóa của clopidogrel đóng vai trò then chốt trong cơ chế đề kháng với thuốc. Bản thân clopidogrel không có hoạt tính kháng tiểu cầu. Sau khi được hấp thu ở ruột, khoảng 85% lượng thuốc hấp thu được chuyển hóa bởi các enzym esterase thành những chất không có hoạt tính và 15% được chuyển hóa bởi hệ enzym cytochrome P-450 thành chất có hoạt tính ức chế thụ thể P2Y12 trên bề mặt tiểu cầu. Enzym chủ yếu trong hệ cytochrome P-450 biến clopidogrel thành chất có hoạt tính kháng tiểu cầu là CYP2C19. Có nhiều gen allele khác nhau mã hóa sự tổng hợp enzym CYP2C19. Trong số này, có một gen allele mang tên CYP2C19*2 mã hóa sự tổng hợp enzym CYP2C19 khiếm khuyết chức năng chuyển hóa clopidogrel. Sau khi uống clopidogrel, người mang gen allele CYP2C19*2 có nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel thấp hơn so với người không mang gen này. Tần suất gặp allele CYP2C19*2 ở người châu Á nhiều hơn các chủng tộc khác. Theo tác giả Kim và cs, tỷ lệ mang allele CYP2C19*2 ở người châu Âu là 30%, châu Phi 40% và rất cao tới 55% ở người châu Á. Hiện nay, xét nghiệm kiểu gen CYP2C19 chưa được khuyến cáo thực hiện thường quy vì liên quan đến tài chính và năng lực của các cơ sở y tế.

Hiện tại, có nhiều xét nghiệm cận lâm sàng để phát hiện đề kháng clopidogrel. Trong đó có VerifyNow®, Multiplate®, VASP-P assay®, và LTA được xác nhận trong cỡ mẫu đủ lớn để dự đoán huyết khối trong stent và chảy máu ở những bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp. Một câu hỏi đặt ra là khi nào thì chỉ định xét nghiệm này, đa số các tác giả thống nhất nên thực hiện ở những bệnh nhân có các dấu hiệu gợi ý nguy cơ đề kháng clopidogrel như lớn tuổi, vào viện với hội chứng vành cấp, đái tháo đường, suy tim, phân suất tống máu giảm…

Với trường hợp bệnh nhân của chúng tôi, vì sao chúng tôi nghĩ đến đây có thể là một trường hợp kháng clopidogrel trong khi chúng tôi chưa đủ khả năng xét nghiệm cận lâm sàng để phát hiện. Vấn đề ở đây là yếu tố chủng tộc, bệnh nhân lớn tuổi, nhồi máu cơ tim ST chênh lên, có một tổn thương ngắn trên động mạch vành LAD, stent chúng tôi chọn ngắn và đường kính khá lớn (3,5x18) và được nong tăng cường với áp lực trên 18atm, dòng chảy sau can thiệp lần đầu với TIMI3, heparin được dùng trước trong và sau thủ thuật đầy đủ, thuốc kháng tiểu cầu kép, statin liều nạp và duy trì đúng phác đồ…Với những đặc điểm như vậy, liệu có nên đặt vấn đề kháng clopidogrel ở bệnh nhân này gây nên huyết khối tắc stent ? Hy vọng trong thời gian tới, với sự tiến bộ trong năng lực xét nghiệm tại bệnh viện đa khoa Quảng Nam, chúng tôi sẽ có câu trả lời dễ dàng hơn.

Xử trí đề kháng clopidogrel đặt ra nhiều thách thức cho các BS chuyên ngành tim mạch. Có 3 cách tiếp cận trong trường hợp này, tiếp cận thứ nhất là tăng gấp đôi liều nạp clopidogrel (nghiên cứu CURRENT OASIS 7), tiếp cận này cho phép giảm nguy cơ tử vong do nguyên nhân tim mạch, NMCT và đột quị  ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp được can thiệp mạch vành qua da nhưng không cải thiện tiên lượng của bệnh nhân được điều trị nội khoa bảo tồn, cách này cũng làm tăng nguy cơ chảy máu. Cách tiếp cận thứ hai là chuyển sang dùng một dùng một thuốc kháng thụ thể P2Y12 khác là  prasugrel (nghiên cứu TRITON-TIMI 38), prasugrel làm giảm nguy cơ tử vong do nguyên nhân tim mạch, NMCT không tử vong và đột quị không tử vong so với clopidogrel nhưng lại làm tăng nguy cơ chảy máu nặng, bao gồm chảy máu đe dọa tính mạng và chảy máu gây tử vong. Tiếp cận thứ ba là chuyển sang dùng ticagrelor, một thuốc ức chế P2Y12 không thuộc nhóm thienopyridine (nghiên cứu PLATO). Ticagrelor giảm nguy cơ tử vong do nguyên nhân tim mạch, NMCT và đột quị cả ở bệnh nhân được điều trị xâm nhập lẫn ở bệnh nhân được lên điều trị nội khoa bảo tồn, giảm tử vong do mọi nguyên nhân, không tăng đáng kể nguy cơ chảy máu nặng.

KẾT LUẬN

Nhồi máu cơ tim cấp là một bệnh cấp tính gây tử vong hàng đầu, huyết khối trong stent gây tắc lại stent là một biến chứng hiếm gặp nhưng nghiêm trọng của thủ thuật can thiệp động mạch vành, với tỉ lệ tái nhồi máu cơ tim và tử vong cao. Không đáp ứng với thuốc kháng tiểu cầu là một nguyên nhân thường gặp trong huyết tắc stent, đặc biệt người châu Á. Clopidogrel được sử dụng rộng rãi trong bệnh lý mạch vành, tuy nhiên hạn chế của thuốc là mức độ đáp ứng rất thay đổi. Đề kháng clopidogrel dẫn tới dự hậu xấu cho bệnh nhân, trong đó, tắc trong stent là hậu quả nặng nề. Chuyển sang 1 thuốc kháng tiểu cầu mạnh hơn, nhanh hơn, chắc hơn như ticagrelor là chiến lược xử trí đề kháng clopidogrel cho thấy hiệu quả ức chế kháng tiểu cầu được cải thiện rõ rệt. Ticagrelor có hiệu quả trên cả nhóm bệnh nhân đề kháng hay không đề kháng với clopidogrel, và chưa ghi nhận hiện tượng kháng thuốc.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Nguyễn Lân Việt, Hồ Huỳnh Quang Trí, Cập nhật về liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu trong hội chứng mạch vành cấp. Tạp chí tim mạch học Việt Nam 11/2016, tr 12-13.
2. Võ Thành Nhân, Mai Trí Luận, Bệnh động mạch ở người cao tuổi, NXB Y học, 2014, tr 139-162.
3. Đặng Vạn Phước, Trương Quang Bình, Can thiệp động mạch vành trong thực hành lâm sàng, NXB Y Học 2011, tr 31-53.
4. Philippe Gabriel Steg, Stefan James, Ticagrelor Versus Clopidogrel in Patients With ST-Elevation Acute Coronary Syndromes Intended for Reperfusion With Primary Percutaneous Coronary Intervention, Circulation. 2010;122:2131-2141
5. Antonio Colombo, Goran Stankovic, Intervention cardiology, Informa 2007, p 103-115
6. Pim J. de Feyter, Benno J. Rensing, Randomized trials 2013, Euro intervention.