BS.CKII. Lê Tự Định - 

GIỚI THIỆU

Bệnh võng mạc đái tháo đường (DR = Diabetic retinopathy) là biến chứng vi mạch phổ biến nhất của bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) và là nguyên nhân hàng đầu gây mù lòa trên toàn thế giới và ở Hoa Kỳ. Nguy cơ DR suốt đời của cá nhân được ước tính là 50-60% ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 và hơn 90% ở bệnh nhân ĐTĐ típ 1. Đây là nguyên nhân gây mất thị lực thường gặp nhất ở người trưởng thành từ 20-74 tuổi ở các nước phát triển. Các cơ chế bệnh lý tương tự như gây tổn thương thận và các cơ quan khác ảnh hưởng đến vi tuần hoàn của mắt. Với tình trạng đại dịch toàn cầu về bệnh ĐTĐ, người ta nhận thấy rằng bệnh ĐTĐ sẽ là nguyên nhân gây mất thị lực hàng đầu trên toàn cầu ở nhiều quốc gia. Trong khi DR dành riêng cho bệnh ĐTĐ, các rối loạn mắt khác, chẳng hạn như bệnh tăng nhãn áp và đục thủy tinh thể, xảy ra sớm hơn và thường xuyên hơn ở những người mắc ĐTĐ.

Thông thường, vào thời điểm bệnh nhân khám và điều trị nhãn khoa, có những thay đổi đáng kể của vi mạch võng mạc. Do đó, điều quan trọng là các bác sĩ không chuyên khoa mắt phải nhận thức được tầm quan trọng của bệnh mắt ở bệnh nhân ĐTĐ để chuyển tuyến thích hợp đến các bác sĩ chuyên khoa mắt có thể là một phần trong chương trình quản lý bệnh ĐTĐ của họ.

DỊCH TỄ HỌC

Trong Nghiên cứu Dịch tễ học của Wisconsin về Bệnh võng mạc ĐTĐ (WESDR), tỷ lệ hiện mắc bệnh DR ở bệnh nhân ĐTĐ típ 1 là 17% ở những người mắc ĐTĐ dưới 5 năm so với 98% ở những người bị ĐTĐ 15 năm trở lên. Bệnh võng mạc tăng sinh do ĐTĐ (PDR = Proliferative diabetic retinopathy) không xuất hiện ở bệnh nhân ĐTĐ típ 1 trong thời gian ngắn nhưng có ở 48% những người mắc ĐTĐ 15 năm trở lên. Ở bệnh nhân ĐTĐ típ 1, tỷ lệ tiến triển của DR trong 25 năm là 83%, với sự tiến triển thành PDR xảy ra ở 42% bệnh nhân. Sự cải thiện của DR đã được quan sát thấy ở 18% bệnh nhân ĐTĐ típ 1. Trong nghiên cứu WESDR, 3,6% bệnh nhân ĐTĐ típ 1 bị mù lòa do bệnh lý khác của mắt và 86% trường hợp mù là do DR. Nguy cơ mù lòa tăng dần theo thời gian mắc ĐTĐ.

Trong nghiên cứu WESDR, bệnh nhân ĐTĐ típ 2 dưới 5 năm có tỷ lệ DR là 28%, trong khi ở bệnh nhân ĐTĐ trên 15 năm, tỷ lệ này là 78%. Một số lượng đáng kể bệnh nhân ĐTĐ típ 2 (12-19%) có DR tại thời điểm chẩn đoán ĐTĐ. Tỷ lệ PDR tương đối thấp ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 (2%) ở bệnh nhân mắc bệnh ĐTĐ dưới 5 năm so với 16% ở bệnh nhân ĐTĐ trên 15 năm. Tỷ lệ DR và ​​PDR cao hơn ở những bệnh nhân ĐTĐ típ 2 sử dụng insulin. Ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2, 1,6% bị mù lòa do bệnh lý khác của mắt và một phần ba số trường hợp mù lòa là do DR.

Đáng chú ý, nhóm thuần tập WESDR là người da trắng 99% và dữ liệu cho thấy tỷ lệ mắc DR cao hơn ở người Mỹ gốc Mexico và người Mỹ gốc Phi mắc ĐTĐ típ 2. Người châu Á dường như có tỷ lệ hiện mắc DR bằng hoặc thấp hơn . DR xảy ra ở cả nam và nữ mắc ĐTĐ, nhưng nam giới dường như có nguy cơ cao hơn. Phù hoàng điểm do đái tháo đường (DME = Diabetic macular edema) xảy ra phổ biến hơn ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2, và với sự gia tăng rõ rệt tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ típ 2, DME ngày càng trở nên phổ biến hơn. DME phổ biến hơn hai lần so với PDR.

Trong một phân tích tổng hợp của 35 nghiên cứu từ năm 1980 đến năm 2008, trong số 22.896 người mắc ĐTĐ, tỷ lệ phổ biến DR là 34,6%, PDR 6,96%, DME 6,81% và DR đe dọa thị lực 10,2%. Thời gian mắc ĐTĐ càng dài, tần suất xuất hiện của tất cả các biểu hiện mắt của bệnh tiểu đường này càng lớn. Hơn nữa, tỷ lệ mắc bệnh DR, PDR và ​​DME cao hơn ở bệnh nhân ĐTĐ típ 1 (77%, 32% và 14%) so với bệnh nhân ĐTĐ típ 2 (32%, 3 và 6%).

Ở các nước phát triển, tỷ lệ mắc và nguy cơ tiến triển của DR đã giảm rất nhiều ở bệnh nhân ĐTĐ típ 1 và típ 2. Nghiên cứu WESDR cho thấy từ năm 1980 đến năm 2007, ước tính tỷ lệ mắc PDR hàng năm giảm 77% và suy giảm thị lực giảm 57% ở bệnh nhân ĐTĐ típ 1. Trong một phân tích của 28 nghiên cứu với 27.120 bệnh nhân, tỷ lệ DR và ​​PDR ở những người tham gia vào năm 1986-2008 thấp hơn so với năm 1975-1985. Do đó, bệnh nhân ĐTĐ típ 1 hoặc típ 2 được chẩn đoán gần đây ở các nước phát triển có nguy cơ mắc PDR, DME và suy giảm thị lực thấp hơn nhiều so với những bệnh nhân đã phát triển ĐTĐ trước đây. Sự giảm rõ rệt về tần suất và tỷ lệ mắc DR và ​​suy giảm thị lực này có thể là do cải thiện việc kiểm soát đường huyết, tầm soát bệnh mắt sớm và điều trị huyết áp tích cực hơn. Tuy nhiên, ở các nước có nguồn lực y tế hạn chế, nguy cơ giảm DR và ​​suy giảm thị lực này không xảy ra.

