Ths Nguyễn Minh Tuấn - Khoa HHTM

I. ĐẠI CƯƠNG

Giảm tiểu cầu là một vấn đề lâm sàng quan trọng trong việc điều trị bệnh nhân ung thư. Nó làm tăng nguy cơ chảy máu vì vậy giải pháp không mong muốn là giảm liều hóa trị liệu, tuy nhiên việc giảm liều hóa trị thường đem lại kết quả điều trị không tốt hoặc truyền khối tiểu cầu cho bệnh nhân.

Truyền tiểu cầu để giảm nguy cơ xuất huyết xuống khoảng 30%. Tuy nhiên truyền tiểu cầu đem lại những biến chứng không mong muốn như: giá thành cao, lây truyền các bệnh qua đường truyền máu, sốt, nhiềm trùng huyết, các bệnh tự miễn… Thuật ngữ "thrombopoietin" lần đầu tiên được sử dụng bởi Kelemen năm 1958 để mô tả các chất miễn dịch dịch thể chịu trách nhiệm kích thích tăng sản lượng tiểu cầu.

Thrombopoietin (TPO), cũng được gọi là c-MPI ligand, MPL ligand, megapoietin, yếu tố tăng trưởng magakaryocyte hoặc yếu tố phát triểu magakaryocyte. Nó là cytokin mạnh nhất quyết định đến việc sản xuất số lượng tiểu cầu. TPO được sản xuất ở gan và thận. Nồng độ TPO được điều chỉnh thông qua các thụ thể trung gian qua quá trình đồng hóa và dị hóa.

Phát triển mẫu tiểu cầu có hạt chưa sinh tiểu cầu:

Sự phát triển của mẫu tiểu cầu trong tủy là một quá trình phức tạp. Mỗi ngày có khoảng 1x1011  tiểu cầu được sản xuất, số lượng này có thể tăng gấp 10 lần khi nhu cầu của cơ thể tăng lên. TPO đóng vai trò rất quan trọng trong điều hòa sự phân chia các (megakaryocyte) mẫu tiểu cầu có hạt chưa sinh tiểu cầu

Sự phục hồi của dòng mẫu tiểu cầu sau khi ghép tủy xương hoặc hóa trị thường chậm hơn so với các dòng tế bào khác khoảng  25-60 ngày

II. TỔNG HỢP VÀ ĐIỀU HÒA THROMBOPOIETIN         

Thrombopoietin đã được tổng hợp  từ năm 1994. Nó là một  glycoprotein gồm 353 amino acid trọng lượng phân tử của 30 KD. Gene sản xuất thrombopoietin nằm trên nhiễm sắc thể 3q27.

Về mặt cấu trúc TPO có thể chia làm 2 phần: phần Erythropoietin và phần Carbohydrate, 2 phần này đều liên kết với thụ thể  C-MPL và C-Terminal.

Hai loại thrombopoietin đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng:             Thrombopoietin người tái tổ hợp (rTPO), là một polypeptide dài đầy đủ.Thrombopoietin phân đoạn chứa các receptor đã được biến đổi bằng việc bổ sung polyethylene glycol (PEG), được gọi là PEG tái tổ hợp.Hoạt tính sinh học của 2 protein tương tự nhau.

Cơ chế điều hòa và sản xuất Thrombopoietin

1. Sinh lý học

Thrombopoietin chủ yếu sản xuất tại gan, một ít được tìm thấy ở thận, não và tinh hoàn. Thrombopoietin được tổng hợp và phòng thích ngay lập tức khi có tình trạng giảm số lượng tiểu cầu trong cơ thể do một nguyện nhân nào đó. Thời điểm sinh lý Thrombopoietin tăng cao nhất từ 20-24h.

2. Điều hòa Thrombopoietin trong máu

Các rối loạn về chức năng gan có thể ảnh hưởng tới việc sản xuất TPO tương tự như  giảm sản xuất erythropoietin ở bệnh nhân suy thận.

