Bs Trình Trung Phong - 

1 TỔNG QUAN

Nhắc tới kháng sinh người ta thường nghĩ tới kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn trong các đợt cấp bệnh COPD , viêm phổi nặng , thời gian điều trị tầm 10-14 ngày. Tuy nhiên gần đây trong một số báo cáo hội nghị hô hấp có đề cập tới dùng kháng sinh để dự phòng đợt cấp COPD và thời gian uống lên tới 12 tháng. Vậy bài viết hôm nay cùng tìm hiểu cơ chế dự phòng bệnh của nhóm Macrolide.

Macrolide, nhóm kháng sinh có cấu trúc vòng lactone 14 thành phần có khả năng tác dụng điều hòa miễn dịch và có các đặc tính dược động học tốt trong nhiễm trùng mạn tính đường thở. Khuyến cáo sử dụng kháng sinh nhóm macrolide trong điều trị COPD là nhằm tăng cường khả năng kiểm soát viêm, giảm đợt cấp, nhất là trên những trường hợp xác định bệnh có endotype nhiễm trùng. Ngay cả khi khả năng xuất hiện kháng thuốc, tác dụng phụ khi điều trị kéo dài đã được xem xét, macrolide điều trị liều thấp, kéo dài vẫn cần được cân nhắc, chỉ định trong những trường hợp COPD không kiểm soát được bằng các trị liệu chuẩn, khi bệnh nhân có nhiều đợt cấp và có bằng chứng nhiễm trùng đường thở mạn tính. Bài viết nhằm tổng quan tài liệu về mối liên hệ bệnh lý giữa viêm, nhiễm trùng trong COPD, qua đó xác định vai trò của trị liệu macrolide kết hợp trong xử trí COPD.

2 MACROLIDE KHÁNG SINH VÀ KHÁNG VIÊM

Thuốc kháng sinh nhóm macrolide là các hợp chất macrocyclic được chỉ định phổ biến trong điều trị nhiễm khuẩn hô hấp từ những năm 1990 trên cơ sở tác dụng kháng sinh bằng cách liên kết với rRNA 23S của vi khuẩn. Các nghiên cứu dịch tễ đang dấy lên sự lo ngại về hiệu quả kháng sinh của macrolide do tình hình kháng thuốc với tỷ lệ cao. Tuy nhiên tình hình kháng thuốc từ các kết quả nghiên cứu in vitro có thực sự tương quan với các kết quả in vivo trong thực hành điều trị hay không? Nhiều nghiên cứu đã không ghi nhận có mối tương quan trên và macrolide vẫn được xem là thuốc kháng sinh có hiệu quả điều trị cao khi so sánh với các kháng sinh mới khác . Các nghiên cứu cho thấy macrolide hoạt động không chỉ bằng cơ chế kháng sinh mà còn bằng cơ chế kháng viêm với đặc tính tác dụng nội bào cao . Trong các cơ chế tác động trên vi khuẩn, cơ chế ức chế kinase điều hòa tín hiệu ngoài tế bào 1,2 (extracellular signal-regulated kinase, ERK 1,2) và các chất giải mã (transcription factors) của vi khuẩn là nổi bật, ổn định và không phụ thuộc vào hiệu lực kháng sinh . Đặc biệt, macrolide có khả năng xâm nhập và duy trì ở nồng độ cao, ổn định so với nồng độ huyết tương trong các cấu trúc biofilm, lớp dịch lót biểu mô, nơi trú ngụ của vi khuẩn hình thành trong các tổn thương viêm mạn.

Trong các bệnh viêm mạn tính, tính thấm biểu mô tăng do tổn thương và suy yếu chức năng các phức hợp nối liên tế bào (biểu thị bằng các mũi tên màu đỏ), thâm nhập và tồn tại BCĐNTT trong đường thở do các tín hiệu được tạo ra bởi các tế bào biểu mô, do có sự gia tăng giải phóng chất chất trung gian viêm, protein mucin vào lòng đường thở. Tăng tiết chất nhầy góp phần vào việc kéo dài tình trạng viêm và / hoặc nhiễm trùng (bình thường không có) trong đường thở, dẫn đến tổn thương biểu mô mạn tính. Việc sửa chữa biểu mô bị mất điều hòa có thể dẫn đến việc hình thành cấu trúc tái tạo (remodeling). Macrolide có thể đóng góp để phục hồi chức năng hàng rào biểu mô bằng cách cải thiện các chức năng kháng khuẩn và phức hợp nối liên bào, làm giảm sản xuất cytokine và chemokine, và giảm sản xuất mucin từ các tế bào hình đài. Macrolide cũng có thể cải thiện khả năng thực bào của đại thực bào phế nang, giảm số lượng tế bào viêm trong lòng đường thở và góp phần giải quyết tình trạng viêm. Với đặc tính trên, macrolide có thể có tác dụng trên vi khuẩn kể cả khi đã bị kháng in vitro (tác dụng kháng sinh liều thấp, dưới mức MIC). Macrolide cũng có tác dụng điều hòa đáp ứng miễn dịch trên đường thở, các tế bào viêm, và tác động có lợi rõ ràng đối với nhiều loại bệnh phổi có nền tảng viêm mạn tính. Với các cơ chế tác động như trên, macrolide có khả năng làm giảm viêm đường hô hấp độc lập với tác động kháng khuẩn (hình 4). Hiệu quả và tính an toàn của macrolide điều trị kéo dài đã được chứng minh trong bệnh xơ hóa nang (cystic fibrosis, CF), viêm tiểu phế quản lan tỏa (diffuse panbronchiolitis, DPB), rối loạn vận động lông chuyển nguyên phát (primary ciliary dyskinesia, PCD).