Khi chăm sóc bệnh nhân ĐTĐ, các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe phải ghi nhớ những rủi ro đáng kể về phát triển mất thị lực mà những bệnh nhân này phải đối mặt và các phương pháp điều trị có thể làm giảm nguy cơ này. Đối với những bệnh nhân bị ảnh hưởng, mất thị lực liên quan đến ĐTĐ làm giảm chất lượng cuộc sống và cản trở việc thực hiện các hoạt động hàng ngày.

CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA BỆNH VÕNG MẠC ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Tăng đường huyết

Yếu tố nguy cơ quan trọng nhất có thể điều trị được đối với sự phát triển của DR là tăng đường huyết. Ở những bệnh nhân mắc cả ĐTĐ típ 1 và típ 2, mức HbA1c tăng cao có liên quan đến việc tăng nguy cơ và sự tiến triển của DR. Quan trọng nhất, các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng so sánh kiểm soát đường huyết tích cực so với chăm sóc thông thường cho thấy giảm DR. Một phân tích tổng hợp của 6 thử nghiệm ngẫu nhiên tương đối nhỏ trước khi công bố Thử nghiệm kiểm soát các biến chứng và bệnh tiểu đường (DCCT = Diabetes Control and Complications Trial) báo cáo rằng sau 2 đến 5 năm điều trị tích cực, nguy cơ tiến triển bệnh võng mạc đã giảm đáng kể (OR 0,49, p = 0,011). Điều trị tích cực làm chậm đáng kể sự tiến triển của bệnh võng mạc đến các trạng thái nặng hơn như PDR hoặc những thay đổi cần điều trị bằng laser (OR 0,44, p = 0 018).

DCCT là một nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng về kiểm soát đường huyết tích cực (HbA1c khoảng 7%) so với điều trị thường quy (HbA1c khoảng 9%) ở 1.441 bệnh nhân ĐTĐ típ 1. Nghiên cứu này cho thấy việc kiểm soát đường huyết tích cực làm giảm nguy cơ phát triển bệnh võng mạc tới 76% so với điều trị thường quy. Ở những bệnh nhân có bệnh lý võng mạc từ trước, việc kiểm soát tích cực làm chậm sự tiến triển của bệnh lý võng mạc tới 54%. Cứ giảm 10% HbA1c (ví dụ: 10% đến 9% hoặc 9% đến 8,1%), nguy cơ tiến triển bệnh võng mạc trung bình giảm 44%. và Nghiên cứu về các biến chứng (EDIC = Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications). Trong nghiên cứu EDIC, mức HbA1c trung bình trở nên rất giống nhau trong nhóm chăm sóc đặc biệt và thông thường, với HbA1c của nhóm điều trị tích cực tăng lên khoảng 8% và HbA1c của nhóm chăm sóc thông thường giảm xuống khoảng 8%. Mặc dù mức A1c tương tự ở hai nhóm trong hơn 30 năm, vẫn tiếp tục giảm được khoảng 50% nguy cơ tiến triển thêm DR và ​​sự phát triển của PDR và ​​DME ở nhóm kiểm soát tích cực ban đầu, một hiện tượng được gọi là trí nhớ chuyển hóa. Những kết quả này cho thấy sự cần thiết phải kiểm soát đường huyết sớm.

Trong nghiên cứu ở Kumamoto, 110 bệnh nhân ĐTĐ típ 2 được phân ngẫu nhiên vào nhóm điều trị tiêm insulin đa liều (nhóm MIT = multiple insulin injection) hoặc nhóm điều trị tiêm insulin thường quy (nhóm CIT = conventional insulin injection) và theo dõi trong 6 năm. Mức HbA1c là 7,1% trong nhóm MIT và 9,4% trong nhóm CIT. Hơn nữa, sự phát triển của DR sau 6 năm là 7,7% đối với nhóm MIT và 32,0% đối với nhóm CIT trong nhóm nghiên cứu phòng ngừa ban đầu (không có bệnh vi mạch ở thời điểm ban đầu) (p = 0,039), và sự tiến triển của DR xảy ra ở 19,2%. của nhóm MIT và 44,0% của nhóm CIT trong thuần tập can thiệp thứ cấp (bệnh vi mạch tại thời điểm ban đầu) (p = 0,049). Nghiên cứu này đã chứng minh rằng cải thiện kiểm soát đường huyết làm giảm DR ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2.

Trong Nghiên cứu Tiềm năng về Đái tháo đường ở Anh (UKPDS = UK Prospective Diabetes Study), 3.867 bệnh nhân mới được chẩn đoán ĐTĐ típ 2 được chọn ngẫu nhiên vào liệu pháp ăn kiêng đơn thuần hoặc dùng sulfonylurea hoặc insulin với mục tiêu đạt được đường huyết lúc đói là 108 mg / dL (6mMol / L) ở những người được điều trị với sulfonylurea hoặc insulin (nhóm điều trị tích cực ). Trong hơn 10 năm, mức HbA1c là khoảng 7,0% ở những bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp sulfonylurea / insulin so với 7,9% ở nhóm ăn kiêng. Nghiên cứu này cho thấy giảm 25% nguy cơ mắc các điểm cuối vi mạch, bao gồm cả nhu cầu điều trị bằng laser võng mạc ĐTĐ, với kiểm soát đường huyết tích cực. Đã quan sát thấy nguy cơ giảm 21% trên mỗi 1% giảm HbA1c trong thử nghiệm này. Các bệnh nhân được theo dõi chặt chẽ sau khi nghiên cứu kết thúc, và mức HbA1c sau một năm trở nên tương tự ở hai nhóm. Tương tự như kết quả được thấy trong nghiên cứu DCCT / EDIC, lợi ích trên bệnh vi mạch vẫn tồn tại ở nhóm kiểm soát tích cực, khẳng định khái niệm về trí nhớ chuyển hóa ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2.

