BSCKII. Lê Tự Định -

GIỚI THIỆU

Vào tháng 12 năm 2019, một đợt bùng phát coronavirus mới ở người bắt đầu ở Vũ Hán, tỉnh Hồ Bắc, Trung Quốc và sau đó lan sang hàng chục quốc gia khác trở thành đại dịch toàn cầu. Virus corona 2 gây hội chứng hô hấp cấp tính (SARS-CoV-2) đã được phát hiện là nguyên nhân gây ra viêm phổi COVID-19. Theo bài viết này, có 169.387 trường hợp và 6.513 trường hợp tử vong trên toàn cầu, mặc dù tỷ lệ thực tế có thể cao hơn. Người lớn tuổi và những người mắc bệnh kèm theo đã bị ảnh hưởng nặng nề hơn. Sự bùng phát này cũng đã chứng kiến tỷ lệ mắc bệnh cao ở các nhân viên y tế, giống như các đợt bùng phát coronavirus trước đây ở người. Tỷ lệ mắc bệnh cao ở nhân viên y tế có thể do tiếp xúc gần với các cá nhân bị nhiễm bệnh trong môi trường bệnh viện cũng như chứng cứ truyền bệnh cận lâm sàng của bệnh. Điều đáng báo động, dù có những nỗ lực tốt nhất để bảo vệ nhân viên y tế, cũng đã có một số trường hợp tử vong của nhân viên y tế trong cuộc chiến chống lại dịch bệnh. Gánh nặng bệnh tật đối với nhân viên y tế là vấn đề vì rất nhiều lí do gồm chi phí liên quan đến việc chăm sóc và cách ly những người nhiễm bệnh, sự lây lan của bệnh trong môi trường lâm sàng đến những bệnh nhân dễ bị tổn thương và sự căng thẳng mà nó gây ra cho những nỗ lực đáp ứng do nhân viên y tế mất năng lực. Các biện pháp phòng ngừa và phương pháp trị liệu hiệu quả để bảo vệ nhân viên y tế và những người có nguy cơ mắc bệnh là rất quan trọng để chống lại dịch bệnh truyền nhiễm.

Hiện tại, không có thỏa thuận chung về các lựa chọn điều trị dự phòng hoặc chịn lựa các trị liệu cho SARS-CoV-2 và một loại vắc-xin dự kiến sẽ không được phát triển và cung cấp cho quần thể rộng hơn trong 12-18 tháng. Tuy nhiên, có một số thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra để nghiên cứu hiệu quả của các loại thuốc cũ sẽ được tái sử dụng để chống lại SARS-CoV-2. Một loại thuốc như vậy bao gồm chloroquine (CQ) chống sốt rét, gần đây được coi là một phương pháp điều trị tiềm năng để rút ngắn quá trình điều trị bệnh SARS-CoV-2, giảm thiểu các phản ứng viêm với nhiễm trùng, ức chế viêm phổi, cải thiện hình ảnh tổn thương phổi và thúc đẩy chuyển đổi âm tính virus . Một loạt các thử nghiệm lâm sàng hiện đang được tiến hành tại Trung Quốc để nghiên cứu hiệu quả của CQ và các dẫn xuất của nó để điều trị SARS-CoV-2.

Điều đáng chú ý là CQ được khuyến nghị đưa vào phiên bản tiếp theo của Hướng dẫn phòng ngừa, chẩn đoán và điều trị viêm phổi do COVID-19 do Ủy ban Y tế Quốc gia Trung Quốc ban hành. Vào ngày 19 tháng 2 năm 2020, Ủy ban y tế quốc gia Trung Hoa đã ban hành "Chẩn đoán và điều trị bệnh viêm phổi do coronavirus mới (Phiên bản thử nghiệm 6)", trong đó bao gồm việc bổ sung chloroquine-phosphate như một phương pháp điều trị chống vi-rút. Các nhà sản xuất thuốc đa quốc gia và Trung Quốc ngay sau đó thúc đẩy sản xuất và cung cấp chloroquine phosphate và công ty dược phẩm Bayer đã nhanh chóng cung cấp và vận chuyển Resochin (chloroquine phosphate) cho chính quyền tỉnh Quảng Đông tại trung tâm của vụ dịch. Ngoài ra, tại Hàn Quốc, Tạp chí Y sinh Hàn Quốc cũng đã tính đến việc sử dụng dẫn suất hydroxychloroquine dẫn xuất của CQ (vì CQ không có sẵn ở trong nước) để điều trị cho những người bị nhiễm SARS-CoV-2.

CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG CỦA CHLOROQUINE (CQ)

Chloroquine là một 4-aminoquinoline được phát hiện vào năm 1934 và chủ yếu được sử dụng để phòng và điều trị bệnh sốt rét. Ngoài ra, nó đã được sử dụng như một chất chống viêm cho điều trị một số bệnh. CQ và các dẫn xuất của nó hoạt động như các bazơ yếu, tốt nhất là tích lũy trong các khoang nội bào (bao gồm túi nội bào, lysosome và bộ máy Golgi) gây ra một số hiệu ứng xuôi dòng; đặc biệt, sự gia tăng tương đối về pH túi nội bào và lysosom, mặc dù cơ chế hoạt động của CQ vẫn được nghiên cứu liên tục trong y học phân tử hiện đại. CQ và dẫn suất hydroxychloroquine (HCQ) của nó có thể tích phân bố rộng đặc trưng và cả hai có thể phân phối vào các tế bào có nước và khoang nội bào dẫn đến thời gian lưu trú trung bình kéo dài (~ 900 giờ đối với CQ và ~ 1.300 giờ đối với HCQ).CQ có thời gian bán hủy khoảng 50 ngày và có độ thanh thải thận cao, đây là một cân nhắc lâm sàng quan trọng ở bệnh nhân suy thận vì giảm độ thanh thải làm tăng khả dụng sinh học của CQ. Tác dụng phụ phổ biến nhất của các thuốc chống sốt rét này là trên hệ tiêu hóa bao gồm buồn nôn, nôn, tiêu chảy và cảm giác đầy bụng. Cân nhắc quan trọng mà một số nghiên cứu đã báo cáo là tỷ lệ mắc các tác dụng gây độc cho tim, bao gồm các rối loạn nhịp (như khoảng QT kéo dài) và sự phát triển của bệnh cơ tim ở bệnh nhân mắc bệnh bệnh thấp khớp, nhưng chứng cứ kết luận thì còn thiếu và cần nghiên cứu thêm. Biến chứng nặng nhất do điều trị sốt rét là sự phát triển của Bệnh võng mạc khi sử dụng kéo dài vì những thuốc này có thể gây tổn thương võng mạc bằng cách phá vỡ một bước quan trọng trong chu kỳ thị giác qua trung gian thoái hóa lysosom. Bệnh lý võng mạc thường liên quan đến CQ hơn so với HCQ.

Khi được thêm vào ngoại bào, phần CQ không bị proton hóa xâm nhập vào tế bào, nơi nó trở thành proton và tập trung ở các bào quan có tính axit, pH thấp. Bằng cách tăng độ pH của các khoang túi nội bào, CQ có thể làm giảm sự trưởng thành của lysosome và autophagosome và ức chế sự hiện diện của kháng nguyên theo con đường lysosom. Sự can thiệp của hoạt động lysosom có thể có tác dụng điều hòa miễn dịch vì nó có thể làm giảm sự hiện diện của kháng nguyên thông qua con đường lysosom. Lysosome chứa các enzyme thủy phân và làm việc với các túi khác để tiêu hóa vật thể nội và ngoại bào, một cơ chế cơ bản để xử lý kháng nguyên và trình bày MHC lớp II, gián tiếp thúc đẩy kích hoạt miễn dịch. CQ và HCQ có một lịch sử an toàn tốt và thường được coi là hoạt động như điều hòa miễn dịch hơn là thuốc ức chế miễn dịch. Chúng không liên quan đến việc tăng nguy cơ biến chứng nhiễm trùng hoặc ung thư.

