Bs Nguyễn Tuấn Long - Nội TM

Giảm đau không phải là vấn đề đơn giản, giảm đau trên các bệnh nhân già, bệnh nhân có nguy cơ tim mạch hoặc đang mắc bệnh lý tim mạch thì vấn đề sẽ trở nên phức tạp hơn rất nhiều. Dựa trên những nghiên cứu mới nhất, bài báo sẽ cập nhật những vấn đề sử dụng các thuốc giảm đau kháng viêm nosteroid trong thực hành lâm sàng…

Các thuộc kháng viêm nonsteroid (KVNS) là nhóm giảm đau được sử dụng phổ biến trên thế giới. Tại Hoa Kỳ, đến năm 2013, các bác sĩ đã kê trên 100 triệu đơn có sử dụng các thuốc KVNS, và đa số chúng được bán sẵn tại quầy.

KVNS ức chế các isoenzyme cyclooxygenase COX-1 và COX-2. COX 1 được sản xuất hằng định  tại các mô, ngược lại COX-2 được sản xuất rong quá trình viêm. Các KVNS chọn lọc trên COX-2 (coxib) được phát triển nhằm giảm nguy cơ viêm loét dạ dày tá tràng. Các thuốc KVNS ức chế COX-2 có tác dụng giảm đau và kháng viêm tương tự với các thuốc ức chế COX không chọn lọc.

Mặc dù aspirin đã chứng minh hiệu quả dự phòng thứ phát với các biến cố tim mạch, sự an toàn của các KVNS vẫn khiến nhiều nhà lâm sàng lo lắng.

Các bước tiếp cận điều trị đau ở bệnh nhân có bệnh lý tim mạch hoặc nguy cơ tim mạch. Ở bệnh nhân có nguy cơ huyết khối thấp, sử sự liều thấp nhất có thể. Aspirin (81mg) dùng ở tất cả bệnh nhân. Kết hợp ức chế bơm proton nếu sử dụng thêm KVNS. Theo dõi huyết áp, phù, suy thận và xuất huyết tiêu hóa. Nếu các biến cố xuất hiện, giảm liều hoặc ngưng các thuốc này. Theo Antman E, et al. Circulation. 2007;115:1634-1642

Nguy cơ tim mạch của KVNS chọn lọc COX-2

Đầu những năm 2000, tác dụng phụ tim mạch của các thuốc KVNS ức chế COX-2 đã được chú ý, đặc biệt là 2 thuốc là rofecoxib và valdecoxib. Trong một phân tích gộp từ 138 nghiên cứu, các thuốc KVNS ức chế COX-2 làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim (RR:1.86; 95% CI, 1.33-2.59; P =.0003) và biến cố tim mạch ((RR, 1.42; 95% CI, 1.13-1.78; P = .003) so với giả dược.

Vào tháng 9 năm 2004, công ty sản xuất đã tự nguyện rút rofecoxib khỏi thị trường. Đến cuối năm 2004,  FDA đã công bố tác dụng nguy hiểm (balck box) của valdecoxib, và chống chỉ định của nó ở các bệnh nhân can thiệp mạch vành. Cùng lúc đó, FDA cũng cảnh báo với các bác sĩ cần phải cân nhắc giữa nguy cơ và lợi ích khi sử dụng valdecoxin và celecoxib. Các thuốc này được xem xét ở các bệnh nhân nguy cơ xuất huyết tiêu hóa cao và không đáp ứng hoặc đáp ứng kém với các KVNS không chọn lọc.

Các nghiên cứu trên động vật gợi ý rằng các tác dụng phụ tim mạch của KVNS ức chế COX-2 do gia tăng huyết khối nội mạc (kết quả giảm tổng hợp protacyclin), giữ Natri và nước, và mất hiệu quả bảo vệ của COX-2 trong bối cảnh nhồi máu cơ tim, dẫn đến tăng kích thước ổ nhồi máu và làm mỏng thành thất vùng nhồi máu.

Nguy cơ tim mạch của các KVNS không chọn lọc

Sự lo lắng về tác dụng phụ của các KVNS ức chế COX-2 đã làm gia tăng sử dụng các KVNS không chọn lọc trong những năm gần đây. Ví dụ của các loại thuốc này là ibuprofen và naproxen.

Một phân tích gộp từ các nghiên cứu quan sát và các thử nghiệm lâm sàng cho thấy naproxen và iburofen có thể là các thuốc “an toàn”. Nhiều nghiên cứu cho thấy sự gia tăng nguy cơ biến cố tim mạch với diclofenac, nhưng nhiều kết quả trái người với naproxen và ibuprofen. Nhưng rồi sau đó, các dữ liệu đã xác định được mối liên quan của naproxen và ibuprofen với sự gia tăng các biến cố tim mạch. Trong một nghiên cứu phân tích quốc tế, ibuprofen cho thấy là yếu tố nguy cơ đột quỵ cao nhất khi so sánh với các thuốc khác.