Nghiên cứu ACCORD là một thử nghiệm ngẫu nhiên thu nhận 10,251 ngườiĐTĐ típ 2 có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch để được điều trị tích cực hoặc tiêu chuẩn cho đường huyết (HbA1c 6,4% so với 7,5%). Một nhóm nhỏ gồm 2.856 người được đánh giá về tác động của chăm sóc tích cực và chăm sóc tiêu chuẩn trong 4 năm đối với sự tiến triển của bệnh võng mạc tiểu đường bằng 3 bước trở lên trong thang đo mức độ nghiêm trọng của nghiên cứu bệnh võng mạc ĐTĐ điều trị sớm. Sau 4 năm, tỷ lệ tiến triển của bệnh võng mạc ĐTĐ là 7,3% ở nhóm điều trị tích cực so với 10,4% ở nhóm điều trị tiêu chuẩn (tỷ lệ chênh lệch 0,67; p = 0,003). Cần lưu ý rằng trong một phân tích của toàn bộ nhóm nghiên cứu ACCORD, thay đổi ba dòng về thị lực đã giảm ở nhóm kiểm soát tích cực (HR 0,94, CI 0,89-1,00; p = 0,05) nhưng không có sự khác biệt về quang đông võng mạc, cắt dịch kính, hoặc mất thị lực nghiêm trọng đã được quan sát thấy. Bốn năm sau khi thử nghiệm ACCORD kết thúc, DR đã tiến triển ở 5,8% ở nhóm điều trị tích cực so với 12,7% ở nhóm điều trị tiêu chuẩn (tỷ lệ chênh lệch 0,42, P <0,0001), một lần nữa khẳng định khái niệm về trí nhớ chuyển hóa.

Cần lưu ý rằng hai thử nghiệm kết cục tim mạch lớn, thử nghiệm ADVANCE và VADT, đã không chứng minh được lợi ích của việc kiểm soát glucose tích cực ở bệnh nhân bệnh DR. Tuy nhiên, một phân tích tổng hợp của bốn nghiên cứu kết cục tim mạch lớn ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 (UKPDS, ACCORD, ADVANCE và VADT) cho thấy rằng việc kiểm soát glucose nhiều hơn dẫn đến giảm HbA1c -0,90% và giảm 13%. cần điều trị quang đông võng mạc hoặc cắt dịch kính, phát triển bệnh PDR, hoặc tiến triển của DR. Một phân tích tổng hợp khác của 7 thử nghiệm với 10.793 người tham gia báo cáo giảm 20% DR với kiểm soát đường huyết tích cực (0,80, 0,67 đến 0,94; p = 0,009) (30).

Tổng hợp lại, những kết quả này chứng minh rõ ràng rằng ở những bệnh nhân ĐTĐ típ 1 và típ 2, những cải thiện trong kiểm soát đường huyết sẽ làm giảm nguy cơ phát triển và tiến triển của DR.

Cải thiện nhanh trong việc kiểm soát đường huyết

Sự suy giảm DR, khi bắt đầu điều trị ĐTĐ tích cực, được mô tả vào những năm 1980 ở những bệnh nhân ĐTĐ típ 1 được điều trị tích cực bằng truyền insulin dưới da liên tục. Ở những bệnh nhân kiểm soát đường huyết và DR kém, việc cải thiện nhanh chóng việc kiểm soát đường huyết có thể làm trầm trọng thêm DR và, trong một số trường hợp, dẫn đến PDR hoặc DME. Tình trạng xấu đi này có thể xảy ra sớm nhất là 3 tháng sau khi bắt đầu kiểm soát đường huyết tích cực. Trong DCCT, tình trạng xấu đi sớm hơn được quan sát thấy ở lần khám 6 và / hoặc 12 tháng ở 13,1% bệnh nhân trong nhóm điều trị tích cực và ở 7,6% bệnh nhân được chỉ định điều trị thông thường (OR= 2,06; p <0,001). Trong DCCT, các yếu tố nguy cơ quan trọng nhất làm cho DR trở nên nặng hơn sớm là mức HbA1c cao hơn và mức này giảm trong 6 tháng đầu điều trị. Cần phải thừa nhận rằng trong DCCT, kết quả lâu dài ở những bệnh nhân được điều trị tích cực có biểu hiện xấu đi sớm tương tự hoặc thuận lợi hơn so với kết quả ở những bệnh nhân được điều trị thông thường. Sự xấu đi sớm này của DR với việc kiểm soát đường huyết được cải thiện cũng đã được mô tả ở những bệnh nhân ĐTĐ típ 2 được điều trị bằng insulin hoặc chất chủ vận GLP-1, sau phẫu thuật cắt bỏ tuyến, ở phụ nữ có thai bị ĐTĐ và sau khi cấy ghép tuyến tụy ở bệnh nhân ĐTĐ típ 1. Các cơ chế dẫn đến tình trạng DR sớm trở nên tồi tệ hơn với cải thiện trong kiểm soát đường huyết vẫn chưa được biết.

Mặc dù tình trạng tồi tệ này đang trở nên xấu hơn, nhưng cần phải thừa nhận rằng lợi ích lâu dài của việc cải thiện kiểm soát đường huyết trên DR vượt trội hơn rất nhiều so với nguy cơ xấu đi sớm. Đánh giá nhãn khoa nên được thực hiện trước khi bắt đầu điều trị tích cực và theo dõi chặt chẽ nên được thực hiện trong khoảng thời gian 3 tháng trong 6 đến 12 tháng ở những bệnh nhân có DR đáng kể từ trước.