Nồng độ thrombopoietin tỷ lệ nghịch với số lượng tiểu cầu. Tiểu cầu có chứa một thụ thể thrombopoietin avid có tác dụng liên kết và ức chế thrombopoietin lưu hành. Vì vậy khi số lượng tiểu cầu cao sẽ ức chế hoạt động của TPO trên tế bào đích (tủy xương) bằng cách gắn vào TPO đang lưu hành. Vấn đề này rất quan trọng về mặt lâm sàng bởi vì truyền tiểu cầu có thể đầy kìm chế sự phục hồi của magakaryocytes. Định lượng nồng độ TPO có vai trò rất quan trọng trong chẩn đoán bệnh và loại trừ bệnh.

Ví dụ: Ở những bệnh nhân bất sản tủy (số lượng tiểu cầu giảm nặng), nồng độ TPO rất cao. Tuy nhiên ở nhũng bệnh nhân bị huyết khối (ITP) Nồng độ TPO rất thấp. như vậy có thể sử dụng xét nghiệm này để phân biệt nguyên nhân giảm tiểu cầu do giảm sản xuất tiểu cầu hay do tăng phá hủy tiểu cầu

3. Điều hòa bằng Cytokine

IL-3, IL-6,IL-11, G-CSF, GM-CSF là các cytokine gián tiếp điều hòa số lượng tiểu cầu thông qua Thrombopoiesis. Các Cytokin tác động vào các tế bào tiền thân của dòng mẫu tiểu cầu.

VD: IL-6 tác động vào giai đoạn trưởng thành của dòng mẫu tiểu cầu, trong khi đó TPO và IL-11 tác động vào giai đoạn của megakaryocytopoiesis. IL-3 kích thích sự phát triển của tế bào gốc tạo máu (CFUE-GMM)

III. DƯỢC TÍNH CỦA THROMBOPOIETIN

Trong các nhân tố tăng trưởng tạo máu thời gian bán hủy của thrombopoietin dài nhất. thrombopoietin chỉ tác động vào giai đoạn mẫu tiểu cầu có hạt chưa sinh tiểu cầu, vì vầy sau khi tiêm thrombopoietin số lượng tiểu cầu tăng lên sau 3-5 ngày. Điều này tương ứng với sự chỉ số trưởng thành của dòng mẫu tiểu cầu.

Các tác dụng phụ thường gặp nhất là rối loạn hệ thống tiêu hóa, đau khớp, tuy nhiên không ảnh hưởng đến chức năng tiểu cầu

IV. ỨNG DỤNG CỦA THROMBOPOIETIN TRÊN LÂM SÀNG

Hạn chế mức độ giảm tiểu cầu và rút ngắn thời gian giảm tiểu cầu trong các điều trị sau:

• Hóa trị liệu các khối u rắn
• Ghép tủy xương
• Hóa trị bệnh bạch cầu cấp tính của
• Xạ trị
• Thiếu máu bất sản và các quốc gia suy tủy xương khác
• Huyết khối (ITP) và giảm tiểu cầu của HIV
• Thu gom tế bào gốc tạo máu

V. TÁC DỤNG PHỤ CỦA THROMBOPOIETIN

Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy rằng TPO được dung nạp tốt. Tác dụng phụ như các triệu chứng giống như cúm, mệt mỏi hoặc  gây độc tế bào ở tạng lớn xảy ra với các cytokine khác thì chưa được báo cáo.

• Thrombocytosis
• Huyết khối
• Xơ tủy có thể là do sự gia tăng bất thường trong megakaryocytes và với bản phát hành của PDGF.

TPO thể làm thay đổi chức năng nội mô trong mô cấy ghép tủy xương.      

Thrombopoietin có tương tác với các yếu tố tăng trưởng khác.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Heddle M, Klama L, Singer J, et al. The role of the plasma from platelet  concentrates in transfusion  reactions. N Engl J Med 1994; 331:625-8.
2. Harker A. Physiology and clinical applications of platelet growth factors. Curr Opin Hematol 1996;6:127-34.
3. Kuter J. Thrombopoietin : Biology and clinical applications. The Oncologist 1996;1:98-106.
4. Kelemen E, Cserhati I, Tanos B. Demonstration and some properties of human thrombopoietin in thrombocythaemic sera. Acta Haematol 1958;20:350-5.
5. Wendling Wendling F, Cohen-Solal K, Villeval JL, Debili N, Vainchenker W. Mpl ligand or thrombopoietin: biological activities.Biotherapy 1998;10:269-77
6. Wendling F. Thrombopoietin: its role from early hematopoiesis to platelet production. Haematologica 1999 ;84:158-66.