LIỀU DÙNG CỦA CHLOROQUINE (CQ)

Với dữ liệu lâm sàng hiện có, một số hướng dẫn điều trị của Trung Quốc, Ý, Hà Lan, Mỹ … đã đưa chloroquin vào phác đồ điều trị, nhưng viết rất rõ đây là các khuyến cáo mang tính đồng thuận, chứng cứ chưa đủ

(Hướng dẫn của Trung Quốc khuyên dùng chloroquine phosphate, với liều 500 mg hai lần mỗi ngày trong 10 ngày, cho những bệnh nhân được chẩn đoán là viêm phổi nhẹ, trung bình và nặng, không có chống chỉ định với thuốc. Khuyến cáo sử dụng một số biện pháp phòng ngừa, bao gồm xét nghiệm huyết học và sinh hoá máu để loại trừ ADR thiếu máu, giảm tiểu cầu hoặc giảm bạch cầu cũng như rối loạn điện giải và / hoặc rối loạn chức năng gan và thận. Làm điện tâm đồ định kỳ để loại trừ kéo dài khoảng QT hoặc nhịp tim chậm và phỏng vấn bệnh nhân để phát hiện rối loạn / suy giảm thị giác và / hoặc tâm thần. Khuyến cáo tránh sử dụng đồng thời các thuốc khác được biết là kéo dài khoảng QT (như quinolon, macrolide, ondansetron) cũng như các loại thuốc chống loạn nhịp, thuốc chống trầm cảm và thuốc chống loạn thần khác

CDC Hà Lan đề nghị điều trị các trường hợp nặng nhập viện/nhập ICU bằng chloroquine (tuy nhiên khuyến cáo cũng ghi rõ là chưa đủ chứng cứ thuyết phục và chăm sóc hỗ trợ vẫn là lựa chọn ưu tiên). Phác đồ được đề xuất ở người lớn bao gồm 600 mg chloroquine base, tiếp theo là 300 mg sau 12 giờ vào ngày 1, sau đó 300 mg × 2 mỗi ngày vào 2 ngày 5. Tài liệu này cũng nhấn mạnh 1) nhu cầu ngừng điều trị vào ngày thứ 5 để giảm nguy cơ tác dụng phụ, lưu ý về thời gian bán thải dài của thuốc (30 h); 2) sự cần thiết phải phân biệt giữa các chế độ dựa trên chloroquine phosphate và chloroquine base

Một tài liệu hướng dẫn khác của Hiệp hội truyền nhiễm Ý (vùng Bologna) khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân nhiễm ncov từ có triệu chứng hô hấp nhẹ kèm theo có bệnh nền đến có suy hô hấp nặng, liều chlorochine 500 mg × 2 hoặc hydroxychloroquine 200 mg trong 10 ngày, thời gian có thể thay đổi từ 5 đến 20 ngày tùy theo mức độ nghiêm trọng lâm sàng).

Hướng dẫn của ĐH Y Michigan cũng khuyến cáo dùng hydroxychloroquin 600 mg x 2 (liều nạp), sau đó 200 mg x 3/ngày, dùng 5 ngày cho các đối tượng bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng của covid-19 đang chờ kết quả xét nghiệm (PUI patient) và cho các BN nhập viện nhưng không dùng được remdesivir hoặc chưa có sẵn remdesivir.

KẾT LUẬN

Triển vọng của việc điều trị hiệu quả để bảo vệ những người dân dễ bị tổn thương và nhân viên y tế cũng như điều trị cho những người bị nhiễm bệnh là rất đáng chú ý. CQ, một dược phẩm có từ lâu để điều trị bệnh sốt rét, dung nạp tốt, rẻ tiền, dễ uống, có độc tính thấp. Có nhiều bằng chứng về hiệu quả in vitro và in vivo của CQ và các dẫn xuất của nó trong phòng ngừa và điều trị nhiều loài coronavirus, bao gồm các thí nghiệm in vitro với SARS-CoV-2. Có một số thử nghiệm lâm sàng hiện đang được tiến hành để kiểm tra CQ và HCQ chống lại SARS-CoV-2 như đã đề cập trước đó. Xem xét sự an toàn của nó đã được xem xét kỹ lưỡng và nó đã được chỉ định rộng rãi để sử dụng để điều trị bệnh sốt rét bước đầu cho thấy hiệu quả trong điều trị viêm phổi do SARS-CoV-2.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Colson, P., Rolain, J.-M., & Raoult, D. (2020). Chloroquine for the 2019 novel coronavirus. International Journal of Antimicrobial Agents, 105923.
2. Kearney J (2020), Chloroquine as a Potential Treatment and Prevention Measure for the 2019 Novel Coronavirus: A Review, preprints.org, Doi: 10.20944/preprints202003.0275.v1
3. Michigan Medicine (2020), inpatient guidance for treatment Of covid-19 in adults and children, http://www.med.umich.edu/asp/pdf/adult_guidelines/COVID-19-treatment.pdf.