Tăng huyết áp

Trong WESDR, huyết áp (HA) không liên quan đến tỷ lệ mắc hoặc sự tiến triển của bệnh võng mạc ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 sử dụng insulin hoặc bệnh nhân không sử dụng insulin, nhưng ở bệnh nhân ĐTĐ típ 1, HA tâm thu là một yếu tố dự báo quan trọng tỷ lệ mắc DR. Ngược lại, trong UKPDS và các nghiên cứu khác, HA cao ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có liên quan đến sự phát triển của DR. Trong một nghiên cứu tiền cứu, nguy cơ DR tăng 30% cho mỗi 10 mm Hg tăng HA tâm thu tại thời điểm ban đầu.

Trong khi các nghiên cứu quan sát có thể cho thấy mối liên quan, các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên được yêu cầu để chứng minh nguyên nhân và lợi ích của việc điều trị. Một số nghiên cứu đã xem xét ảnh hưởng của việc hạ HA ở bệnh nhân tăng huyết áp đối với sự phát triển và tiến triển của DR.

Nghiên cứu ở bệnh nhân đái tháo đường có tăng huyết áp

UKPDS đã kiểm tra hiệu quả của việc kiểm soát HA chặt chẽ và ít chặt chẽ hơn ở 1.148 bệnh nhân tăng huyết áp mắc ĐTĐ típ 2. Ở nhóm kiểm soát HA chặt chẽ (captopril và atenolol), HA đã giảm đáng kể so với nhóm ít chặt chẽ hơn (144/82 mm Hg so với 151/87 mm Hg; (p <0,0001). Sau chín năm, nhóm kiểm soát HA chặt chẽ giảm 34% tình trạng xấu đi bệnh lý võng mạc (p = 0,0004) và giảm 47% nguy cơ suy giảm thị lực (p = 0,004). Ngoài ra, bệnh nhân ở nhóm HA thấp ít có nguy cơ phải điều trị quang đông võng mạc hơn (RR, 0,65 ; p = 0,03), sự khác biệt chủ yếu do giảm quang đông do bệnh lý hoàng điểm (RR, 0,58; p = 0,02). Ngược lại với kiểm soát đường huyết, lợi ích của việc hạ HA không được duy trì khi điều trị ngừng sử dụng và sự khác biệt về huyết áp không được duy trì, cho thấy sự vắng mặt của trí nhớ chuyển hóa.

Nghiên cứu HOPE là một nghiên cứu ngẫu nhiên so sánh ramipril với giả dược ở 3.577 người tham gia mắc ĐTĐ đã từng có biến cố tim mạch trước đó hoặc có ít nhất một yếu tố nguy cơ tim mạch khác. HA ban đầu xấp xỉ 142/80 mm Hg, và HA giảm 1,92 / 3,3 mm Hg ở nhóm ramipril so với mức tăng 0,55 mm Hg của HA tâm thu và giảm 2,30 mm Hg của HA tâm trương ở nhóm giả dược. Nghiên cứu này không tập trung vào DR nhưng đã báo cáo rằng nhu cầu sử dụng tia laser là 9,4% ở nhóm ramipril so với 10,5% ở nhóm giả dược (giảm 22%; p = 0,24. Nghiên cứu ADVANCE đã kiểm tra tác động của việc kiểm soát HA đối với DR ở 1.241 bệnh nhân ĐTĐ típ 2. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên với thuốc hạ HA (perindopril và indapamide) hoặc giả dược và được theo dõi trong khoảng 4-5 năm. HA ban đầu xấp xỉ 143/79 mm Hg. Trong nhóm ngẫu nhiên dùng thuốc điều trị HA, đã quan sát thấy sự giảm HA tâm thu 6,1 ± 1,2 mmHg và HA tâm trương là 2,3 ± 0,6 mmHg (p <0,001 cho cả hai). Ít bệnh nhân điều trị hạ HA bị DR mới hoặc xấu đi so với những bệnh nhân dùng giả dược (OR= 0,78; KTC 95% 0,57–1,06; p = 0,12), nhưng sự khác biệt không hoàn toàn có ý nghĩa thống kê. Một số kết cục phụ giảm đáng kể (ví dụ DME) ở nhóm hạ HA, nhưng hầu hết các điểm cuối mắt khác không giảm đáng kể so với nhóm dùng giả dược.

Nghiên cứu về mắt của ACCORD đã đánh giá 2.856 bệnh nhân ĐTĐ típ 2 về hiệu quả của kiểm soát HA tích cực (HA <120 mm Hg) so với kiểm soát HA tiêu chuẩn (HA <140 mm Hg) về sự tiến triển của DR sau 4 năm điều trị (24). HA tâm thu là 117 mm Hg ở nhóm điều trị tích cực và 133 mm Hg ở nhóm điều trị tiêu chuẩn. Sự tiến triển của DR là 10,4% với điều trị huyết áp tích cực so với 8,8% với liệu pháp tiêu chuẩn (OR đã điều chỉnh= 1,23; p = 0,29).

Thử nghiệm Kiểm soát huyết áp thích hợp ở bệnh ĐTĐ típ 2 (ABCD2) là một thử nghiệm mù ngẫu nhiên so sánh tác dụng của việc kiểm soát huyết áp mức độ tích cực và mức độ trung bình ở 470 bệnh nhân ĐTĐ típ 2 và tăng huyết áp. Nhóm điều trị tích cực bằng nisoldipine hoặc enalapril, trong khi nhóm BP chăm sóc thông thường được dùng giả dược. Huyết áp trung bình đạt được là 132/78 mm Hg ở nhóm tích cực và 138/86 mm Hg ở nhóm trung bình. Trong thời gian theo dõi 5 năm, không có sự khác biệt về sự tiến triển của DR giữa các nhóm điều trị tích cực và trung bình.

Do đó, ở những bệnh nhân tăng huyết áp, các thử nghiệm ngẫu nhiên về hạ HA đã không cho thấy một cách nhất quán các tác dụng có lợi trên DR.

