Ths Lê Văn Tuấn - Khoa ICU

Dịch tễ học

Bất kỳ sự thay đổi nào về trạng thái tâm thần nên luôn xem xét lại các loại thuốc như là một yếu tố tiềm tàng góp phần tạo nên. Kháng sinh là một nguyên nhân thường bị bỏ qua, có liên kết với một loạt các triệu chứng thần kinh, bao gồm buồn ngủ, rối loạn giấc ngủ, lú lẫn, mê sảng, co giật, thay đổi tâm trạng, rối loạn tâm thần, và ảo giác.

Các kiểu và tần suất thay đổi trạng thái tâm thần khác nhau tùy theo loại thuốc và nhóm thuốc, và đang gia tăng cùng với liều thuốc cao hơn, có rối loạn đồng thời hệ thống thần kinh trung ương (CNS), tuổi già, và rối loạn chức năng thận. Fluoroquinolones, cephalosporin, và macrolide được cho là các tác nhân gây bệnh phổ biến nhất, với tỷ lệ khác nhau từ một vài trường hợp báo cáo cá biệt đến 15% bệnh nhân trong các đơn vị chăm sóc đặc biệt dùng cefepime và hơn 50% các bệnh nhân cao tuổi được điều trị với liều cao clarithromycin.

Với tần số sử dụng kháng sinh lớn, bác sĩ cần phải nhận thức được khả năng kháng sinh đã tạo ra những thay đổi trong trạng thái tinh thần. Ngoài ra, bệnh nhân và gia đình nên được tư vấn hợp lý các tác dụng phụ, vì việc nhận ra và điều trị có thể làm giảm tỷ lệ mắc bệnh.

Cơ chế và Sinh lý bệnh

Các cơ chế chính xác mà kháng sinh gây ra tình trạng thần kinh vẫn chưa được biết. Kháng sinh có thể có những tác động trực tiếp và gián tiếp trên thần kinh trung ương. Kháng sinh có thể trực tiếp làm thay đổi chức năng thần kinh trung ương thông qua sự thay đổi của các dẫn truyền thần kinh như gamma-aminobutyric acid (GABA) đối kháng bởi các fluoroquinolon, cephalosporin và penicilin.

Trạng thái tâm thần bị thay đổi có thể là thứ phát do tác dụng phụ của một kháng sinh. Ví dụ, nó có thể là gián tiếp do viêm phát sinh từ viêm màng não vô khuẩn, đã được báo cáo với trimethoprim/sulfamethoxazole ở bệnh nhân cao tuổi hoặc suy giảm miễn dịch.

Ngoài ra, thuốc kháng sinh có thể tương tác với các thuốc dùng đồng thời và gây ra các hiệu ứng thần kinh trung ương. Ví dụ như hội chứng serotonin với linezolid và thuốc serotonergic khác hoặc ức chế kháng khuẩn của các enzym cytochrome P450, dẫn đến tích tụ các chất tác động lên CNS khác.

Fluoroquinolones

Cảnh báo an toàn gần đây của Cục quản lý dược và thực phẩm Mỹ FDA chống lại việc sử dụng các fluoroquinolones cho bệnh nhiễm trùng phổ biến khi thuốc lựa chọn thay thế khác có sẵn, do tác dụng phụ tiềm tàng, bao gồm cả độc tính thần kinh trung ương. FDA khuyến cáo rằng bệnh nhân đã có các dấu hiệu và triệu chứng của sự nhầm lẫn hoặc ảo giác.

Beta-lactam

Beta-lactam khác nhau về xu hướng gây ra sự thay đổi trạng thái tâm thần, có thể là vì sự khác biệt chuỗi bên. Beta-lactam với nhiều chuỗi bên cơ bản gây ra độc thần kinh nhiều hơn, do tăng ràng buộc thụ thể GABA. Sự khác biệt này có thể giải thích lý do tại sao meropenem lại ít gây độc thần kinh hơn imipenem, do có một chuỗi bên cơ bản hơn.

Sự khác biệt về độc thần kinh giúp hướng dẫn lựa chọn thuốc điều trị cho bệnh nhân bị tăng nguy cơ gây độc thần kinh, chẳng hạn như rối loạn co giật. Ví dụ, ceftazidime và meropenem ít độc thần kinh hơn so với cefepime và imipenem.

Cephalosporins

Một nghiên cứu hồi cứu 100 bệnh nhân được điều trị với cefepime tĩnh mạch trong các đơn vị chăm sóc đặc biệt từ năm 2009 đến 2011 cho thấy 15% trường hợp độc thần kinh có liên quan với cefepime. Những bệnh nhân này ít có khả năng để có những điều chỉnh liều phù hợp chức năng thận và nhiều khả năng có một tiền sử bệnh thận mãn tính. Mặc dù độc thần kinh do cephalosporin thường gặp khi dùng cefepime hơn các cephalosporin khác, chẳng hạn như ceftriaxone, nhưng người ta ít có khả năng xác định  được và thường chậm trễ chẩn đoán.