Nghiên cứu Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial (ADAPT), được thiết kế nhằm đánh giá tác dụng của naproxen và celecoxib so với giả dược trên chức năng nhận thức của người già, đã phải kết thúc sớm khi có những dữ kiện từ nghiên cứu Adenoma Prevention with Celecoxib trial cho thấy celecoxib gia tăng các biến cố tim mạch. Bởi vì thế nghiên cứu ADAPT không chứng minh được sự gia tăng các biến cố tim mạch của celecoxib, nhưng nó đã cũng cấp được những bằng chứng về mối nguy cơ tim mạch và thần kinh của naproxen và giả dược. Đến năm 2007, do những hạn chế của nghiên cứu ADAPT, AHA vẫn đưa naproxen vào nhóm ưu tiên chọn lựa.

Trong một phân tích hệ thống xem xét vấn đề này, nghiên cứu The Safety of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs Project chỉ tìm thấy 7 nghiên cứu về các KVNS cổ điển và kết luận rằng, còn có một khoảng trống về kiến thức khi đánh giá sự an toàn của các KVNS cổ điển. Trong một nghiên cứu cộng gộp bởi The Coxib and traditional NSAID Trialists' Collaboration, các tác giả đã kết luận về gia tăng nguy cơ tim mạch khi dùng diclofenac liều cao, và ibuprofen có thể tương tực các coxib, ngược lại liều cao naproxen có thể làm giảm các nguy cơ tim mạch hơn khi so với các KVNS khác.

KVNS ở bệnh nhân có bệnh mạch vành

Sử dụng KVNS ức chế COX-2 hay không chọn lọc sau nhồi máu cơ tim đều làm tăng nguy cơ tử vong.  Gislason và cộng sự  sau khi phân tích trên 58.000 bênh nhân nhồi máu cơ tim trong Đăng Ký Sổ Bộ Quốc Gia Đan Mạch, với trên 20.000 bênh nhân được kê ít nhất một đơn thuốc có KVNS, đã chứng minh nguy cơ tử vong  tăng gấp 2.8 lần khi dùng rofecoxib (95% CI, 2.41-3.25), 2.57 lần với celecoxib (95% CI, 2.15-3.08), 1.5 lần với ibuprofen (95% CI, 1.36-1.67), 2.4 lần với diclofenac (95% CI, 2.09-2.80), and 1.29 lần với các KVNS khác (95% CI, 1.16-1.43). Một nghiên cứu tại Anh cho thấy rằng, nếu bệnh nhân sử dụng ibuprofen cùng với aspirin trong vòng 30 ngày sau nhập viện vì bệnh lý tim mạch sẽ có nguy cơ tử vong toàn bộ (HR, 1.93; 95% CI, 1.30-2.87; P =.0011) và nguy cơ tử vong tim mạch (HR, 1.73; 95% CI, 1.05-2.84; P = .0305) cao hơn khi sử dụng đơn độc aspirin.

Thậm chí, một phân tích khác tại Đan Mạch dựa trên Đăng Ký Sổ Bộ Quốc Gia đã cho thấy việc dùng thời gian ngắn KVNS (khoảng 7-14 ngày) sẽ làm gia tăng tử vong và nhồi máu cơ tim tái phát ở bệnh nhân trước đó có nhồi máu cơ tim. Các tác nhân này có thể tương tác với aspirin, và do đó làm giảm tác dụng bảo vệ của aspirin trên các bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim.

Có ít dữ liệu đánh giá việc sử dụng KVNS trên các bệnh nhân bệnh mạch vành ổn định. Nghiên cứu INternational VErapamil Trandolapril STudy (INVEST)  báo cáo về gia tăng nguy cơ tử vong toàn bộ, nhồi máu cơ tim không tử vong và đột quỵ không tử vong (HR, 1.47; 95% CI, 1.19-1.82; P = .0003) ở các bệnh nhân tăng huyết áp có bệnh mạch vành.

Thuốc KVNS và nguy cơ đột quỵ

Bằng chứng cho mối liên quan giữa KVNS và đột quỵ vẫn chưa rõ ràng. Trong một nghiên cứu phân tích gộp, 26 trên 31 nghiên cứu báo cáo về đột quỵ, chỉ có 337 biến cố. Ibubrofen và diclofenac liên quan cao nhất với nguy cơ đột quỵ.