Nghiên cứu ở bệnh nhân đái tháo đường với huyết áp bình thường

Do những lợi ích tiềm năng của thuốc ức chế men chuyển (thuốc ức chế men chuyển) và thuốc ức chế thụ thể angiotensin (ARB) (thuốc ức chế hệ thống Renin-Angiotensin (RAS)) đối với bệnh vi mạch không phụ thuộc vào tác dụng của HA, một số nghiên cứu đã khám phá tác dụng của những loại thuốc này trên DR ở bệnh nhân không tăng HA. Dưới đây chúng tôi mô tả ngắn gọn nghiên cứu lớn nhất trong số những nghiên cứu này.

Thử nghiệm EUCLID là một thử nghiệm mù đôi ngẫu nhiên có đối chứng với giả dược ở 354 bệnh nhân ĐTĐ típ 1 không tăng huyết áp và có albumin niệu bình thường (85%) hoặc microalbuminuric. Những người tham gia nghiên cứu được chọn ngẫu nhiên lisinopril hoặc giả dược và theo dõi trong 2 năm. HA tâm thu thấp hơn 3 mm Hg ở nhóm lisinopril so với nhóm giả dược. DR tiến triển ở 23,4% bệnh nhân trong nhóm giả dược và 13,2% bệnh nhân trong nhóm lisinopril (p = 0,02). Đáng chú ý là sự tiến triển thành PDR cũng giảm ở nhóm được điều trị bằng lisinopril.

Thử nghiệm Kiểm soát huyết áp thích hợp ở bệnh nhân ĐTĐ (ABCD1) là một thử nghiệm ngẫu nhiên trên 480 bệnh nhân ĐTĐ típ 2 không tăng huyết áp có kiểm soát huyết áp tích cực hơn so với kiểm soát huyết áp thông thường. Nhóm điều trị tích cực bằng nisoldipine hoặc enalapril, trong khi nhóm điều trị thông thường được dùng giả dược. HA trung bình ở nhóm điều trị tích cực là 128/75 mm Hg so với 137/81 mm Hg ở nhóm giả dược (p <0,0001). Sau thời gian theo dõi trung bình 5,4 năm, nhóm kiểm soát HA tích cực cho thấy DR ít tiến triển hơn (34% so với 46%, p = 0,019). PDR phát triển ở 0% bệnh nhân trong nhóm điều trị tích cực so với 3,9% ở nhóm giả dược. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân ban đầu không có DR, số bệnh nhân phát triển bệnh võng mạc ở hai nhóm tương tự nhau (39% bệnh nhân trong nhóm điều trị tích cực so với 42% ở nhóm giả dược).

Thử nghiệm DIRECT- Prevent 1 là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược ở 1.421 người mắc ĐTĐ típ 1, không có bệnh lý võng mạc. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên với candesartan hoặc giả dược và theo dõi trong 4,7 năm. HA tâm thu và tâm trương giảm lần lượt là 2,6 mm Hg và 2,7 mm Hg ở nhóm dùng candesartan so với nhóm dùng giả dược. DR phát triển ở 25% số người tham gia trong nhóm candesartan so với 31% ở nhóm giả dược (giảm 18%).

Direct Protect 1 là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược ở 1.905 bệnh nhân có albumin niệu bình thường, huyết áp bình thường, mắcĐTĐ típ 1 có bệnh võng mạc hiện có. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên với candesartan hoặc giả dược và theo dõi trong 4,7 năm. HA tâm thu và huyết áp tâm trương lần lượt giảm 3,6 mm Hg và 2,5 mm Hg ở nhóm dùng candesartan so với nhóm dùng giả dược. Có sự tiến triển giống nhau của DR 13% ở nhóm giả dược và candesartan, và sự tiến triển đến điểm cuối phụ kết hợp của PDR hoặc DME có ý nghĩa lâm sàng, hoặc cả hai, không khác biệt giữa hai nhóm.

Thử nghiệm DIRECT-Protect 2 là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược ở 1.905 người tăng huyết áp có albumin niệu bình thường, ĐTĐ típ 2 được điều trị với bệnh võng mạc từ nhẹ đến trung bình nặng. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên với candesartan hoặc giả dược và theo dõi trong 4,7 năm. Mức giảm huyết áp tâm thu / huyết áp tâm trương ở nhóm candesartan lớn hơn 4,3 / 2,5 mm Hg so với nhóm giả dược ở những người đang được điều trị hạ huyết áp lúc ban đầu (p <0 · 0001 cho cả hai), và đối với những người không dùng thuốc chống điều trị tăng huyết áp lúc ban đầu giảm là 2,9 / 1,3 mm Hg (p = 0,0003 / p = 0,0045). Nguy cơ tiến triển của bệnh võng mạc giảm 13% không có ý nghĩa ở bệnh nhân dùng candesartan so với nhóm dùng giả dược (HR 0,87; p = 0,20). Tuy nhiên, sự hồi quy khi điều trị tích cực đã tăng 34% (HR 1,34; p = 0,009), và sự thay đổi tổng thể đối với bệnh võng mạc ít nghiêm trọng hơn vào cuối thử nghiệm đã được quan sát thấy ở nhóm candesartan (tỷ lệ 1,17; p = 0,003).

Thử nghiệm RASS là một thử nghiệm có đối chứng với 223 bệnh nhân tăng huyết áp mắc ĐTĐ típ 1 và albumin niệu bình thường và những người này được chỉ định ngẫu nhiên dùng losartan, enalapril hoặc giả dược (50). HA tâm thu và huyết áp tâm trương trong thời gian nghiên cứu thấp hơn ở nhóm enalapril (113/66 mm Hg) và nhóm losartan (115/66 mm Hg) so với nhóm giả dược (117/68 mm Hg) (p <0,001 đối với hai thì tâm thu và p≤0.02 cho hai lần so sánh thì tâm trương). Sau 5 năm, sự tiến triển của DR xảy ra ở 38% bệnh nhân dùng giả dược nhưng chỉ 25% người dùng enalapril (p = 0,02) và 21% người dùng losartan (p = 0,008).

