Bs Trần Thái Đan Trinh - 

I. Giới thiệu

Các yêu cầu đối với việc điều trị kháng sinh để đến được hệ thống thần kinh trung ương (CNS) có tầm quan trọng rất lớn, vì hai lý do chính: (i) não là một vị trí đặc quyền miễn dịch, hầu như không có bạch cầu trong nhu mô não hoặc dịch não tủy (CSF); (ii) hàng rào máu não (BBB) ​​làm giảm mạnh sự kết hợp khác nhau giữa các chất kháng khuẩn vào thần kinh trung ương [1]. Điều trị nhiễm trùng thần kinh trung ương đã là một lĩnh vực nghiên cứu quan trọng kể từ khi phát hiện ra thuốc kháng sinh đầu tiên. Các phác đồ điều trị được khuyến nghị đối với bệnh viêm não [2, 3], viêm màng não [4] và áp xe não [5], phải tuân thủ các đặc tính dược động học (PK) và dược lực học (PD) của các chất kháng khuẩn, kháng vi-rút, kháng nấm và chất chống ký sinh trùng [6]. Do có nhiều ràng buộc do BBB tạo ra, các lựa chọn điều trị khá hạn chế, do đó các phương pháp điều trị nhiễm trùng thần kinh trung ương hiện tại khá giống nhau trên toàn thế giới, ít không đồng nhất hơn nhiều so với các bệnh truyền nhiễm chính khác (ví dụ như viêm phổi, ổ bụng hoặc da và da nhiễm trùng cấu trúc). Bài báo này tóm tắt các thông số chính cần phải tính đến để đảm bảo hiệu quả của các chất kháng khuẩn trong thần kinh trung ương, trong đó nhấn mạnh đến các loại thuốc kháng khuẩn.

Hình 1

II. Sinh lý của dịch não tủy

CSF là một huyết tương siêu mịn hỗ trợ các tế bào não và loại bỏ các chất thải, hoạt động như một hệ thống tuần hoàn thay thế. Tốc độ sản xuất dịch não tủy ở người trưởng thành là 0,5 mL / phút, hai phần ba bắt nguồn từ đám rối màng mạch và một phần ba từ các khoang ngoại bào của não và tủy sống. Trao đổi hoàn toàn dịch não tủy xảy ra 5 lần một ngày [7].Nhiễm trùng thần kinh trung ương có ba tác động chính đến động lực học dịch não tủy: (i) tăng tính thấm BBB, tỷ lệ thuận với mức độ viêm nhiễm; (ii) giảm dịch não tủy, liên quan đến áp lực nội sọ cao hơn; (iii) tắc nghẽn dòng chảy dịch não tủy, đôi khi xảy ra khi có tắc nghẽn, ví dụ do dịch tiết ở các bể đáy.Thuốc kháng sinh không được chuyển hóa trong dịch não tủy, do đó nồng độ và thời gian bán hủy của chúng trong ngăn thần kinh trung ương phụ thuộc vào sự cân bằng giữa thâm nhập và đào thải. Không có hàng rào chặt chẽ nào tồn tại giữa CSF và dịch kẽ của não, do đó, ngay cả các phân tử lớn cũng đi vào não từ CSF bằng cách khuếch tán [8]. Mặc dù nồng độ thuốc trong mô thần kinh, không gian ngoại bào và dịch não tủy có thể khác nhau, nhưng nồng độ dịch não tủy cung cấp các ước tính đáng tin cậy về nồng độ thuốc trong toàn bộ khoang thần kinh trung ương [1].

III. Hàng rào máu não

Chức năng của BBB đã được minh họa bằng các thí nghiệm mang tính bước ngoặt do Ehrlich và các đồng nghiệp thực hiện cách đây 130 năm.Việc tiêm thuốc nhuộm anilin vào tĩnh mạch ở động vật có thể nhuộm tất cả các cơ quan ngoại trừ thần kinh trung ương. Ngược lại, việc tiêm trypan blue vào dịch não tủy sẽ làm nhiễm độc đồng nhất não và tủy sống, chứ không làm nhiễm độc cơ quan nào khác. BBB bao gồm nội mô mạch máu não của màng nhện và biểu mô đám rối màng mạch, tạo thành một hàng rào các tế bào liên kết với nhau bằng các điểm nối chặt chẽ và được bao quanh bởi các lớp lipid. Sự phân tán của chất kháng khuẩn vào thần kinh trung ương hầu hết phụ thuộc vào khả năng đi qua BBB của chúng và tỷ lệ nghịch với kích thước phân tử. Tính chất ưa mỡ của một loại thuốc là một yếu tố quyết định chính khác đối với sự xâm nhập vào thần kinh trung ương.