Khả năng tác dụng có lợi của điều trị macrolide đối với tính toàn vẹn và chức năng của hàng rào biểu mô.

3 MACROLIDE SỬ DỤNG TRONG COPD

Trong COPD, đã có nhiều bằng chứng về sự tham gia của vi khuẩn trong sinh bệnh học giai đoạn ổn định, trong đợt cấp cũng như đã có nhiều bằng chứng về việc điều trị kết hợp macrolide trong COPD ổn định . Trong các phân tích gộp các tác giả kết luận macrolide dự phòng là một cách tiếp cận hiệu quả để giảm các đợt cấp COPD. Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) điều trị azithromycin liều 250mg/ngày trong 12 tháng so sánh với giả dược cho bệnh nhân COPD nhiều đợt cấp khi đã loại trừ ra khỏi nghiên cứu các trường hợp giảm thính lực, khoảng QT trên ECG kéo dài, tim nhịp nhanh, các tác giả nhận định điều trị azithromycin làm giảm đợt cấp có ý nghĩa (HR 0.73, 95% CI, 0.63 to 0.84; P<0.001). Đi kèm là cải thiện thang điểm SGRQ. Có ghi nhận giảm thính lực so với nhóm giả dược (25% vs 20%, P=0.04), nhưng không ghi nhận các tác dụng ngoại ý nặng, cần ngưng điều trị . Nhiều tài liệu hướng dẫn quốc gia, quốc tế xử trí COPD như GOLD 2021, Việt Nam 2021 (Vietnam guideline for COPD, VGFC) đã đề cập tới trị liệu macrolide nhằm làm giảm đợt cấp trong COPD. Tài liệu GOLD nhấn mạnh khả năng làm tăng đáp ứng với trị liệu CRS khi điều trị kết hợp macrolide. Hiệu quả này sẽ rõ ràng hơn khi bệnh nhân ngưng hút thuốc lá . Nhìn từ thực tế, một nghiên cứu ở Bỉ (năm 2013) phân tích và kết luận điều trị macrolide liều thấp (dưới liều kháng sinh) dự phòng đợt cấp làm giảm đợt cấp nhập viện trên bệnh nhân COPD (GOLD II-IV) và từ đó làm giảm khoảng 38% chi phí chăm sóc y tế trong COPD .

4 KẾT LUẬN

Có vai  trò quan trọng của nhiễm trùng mạn tính trên đường thở trong sinh bệnh học COPD nhưng ở các mức độ, cách tác động không giống nhau giữa bệnh nhân này và bệnh nhân khác. Macrolide, nhóm kháng sinh có cấu trúc vòng lactone 14 thành phần có khả năng tác dụng điều hòa miễn dịch và có các đặc tính dược động học tốt trong nhiễm trùng mạn tính đường thở. Khuyến cáo sử dụng kháng sinh nhóm macrolide trong điều trị COPD là nhằm tăng cường khả năng kiểm soát viêm, giảm đợt cấp, nhất là trên những trường hợp xác định bệnh có endotype nhiễm trùng. Ngay cả khi khả năng xuất hiện kháng thuốc, tác dụng phụ khi điều trị kéo dài đã được xem xét, macrolide điều trị liều thấp, kéo dài vẫn cần được cân nhắc, chỉ định trong nhưng trường hợp COPD không kiểm soát được bằng các trị liệu chuẩn, khi bệnh nhân có nhiều đợt cấp và có bằng chứng nhiễm trùng đường thở mạn tính. Xác định cơ chế viêm nền tảng nhiễm trùng trong COPD là xác định endotype. Sự chồng lấn endotype nhiễm trùng với các cơ chế viêm khác trong COPD như một bức tranh khảm, làm cho chẩn đoán và thực hành điều trị thực sự là một thách thức đòi hỏi năng lực chuyên khoa và còn cần nhiều nghiên cứu mang tính hướng dẫn thực hành tốt hơn. 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Paolo Spagnolo, Leonardo M. Fabbri and Andrew Bush. Long-term macrolide treatment for chronic respiratory disease. Eur Respir J 2013; 42: 239–251 | DOI: 10.1183/09031936.00136712
2. Suzuki T, Yanai M, Yamaya M, et al. Erythromycin and common cold in COPD. Chest 2001; 120: 730–733. 
3. Seemungal TAR, Wilkinson TMA, Hurst JR, et al. Long-term erythromycin therapy is associated with decreased chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 1139–1147.
4. Yolanda S Lo´ pez-Boado, Bruce K Rubin. Macrolides as immunomodulatory medications for the therapy of chronic lung diseases Current Opinion in Pharmacology 2008, 8:286–291
5. Tổng Hội Y Hội Việt Nam. Hướng dẫn quản lý và điều trị COPD Việt Nam 2021. Nxb Y học 2021.
6. Paul T King, Martin MacDonald and Philip G Bardin. Bacteria in COPD; their potential role and treatment. Translational Respiratory Medicine 2013, 1:13
7. Sanjay Sethi, Rohin Sethi, Karen Eschberge et al. Airway Bacterial Concentrations and Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med Vol 176. pp 356–361, 2007
8. Eric Nuermberger and William R. Bishai. The Clinical Significance of Macrolide-Resistant Streptococcus pneumoniae: It’s All Relative. Clinical Infectious Diseases 2004; 38:99–103
9. P.A.J. Crosbie and M.A. Woodhead. Review: Long-term macrolide therapy in chronic inflammatory airway diseases Eur Respir J 2009; 33: 171–181