Các phân tích từ 4 nghiên cứu đoàn hệ và 2 nghiên cứu bệnh chứng về nguy cơ đột quỵ đã cho thấy liên quan của rofecoxib (RR, 1.64; 95% CI, 1.15-2.33) và diclofenac (RR, 1.27; 95% CI, 1.08-1.48) với gia tăng nguy cơ đột quỵ. Các dữ liệu chưa đủ để ước tính nguy cơ của các KVNS khác.

KVNS ở phụ nữ

Nguy cơ tim mạch của KVNS đối với phụ nữ đã được đánh giá từ nghiên cứu Women's Health Initiative. Sử dụng thường quy KVNS là gia tăng nguy cơ biến cố tim mạch (HR, 1.10; 95% CI, 1.06-1.15; P < .001). Celecoxib cho thấy mối liên quan cao nhất với các biến cố tim mạch (HR, 1.13; 95% CI, 1.01-1.27; P = .031). Trong số những người sử dụng aspirin, sử dụng đồng thời KVNS ức chế COX-2 không làm gia tăng các biến cố tim mạch.

Liệu có KVNS không chọn lọn nào tốt hơn?

Vào thời điểm hiện tại, dữ liệu còn thiếu đề đưa ra khuyến cáo về loại KVNS không chọn lọc nào là an toàn. Ibuprofen thì làm gia tăng nguy cơ đột quỵ, trong khi không làm tăng các biến cố tim mạch. Naproxen thỉnh thoảng được xem là thuốc an toàn. Tuy nhiên, một nghiên cứu quan sát ở phụ nữ và nghiên cứu thự nghiệm chưa hoàn chỉnh ở người già đã cảnh báo về sự gia tăng nguy cơ biến cố tim mạch của loại thuốc này.

Nhiều nhà nghiên cứu hy vọng kết quả của nghiên cứu Standard Care versus celecoxib Outcome Trial (SCOT) trên các bệnh nhân viêm khớp và không biết bệnh lý tim mạch sẽ giúp trả lời câu hỏi về tính an toàn của KVNS không chọn lọc trên nhóm dân số này. Tuy nhiên, nghiên cứu đã phải ngừng đột ngột vì thiếu nguồn tài trợ có lẽ do nó chưa thực hữu ích. Với trung bình 3.2 năm, nguy cơ nhập viện vì NMCT không tử vong, đột quỵ không tử vong, và tử vong tim mạch của celecoxib không thấp hơn KVNS không chọn lọc. Với tần suất thấp của các biến cố tim mạch, các nhà điều tra kết luận rằng, có lẽ các KVNS cũ và không chọn lọc sẽ an toàn đối với nhóm bệnh nhân này. Tuy nhiên, việc kết thúc sớm nghiên cứu, thiết kế nhãn mở, và nhóm bệnh nhân nguy cơ thấp đã làm giảm sức mạnh của các kết luận này.

Từ năm 2005, tất cả các KVNS đang lưu hành đều được cảnh báo nguy hiểm về sự gia tăng nguy cơ biến cố tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ có thể tử vong. Nguy cơ này gia tăng với kéo dài thời gian sử dụng thuốc.

Kết luận

Ở bệnh nhân có tiền sử NMCT, các dữ liệu cho thấy nguy cơ biến cố tim mạch sẽ gia tăng với các thuốc KVNS ức chế COX-2 cũng như KVNS không chọn lọc. Sử dụng các thuốc KVNS ức chế COX-2 và KVNS không chọn lọc bị chống chỉ định với các bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp. Ở bệnh nhân bệnh mạch vành ổn định, các thuốc này cần được sử dụng một cách thận trọng.

Nghiên cứu PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety Versus Ibuprofen Or Naproxen), nghiên cứu đầu tiên về bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao nhưng không có hội chứng vành cấp được điều trị lâu dài với các thuốc KVNS ức chế COX-2 hoặc KVNS cổ điển (ibuprofen hoặc naproxen), sẽ cung cấp thêm các thông tin trong tương lai.

Trong lúc đó, FDA khuyến cáo nên sử dụng các thuốc này với liều thấp nhất, trong thời gian ngắn nhất. Với những bệnh nhân NMCT cấp, bệnh mạch vành, hoặc có các nguy cơ bệnh lý tim mạch khác, AHA khuyến cáo cách tiếp cận từng bước theo phác đồ sau, trong đó KVNS ức chế COX-2 được đặt ở lựa chọn cuối cùng khi không dung nạp với đau.

Dịch từ: Cardiovascular Safety of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs - Islam Y. Elgendy, MD; Anthony A. Bavry, MD, MPH – 19 tháng 1 năm 2016