Các nghiên cứu phân tích gộp về vai trò của thuốc ức chế men chuyển (ACE) và chẹn thụ thể angiotensin (ARB)

Nhiều nghiên cứu được mô tả ở trên đã sử dụng chất ức chế ACE hoặc ARB với các kết quả khác nhau về DR. Để hiểu rõ hơn về tác dụng của các chất ức chế RAS đối với DR, một phân tích tổng hợp đã kiểm tra rộng rãi các nghiên cứu này và một số thử nghiệm khác (51). Trong 7 nghiên cứu với 3.705 người tham gia không có DR, các chất ức chế RAS làm giảm 27% sự phát triển của DR (p = 0,00006). Sự giảm phát triển DR này được thấy ở bệnh nhân ĐTĐ típ 1 và típ 2 và bệnh nhân tăng huyết áp hoặc huyết áp bình thường. Trong 16 nghiên cứu với 9.580 người tham gia có DR từ trước, các chất ức chế RAS làm giảm sự tiến triển của DR 13% (p = 0,00006). Sự giảm tiến triển của DR này được thấy ở bệnh nhân ĐTĐ típ 1 và típ 2 và bệnh nhân không tăng huyết áp. Ở bệnh nhân tăng huyết áp có một xu hướng (giảm 7%) không có ý nghĩa thống kê. Cần lưu ý rằng ở bệnh nhân tăng huyết áp, thuốc ức chế RAS được so sánh với các thuốc điều trị tăng huyết áp khác, và số bệnh nhân tăng huyết áp tương đối nhỏ (n = 839). Do đó, việc không giảm tiến triển của DR ở bệnh nhân tăng huyết áp là không chắc chắn. Sáu nghiên cứu với 2.624 người tham gia đã kiểm tra tác dụng của các chất ức chế RAS trong việc gây thoái lui DR. Thuốc ức chế RAS làm tăng sự thoái triển của DR lên 39% (p = 0,00002), và tác dụng có lợi này được thấy ở bệnh nhân ĐTĐ típ 1 và típ 2. Thuốc ức chế men chuyển có hiệu quả hơn trong việc làm giảm sự phát triển, tiến triển và thoái triển của DR so với ARB. Do đó, với các dữ liệu có sẵn, các chất ức chế RAS dường như có lợi ích trên DR ở trên và ngoài tác dụng của chúng đối với việc kiểm soát HA.

Kết luận

Các nghiên cứu quan sát đã chỉ ra mối liên quan của tăng HA với nguy cơ cao bị DR. Như đã thấy rõ từ cuộc thảo luận ở trên, tác dụng có lợi của việc hạ HA ở bệnh nhân tăng huyết áp đang điều trị DR đã không tạo ra kết quả nhất quán. Một số nghiên cứu lớn được thực hiện cẩn thận đã không chứng minh được tác dụng có lợi của việc hạ HA đối với DR (ACCORD, ADVANCE, ABCD2). Các lý do tiềm ẩn cho sự mâu thuẫn này đã được thảo luận ở trên. Không chắc rằng các nghiên cứu trong tương lai sẽ cung cấp dữ liệu chắc chắn về vấn đề này, vì việc hạ HA ở bệnh nhân tăng huyết áp có đái tháo đường để ngăn ngừa bệnh tim mạch là điều cần thiết, và do đó việc thiết kế các thử nghiệm lâm sàng liên quan đến DR sẽ rất khó khăn. Theo quan điểm của bác sĩ lâm sàng, điều trị tăng huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường để ngăn ngừa bệnh tim mạch là liệu pháp tiêu chuẩn và cũng có thể có tác dụng có lợi DR. Tương tự như tác dụng có lợi trên bệnh thận, các chất ức chế RAS dường như làm giảm sự phát triển và tiến triển của DR, và do đó khi điều trị bệnh nhân đái tháo đường có tăng huyết áp, nên ưu tiên xem xét các chất ức chế RAS để làm giảm HA ở những bệnh nhân có hoặc có nguy cơ cao bị DR. Ở những bệnh nhân không cao huyết áp, dữ liệu hiện có cho thấy rằng sự ức chế RAS sẽ có tác dụng có lợi trên DR, và các nghiên cứu sâu hơn về dân số này là có thể và sẽ mang lại nhiều thông tin.

Tăng lipid máu

Các nghiên cứu quan sát về mối liên hệ của lipid huyết tương với DR không nhất quán với một số nghiên cứu báo cáo nguy cơ tăng DR với mức lipid cao, trong khi các nghiên cứu khác không quan sát thấy mối quan hệ giữa mức lipid và DR. Đáng lưu ý, một nghiên cứu ngẫu nhiên của Mendel đã không chứng minh được vai trò nhân quả của cholesterol toàn phần, cholesterol LDL, cholesterol HDL hoặc triglyceride ở bệnh nhân DR. Theo quan điểm của bác sĩ lâm sàng, câu hỏi quan trọng là liệu việc giảm nồng độ lipid sẽ có tác dụng có lợi đối với DR.

Fibrates

Các nghiên cứu nhỏ vào những năm 1960 đã trình bày bằng chứng rằng điều trị bằng clofibrate đã cải thiện DR. Các nghiên cứu ngẫu nhiên lớn hơn đã xác nhận những quan sát này. STATINS

Một số nghiên cứu cơ sở dữ liệu lớn đã gợi ý rằng việc sử dụng statin làm giảm sự phát triển của DR. Không may, số lượng các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên kiểm tra giả thuyết rằng liệu pháp statin làm giảm sự phát triển hoặc tiến triển của DR là rất hạn chế.

Trong một nghiên cứu của Sen và cộng sự, 50 bệnh nhân ĐTĐ típ 1 và 2 có kiểm soát đường huyết tốt và tăng cholesterol máu và có DR được chọn ngẫu nhiên để dùng simvastatin so với giả dược . Thị lực được cải thiện ở bốn bệnh nhân sử dụng simvastatin và giảm ở bảy bệnh nhân trong nhóm giả dược và không có bệnh nhân nào trong nhóm simvastatin (p = 0,009). Chụp mạch huỳnh quang đáy mắt cho thấy sự cải thiện ở một bệnh nhân trong nhóm simvastatin, trong khi bảy bệnh nhân có biểu hiện xấu đi ở nhóm giả dược (p = 0,009).