Sự khuếch tán của các thuốc ưa béo cao (fluoroquinolones, rifampin), hoặc trung bình (cefotaxime hoặc ceftriaxone) cao hơn nhiều so với các thuốc ưa nước (penicillin). Các yếu tố khác quyết định sự xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương bao gồm vận chuyển chủ động, viêm màng não và liên kết với protein. Tác động của yếu tố thứ hai là chủ yếu ở màng não không bị viêm, với tốc độ khuếch tán thần kinh trung ương thấp hơn 15 lần đối với ceftriaxone (gắn kết với protein huyết tương> 90%), so với cefotaxime (liên kết với protein <40%). Tuy nhiên, ở những bệnh nhân bị viêm màng não, sự gắn kết với protein có tác động hạn chế đến sự khuếch tán thần kinh trung ương. Dexamethasone, được khuyến cáo như một phương pháp điều trị bổ trợ cho viêm màng não do vi khuẩn mắc phải trong cộng đồng, làm giảm đáng kể sự khuếch tán vào thần kinh trung ương của các phân tử ưa nước lớn (ví dụ vancomycin), nhưng có tác động hạn chế đối với các phân tử nhỏ hơn và / hoặc ưa béo [9]. Nhiễm trùng thần kinh trung ương với viêm màng não giới hạn hoặc không có viêm màng não (ví dụ như viêm não thất, áp xe não) có thể dẫn đến sự khuếch tán chất kháng khuẩn của thần kinh trung ương thấp hơn so với viêm màng não.

IV. PK / PD của chất kháng khuẩn trong CSF

PK của các chất kháng khuẩn trong thần kinh trung ương đã được nghiên cứu thông qua các phương pháp bổ sung. Việc xác định đồng thời nồng độ của một chất kháng khuẩn trong huyết tương và trong dịch não tủy thường được sử dụng để ước tính sự khuếch tán của nó trong thần kinh trung ương, nhưng một phép tính đơn giản như vậy có nhiều nhược điểm, vì nó cung cấp các ước tính thay đổi và thường không chính xác về sự khuếch tán thần kinh trung ương. Thật vậy, thời điểm lấy mẫu có ảnh hưởng lớn đến những ước tính này, vì các đường cong nồng độ có thể khác nhau đáng kể trong máu và trong thần kinh trung ương. Với hầu hết các kháng sinh, đỉnh trong dịch não tủy xảy ra vài giờ sau đỉnh huyết tương và thời gian bán thải trong dịch não tủy dài hơn nhiều so với trong huyết tương (ví dụ, thời gian bán thải của cefotaxime là 9,3 giờ trong dịch não tủy so với 0,7–1,4 giờ trong máu [10]). Do đó, nếu thần kinh trung ương và huyết tương được lấy mẫu gần với đỉnh huyết tương, tốc độ khuếch tán sẽ xuất hiện là <10%, trong khi nó sẽ được ước tính là> 100% nếu lấy mẫu vài giờ sau đó, vào thời điểm đáy huyết tương, khi nồng độ dịch não tủy. vẫn đang ở gần đỉnh [11]. Sự khuếch tán thần kinh trung ương chỉ có thể được ước tính một cách đáng tin cậy thông qua tỷ lệ diện tích dưới đường cong (AUC) cho nồng độ dịch não tủy và huyết tương (Bảng 1). Điều này đã được thực hiện đối với một số tác nhân kháng khuẩn trên mô hình động vật và ở những bệnh nhân dễ tiếp cận thần kinh trung ương (ví dụ bệnh nhân có dẫn lưu não thất ngoài), nhưng cả hai cách tiếp cận đều có những hạn chế: (i) PK của các chất kháng sinh thường khác nhau ở động vật như so với con người; (ii) bệnh nhân có dẫn lưu não thất ngoài bị suy giảm đáng kể trong sản xuất và lưu lượng dịch não tủy [12], do đó dữ liệu thu được ở những bệnh nhân đó có thể không tổng quát, không đồng nhất được đối với quần thể bệnh nhân nhiễm trùng thần kinh trung ương: Sự xâm nhập của thuốc vào thần kinh trung ương có thể thay đổi đến gấp 1000 lần.

Ngoài ra, nồng độ CNS của các chất kháng sinh có thể không đồng nhất, ngay cả trong một khoang. Việc sử dụng toàn thân hầu hết các loại thuốc sẽ dẫn đến nồng độ ở thắt lưng cao hơn nhiều so với trong dịch não thất hoặc bể thận. Tương tự như vậy, hầu hết các loại thuốc được tiêm vào dịch não tủy thắt lưng không đạt được nồng độ điều trị trong dịch não thất. Do đó, trong một số trường hợp được chọn, tiêm thuốc kháng sinh vào não thất có thể là biện pháp cuối cùng, khi tiêm tĩnh mạch không chắc có hiệu quả (ví dụ nồng độ thần kinh trung ương dự đoán dưới mục tiêu điều trị), xem Bảng bổ sung 3 [13].