Metronidazole

Sự kết hợp của metronidazole và disulfiram có liên quan đến rối loạn tâm thần; điều này được cho là do các đồng ức chế của aldehyde dehydrogenase. Trong một nghiên cứu 58 người đàn ông được điều trị với disulfiram vì chứng nghiện rượu mãn tính, 20% những người dùng thêm metronidazole đã có rối loạn tâm thần/tình trạng lú lẫn cấp tính.

Độc tính thần kinh do Metronidazole dường như có liên quan với tăng liều tích lũy và tiếp xúc. Do nguy cơ nhiễm độc thần kinh với những đợt dùng lại metronidazole, người ta khuyến cáo giới hạn thời gian sử dụng thuốc.

Oxazolidinones (Linezolid)

Bởi vì linezolid ức chế men monoamine oxidase A và B, dùng đồng thời với các thuốc làm tăng nồng độ serotonin có thể dẫn đến hội chứng serotonin và các hiệu ứng thần kinh bất lợi tiếp theo.  Độc tính do hội chứng serotonin có thể dao động từ run đến thay đổi tâm trạng, hôn mê hoặc tử vong. Có đến 25% các nhà thực hành bệnh truyền nhiễm đã báo cáo quan sát hội chứng serotonin khi linezolid được dùng đồng thời với các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc.

Năm 2011, FDA đã ban hành một cảnh báo về phản ứng CNS khi dùng linezolid, và sau đó tăng cường cảnh báo này rằng "linezolid nói chung không nên dùng cho bệnh nhân uống thuốc serotonin"  - mặc dù tránh sử dụng kết hợp thường là vấn đề trong bối cảnh lâm sàng.

Azole Trị nấm

Trong số các thuốc kháng nấm nhóm azole, voriconazole dường như gắn liền với độc thần kinh. Báo cáo cho thấy 20% -33% bệnh nhân được điều trị với voriconazole trải qua các tác dụng này khi nồng độ trong huyết thanh> 5,5 mg/ml.

Hướng dẫn gần đây từ Hiệp hội bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ về điều trị Aspergillosis khuyên giám sát thuốc điều trị để duy trì một mức voriconazole <5-6 mg/ml vì nguy cơ độc tính trên thần kinh trung ương. 

Dùng thuốc kháng virus (Oseltamivir)

Sự liên kết giữa oseltamivir và thay đổi trạng thái tâm thần đang gây tranh cãi, do dữ liệu không đầy đủ hoặc/mâu thuẫn và vì chính cúm có các triệu chứng tương tự. Các tỷ lệ mắc được báo cáo nói chung là thấp (5% -12%) nhưng có thể cao đến 67% ở những bệnh nhân có kiểu gen cụ thể.

Trẻ em và thanh thiếu niên có thể có nhiều khả năng trải nghiệm các tác dụng phụ thần kinh; trong khi tuổi không được nêu ra trong các nhãn thuốc ở Mỹ, oseltamivir bị chống chỉ định ở nhóm tuổi này tại Nhật Bản. Một nghiên cứu từ London cho thấy 18% học sinh dùng oseltamivir dự phòng có tác dụng phụ về thần kinh; Tuy nhiên, tất cả những hiệu ứng chỉ ở mức độ nhẹ đến vừa phải và được giải quyết bằng cách ngưng dùng thuốc. 

Một bảng tóm tắt các thay đổi trạng thái tâm thần liên quan với kháng sinh, cùng với phản ứng thần kinh thông thường có hại khác, được cung cấp trong bảng sau.

Nhiễm độc thần kinh có thể gặp dưới nhiều dạng, chẳng hạn như hành vi bất thường, kích động, trạng thái tinh thần bị thay đổi, sự nhầm lẫn, mê sảng, ảo giác, hưng cảm, rối loạn tâm thần, co giật và rối loạn giấc ngủ. Trong bảng, các triệu chứng phổ biến nhất được liệt kê; Tuy nhiên, bất kỳ sự thay đổi trạng thái tâm thần nên xem xét lại tất cả các loại thuốc, kể cả thuốc kháng sinh.

Dự phòng và điều trị

Mê sảng kéo dài ở các bệnh nhân nội trú làm tăng thời gian nằm viện, tăng nguy cơ tử vong, và tăng chi phí. Việc phòng ngừa các tác dụng phụ thần kinh đòi hỏi phải sử dụng và lựa chọn thận trọng thuốc, liều cá nhân thích hợp và theo dõi điều trị, hạn chế thời gian điều trị cho phù hợp.

Tư vấn cho bệnh nhân và gia đình, đánh giá lâm sàng về tiềm năng các biến cố bất lợi, và quan sát bệnh nhân cẩn thận về các dấu hiệu và triệu chứng tiềm tàng sẽ hỗ trợ sớm việc phát hiện bệnh. 

Nếu trạng thái tâm thần bị thay đổi liên quan đến kháng sinh bị nghi ngờ, điều trị có thể liên quan đến giảm liều thuốc, lựa chọn các kháng sinh khác, hoặc ngưng nếu có thể. Trong hầu hết các trường hợp, ngừng thuốc sẽ dẫn đến giảm các triệu chứng trong vòng 48 giờ. Việc sử dụng tạm thời các biện pháp hỗ trợ, bao gồm thuốc, có thể cần thiết trong một số trường hợp nặng. 

Nguồn: Antibiotics and Mental Status Changes. Medscape. Jan 05, 2017