Trong một nghiên cứu của Gupta và cộng sự, 30 bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có phù hoàng điểm, rối loạn lipid máu và tiết dịch kính độ 4 được chọn ngẫu nhiên để dùng atorvastatin hoặc không dùng thuốc hạ lipid. Tất cả các bệnh nhân đều được điều trị bằng laser. Mười (66,6%) trong số 15 bệnh nhân được điều trị bằng atorvastatin và hai (13,3%) trong số 15 bệnh nhân trong nhóm chứng cho thấy giảm dịch tiết kính (p = 0,007). Không có bệnh nhân nào được điều trị bằng atorvastatin và 5 bệnh nhân (33,3%) trong số 15 người trong nhóm đối chứng có biểu hiện di chuyển lipid dưới da sau quá trình quang đông bằng laser (P = 0,04). Sự thoái triển của phù hoàng điểm được thấy ở 9 mắt ở nhóm atorvastatin và 5 mắt ở nhóm chứng (p = 0.27).

Trong một nghiên cứu của Narang và cộng sự, 30 bệnh nhân bị phù hoàng điểm có ý nghĩa lâm sàng với hồ sơ lipid bình thường được điều trị ngẫu nhiên bằng atorvastatin hoặc không dùng thuốc hạ lipid. Tất cả các bệnh nhân đều được điều trị bằng laser. Sau 6 tháng theo dõi thị lực, phù hoàng điểm và độ phân giải dịch tiết kính không khác biệt đáng kể ở hai nhóm.

Dữ liệu về lợi ích của liệu pháp statin trên DR không quá mạnh mẽ. Với các khuyến cáo hiện tại để ngăn ngừa bệnh tim mạch, hầu hết bệnh nhân đái tháo đường được điều trị bằng statin, và do đó, các thử nghiệm ngẫu nhiên lớn về tác dụng của liệu pháp statin đối với DR là không khả thi.

Nghiên cứu Can thiệp Fenofibrate và Giảm Sự kiện ở Bệnh Tiểu đường (FIELD) là một thử nghiệm ngẫu nhiên ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2. Bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên dùng fenofibrate 200 mg / ngày (n = 4895) hoặc giả dược (n = 4900). Điều trị bằng laser đối với bệnh võng mạc ở nhóm dùng fenofibrate thấp hơn đáng kể so với nhóm dùng giả dược (3,4% bệnh nhân dùng fenofibrat so với 4,9% khi dùng giả dược; p = 0,0002). Liệu pháp fenofibrate làm giảm nhu cầu điều trị bằng laser ở mức độ tương tự đối với bệnh lý hoàng điểm (giảm 31%) và bệnh võng mạc tăng sinh (giảm 30%). Trong nghiên cứu phụ về nhãn khoa (n = 1012), điểm kết thúc chính của sự tiến triển 2 bước của mức độ bệnh võng mạc không có sự khác biệt đáng kể giữa nhóm fenofibrate và nhóm chứng (9,6% bệnh nhân dùng fenofibrate so với 12,3% trên giả dược; p = 0,19). Ở những bệnh nhân không có bệnh lý võng mạc từ trước, không có sự khác biệt về tiến triển (11,4% so với 11,7%; p = 0,87). Tuy nhiên, ở những bệnh nhân có bệnh lý võng mạc từ trước, ít bệnh nhân dùng fenofibrate có tiến triển 2 bước ít hơn đáng kể so với những bệnh nhân dùng giả dược (3,1% bệnh nhân so với 14,6%; p = 0,004). Điểm cuối tổng hợp của sự tiến triển 2 bước của mức độ bệnh võng mạc, phù hoàng điểm hoặc điều trị bằng laser đã giảm đáng kể ở nhóm fenofibrate (HR 0,66, KTC 95% 0,47-0,94; p = 0,022).

Trong Nghiên cứu ACCORD, một nhóm nhỏ những người tham gia được đánh giá về sự tiến triển của DR bằng 3 bước trở lên trên Thang đo mức độ nghiêm trọng của Nghiên cứu Bệnh võng mạc đái tháo đường đường Điều trị sớm hoặc sự phát triển của DR cần quang đông bằng laser hoặc cắt dịch kính trong khoảng thời gian bốn năm. Ở thời điểm năm thứ 4, tỷ lệ tiến triển của DR là 6,5% khi điều trị bằng fenofibrate (n = 806) so với 10,2% với giả dược (n = 787) (OR đã điều chỉnh= 0,60; KTC 95%, 0,42 đến 0,87; p = 0,006). Đáng chú ý, sự giảm tiến triển của DR có mức độ tương tự như điều trị đường huyết tích cực so với điều trị tiêu chuẩn.

Một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược trên 296 bệnh nhân ĐTĐ típ 2 và DR đã đánh giá tác động của giả dược hoặc etofibrate đối với DR. Sau 12 tháng, sự cải thiện bệnh lý mắt xảy ra thường xuyên hơn ở nhóm etofibrate so với nhóm giả dược ((46% so với 32%; p <0,001).

Nghiên cứu MacuFen là một nghiên cứu mù đôi nhỏ, ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược trên 110 đối tượng mắc bệnh DME, những người không cần điều trị quang đông hoặc nội nhãn ngay lập tức. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng axit fenofibric hoặc giả dược trong 1 năm. Bệnh nhân được điều trị bằng axit fenofibric có sự cải thiện khiêm tốn về tổng thể tích hoàng điểm, không có ý nghĩa thống kê so với nhóm dùng giả dược.

Tổng hợp những kết quả này chỉ ra rằng fibrat có tác dụng hữu ích đối với sự tiến triển của DR. Cơ chế làm giảm fibrate làm giảm bệnh võng mạc tiểu đường vẫn chưa được biết và liệu việc giảm nồng độ chất béo trung tính trong huyết thanh có đóng một vai trò quan trọng hay không là điều không chắc chắn. Các sợi xơ kích hoạt PPAR alpha, được thể hiện trong võng mạc. Chuột PPARα KO bị ĐTĐ phát triển DR nghiêm trọng hơn trong khi sự biểu hiện quá mức của PPARα trong võng mạc của chuột bị ĐTĐ làm giảm đáng kể tình trạng rò rỉ mạch máu võng mạc do đái tháo đường và viêm võng mạc, cho thấy rằng fibrat có thể tác động trực tiếp lên võng mạc để làm giảm DR.