V. Các ví dụ được chọn (Hình 1)

Các tác nhân β-Lactam, mặc dù ưa nước, là trụ cột của hầu hết các điều trị kháng khuẩn đối với các bệnh nhiễm trùng thần kinh trung ương, mặc dù tốc độ khuếch tán kém vào dịch não tủy ở thời điểm ban đầu (tức là <15%). Hiệu quả trên thần kinh trung ương của β-lactam phụ thuộc vào hai yếu tố chính: (i) tốc độ khuếch tán có thể tăng đột ngột khi viêm màng não (ví dụ, từ 2 đến 20% đối với penicilin); (ii) đối với một số β-lactam được lựa chọn, khả năng dung nạp cho phép sử dụng liều rất cao (ví dụ, cho đến 24 g / ngày đối với cefotaxime, trong khi liều được FDA chấp thuận cho nhiễm trùng không biến chứng là 2 g / ngày).

Tuy nhiên, phải thừa nhận các ngoại lệ quan trọng: (i) Imipenem làm tăng nguy cơ co giật và không nên dùng cho các trường hợp nhiễm trùng thần kinh trung ương; (ii) chất ức chế β-lactamase (clavulanate, sulbactam, và tazobactam) không thích hợp để điều trị nhiễm trùng thần kinh trung ương, vì sự khuếch tán thần kinh trung ương của chúng thấp ngay cả ở những bệnh nhân bị viêm màng não, và nồng độ dịch não tủy vẫn dưới ngưỡng hiệu quả; (iii) dữ liệu gợi ý rằng sự khuếch tán thần kinh trung ương kém của một số β-lactam kháng tụ cầu chính (ví dụ như cloxacillin và cefazolin), không nên sử dụng chúng trong trường hợp này.

Fluoroquinolon tích lũy các đặc tính để có hiệu quả trong nhiễm trùng thần kinh trung ương (thuốc ưa mỡ, phân tử nhỏ). Tuy nhiên, khả năng dung nạp của hầu hết các fluoroquinolon hạn chế do việc sử dụng liều cao, do đó chỉ định của chúng vẫn bị hạn chế trong nhiễm trùng thần kinh trung ương (tức là vi khuẩn nhạy cảm với fluoroquinolon, không có giải pháp thay thế thỏa đáng), ở liều tối đa dung nạp được ở người (ví dụ: 1200 mg / ngày để tiêm tĩnh mạch ciprofloxacin, 1000 mg / ngày đối với levofloxacin, hoặc 800 mg / ngày đối với moxifloxacin).

Amphotericin B vẫn còn là một bí ẩn về hiệu quả trên hệ thần kinh trung ương; Mặc dù hợp chất này hầu như không thể phát hiện được trong dịch não tủy hoặc các mô não, ngay cả ở những bệnh nhân bị viêm màng não được điều trị với liều cao, các nghiên cứu lâm sàng đã phát hiện ra rằng đây là tác nhân tích cực nhất để điều trị viêm màng não do cryptococcus. Sự chuyển hóa đặc biệt của chất chống nấm này có thể đóng một vai trò trong bí ẩn chưa được giải đáp này.

VI. Phát triển trong tương lai

Các kháng sinh diệt khuẩn, không diệt khuẩn, chẳng hạn như daptomycin và rifampicin, có thể làm giảm tổn thương tế bào thần kinh do các sản phẩm của vi khuẩn gây ra [14]. Các phương pháp tiếp cận đổi mới đã được xác định trong những năm gần đây để đưa thuốc vào thần kinh trung ương, chẳng hạn như virus liên quan đến adenovirus qua trung gian phân phối gen, hoặc chất mang nano để điều trị kháng thể trong bệnh thoái hóa thần kinh [15, 16]. Ví dụ về chất mang nano bao gồm chất mang lipo, ống nano carbon, chất mang gốc kim loại, polyme và nhũ tương, nhưng phần lớn chúng chỉ được thử nghiệm trong ống nghiệm và không có chất mang nào được thiết kế để vận chuyển chất chống xâm nhập qua BBB [16]. Các phương pháp phân phối thuốc mới này có thể cuối cùng cũng được sử dụng để cải thiện sự xâm nhập của các chất chống nhiễm trùng trong thần kinh trung ương.

VII. Kết luận

Xác định phương pháp điều trị tối ưu đối với các bệnh nhiễm trùng thần kinh trung ương là một trong những nhiệm vụ khó khăn nhất đối với các bác sĩ ICU; cửa sổ điều trị hẹp và sự lựa chọn thuốc thay thế cũng hạn chế hơn so với bất kỳ bệnh truyền nhiễm nghiêm trọng nào khác. Tuy đã đạt được nhiều tiến bộ, đặc biệt là với các nghiên cứu lâm sàng về nồng độ thuốc vào huyết tương và dịch não tủy, nhưng vẫn còn nhiều vấn đề chưa được giải quyết để xác định rõ hơn phương pháp điều trị tối ưu đối với các nhiễm trùng thần kinh trung ương chính.