Statines

Một số nghiên cứu cơ sở dữ liệu lớn đã gợi ý rằng việc sử dụng statin làm giảm sự phát triển của DR. Không may, số lượng các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên kiểm tra giả thuyết rằng liệu pháp statin làm giảm sự phát triển hoặc tiến triển của DR là rất hạn chế.

Trong một nghiên cứu của Sen và cộng sự, 50 bệnh nhân ĐTĐ típ 1 và 2 có kiểm soát đường huyết tốt và tăng cholesterol máu và có DR được chọn ngẫu nhiên để dùng simvastatin so với giả dược. Thị lực được cải thiện ở bốn bệnh nhân sử dụng simvastatin và giảm ở bảy bệnh nhân trong nhóm giả dược và không có bệnh nhân nào trong nhóm simvastatin (p = 0,009). Chụp mạch huỳnh quang đáy mắt cho thấy sự cải thiện ở một bệnh nhân trong nhóm simvastatin, trong khi bảy bệnh nhân có biểu hiện xấu đi ở nhóm giả dược (p = 0,009).

Trong một nghiên cứu của Gupta và cộng sự, 30 bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có phù hoàng điểm, rối loạn lipid máu và tiết dịch kính độ 4 được chọn ngẫu nhiên để dùng atorvastatin hoặc không dùng thuốc hạ lipid. Tất cả các bệnh nhân đều được điều trị bằng laser. Mười (66,6%) trong số 15 bệnh nhân được điều trị bằng atorvastatin và hai (13,3%) trong số 15 bệnh nhân trong nhóm chứng cho thấy giảm dịch tiết kính (p = 0,007). Không có bệnh nhân nào được điều trị bằng atorvastatin và 5 bệnh nhân (33,3%) trong số 15 người trong nhóm đối chứng có biểu hiện di chuyển lipid dưới da sau quá trình quang đông bằng laser (p = 0,04). Sự thoái triển của phù hoàng điểm được thấy ở 9 mắt ở nhóm atorvastatin và 5 mắt ở nhóm chứng (P = 0.27).

Trong một nghiên cứu của Narang và cộng sự, 30 bệnh nhân bị phù hoàng điểm có ý nghĩa lâm sàng với hồ sơ lipid bình thường được điều trị ngẫu nhiên bằng atorvastatin hoặc không dùng thuốc hạ lipid. Tất cả các bệnh nhân đều được điều trị bằng laser. Sau 6 tháng theo dõi thị lực, phù hoàng điểm và độ phân giải dịch tiết không khác biệt đáng kể ở hai nhóm.

Dữ liệu về lợi ích của liệu pháp statin trên DR không quá mạnh mẽ. Với các khuyến cáo hiện tại để ngăn ngừa bệnh tim mạch, hầu hết bệnh nhân đái tháo đường được điều trị bằng statin, và do đó, các thử nghiệm ngẫu nhiên lớn về tác dụng của liệu pháp statin đối với DR là không khả thi.

Axit béo omega-3

Một nghiên cứu về các sự kiện tim mạch ở bệnh ĐTĐ (ASCEND) là một thử nghiệm ngẫu nhiên, đối chứng với giả dược, mù đôi, kết quả tim mạch của 1 gam axit béo omega-3 (400 mg EPA và 300 mg DHA ethyl ester) so với giả dược dầu ô liu trong 15.480 bệnh nhân ĐTĐ không có tiền sử bệnh tim mạch (thử nghiệm phòng ngừa ban đầu) (74). Mức cholesterol toàn phần, HDL-C và không HDL-C không bị thay đổi đáng kể khi điều trị bằng axit béo omega-3 (những thay đổi về mức TG không được báo cáo). Sau thời gian theo dõi trung bình 7,4 năm, sự phát triển của bệnh võng mạc và nhu cầu điều trị bằng laser dựa trên báo cáo của bản thân là tương tự ở nhóm axit béo omega-3 và nhóm giả dược. Do đó, tại thời điểm này không có bằng chứng nào cho thấy axit béo omega-3 ảnh hưởng đến DR.

Niacin

Người ta ước tính rằng 0,67% bệnh nhân được điều trị bằng niacin bị phù hoàng điểm.

Thai kỳ

DR có thể tiến triển trong thời kỳ mang thai và đến một năm sau khi sinh. Để biết thêm thông tin về bệnh võng mạc khi mang thai.

Di truyền học

Một số cá nhân phát triển DR mặc dù kiểm soát đường huyết tốt và thời gian mắc bệnh ngắn, trong khi những người khác không phát triển DR, ngay cả khi kiểm soát đường huyết kém và thời gian mắc bệnh tiểu đường lâu hơn. Ngoài ra, các yếu tố môi trường mạnh nhất (thời gian mắc ĐTĐ và HbA1c) chỉ giải thích khoảng 11% sự thay đổi của nguy cơ DR trong thử nghiệm DCCT và 10% trong nghiên cứu WESDR. Do đó, các yếu tố khác ngoài kiểm soát đường huyết đóng một vai trò quan trọng. Có một mối quan hệ gia đình trong sự phát triển của DR, vì các nghiên cứu song sinh và gia đình chỉ ra cơ sở di truyền. Sự khác biệt về tỷ lệ mắc DR ở các nhóm dân tộc khác nhau có thể liên quan đến yếu tố di truyền. Không may, việc xác định các ổ gen nhạy cảm di truyền đối với DR thông qua các phương pháp tiếp cận gen ứng viên, nghiên cứu liên kết và GWAS đã không đưa ra kết quả chính xác. Theo quan điểm của bác sĩ lâm sàng, nếu có tiền sử gia đình bị DR, người ta nên kiểm soát tích cực các yếu tố nguy cơ đối với DR và ​​đảm bảo theo dõi sát sao.

(còn nữa)

(Nguồn: Diabetic Retinopathy, Endotext.org, Last updated: January 3, 2021)