Bs Nguyễn Hồng Phúc – 

Bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gai vùng đầu cổ có nguy cơ cao phát triển ung thư nguyên phát thứ hai. Ung thư nguyên phát thứ hai được phát hiện đồng thời khi ung thư nguyên phát được tìm ra hoặc trong vòng 6 tháng đầu sau khi chẩn đoán, trong khi một khối ác tính nguyên phát thứ hai được coi là không đồng thời khi phát hiện sau 6 tháng đầu kể từ khi phát hiện khối u. Các khối ác tính nguyên phát thứ hai này cũng cần được chẩn đoán phân biệt với khối u tái phát tại chỗ hoặc khối u nguyên phát di căn tới.

Các khối ác tính nguyên phát thứ hai là nguyên nhân thứ hai dẫn tới tử vong ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gai vùng đầu cổ. Khoảng 25%-35% nguyên nhân tử vong ở những bệnh nhân này là do khối u ác tính nguyên phát thứ hai, điều này nêu bật tầm quan trọng trong việc điều trị có hiệu quả bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gai vùng đầu cổ.

Về phân loại, dịch tễ học, nguyên nhân, chẩn đoán và điều trị khối u ác tính nguyên phát thứ hai sau khi điều trị ung thư đường tiêu hóa trên sẽ được đề cập dưới đây. Sự giám sát khối u ác tính thứ phát hay khối u tái phát tại chỗ và việc quản lí những bệnh nhân ung thư đầu cổ, những người đã được điều trị một lần sẽ được thảo luận riêng biệt.

KHÁI NIỆM VÙNG UNG THƯ HÓA

Khái niệm vùng ung thư hóa được dùng để giải thích sự xuất hiện của những ung thư nguyên phát thứ hai, đặc biệt là khối u ở khoang miệng. Khái niệm này đã được giới thiệu bởi Slaughter – người tìm ra ung thư khoang miệng, biểu mô nằm ngoài ranh giới của khối u đã bị biến đổi mô học.

Quan điểm cổ điển của thuật ngữ vùng ung thư hóa giả thuyết rằng vùng niêm mạc lớn vùng đầu cổ bị ảnh hưởng do tiếp xúc với chất gây ung thư, kết quả là một vùng lớn tế bào tiền ác tính phát sinh độc lập tạo nên nhiều khối u nguyên phát. Một số nghiên cứu thấy rằng các khối u ác tính thứ phát có chung mô hình di truyền với các khối u nguyên phát, cả hai khối u có nguồn gốc từ dòng vô tính bình thường.

Trong một nguyên cứu phân tích nhân vệ tinh về vi thể cho thấy rằng 3 trong 5 bệnh nhân bị ung thư khoang miệng cùng bị mất tất cả dấu hiệu dị hợp tử, dấu hiệu gợi ý về nguồn gốc vô tính chung trong một nhóm bệnh nhân.

Trong một nghiên cứu khác, phân tích nhiễm sắc thể và kĩ thuật huỳnh quang lai tại chỗ (FISH) đã chứng minh về mối quan hệ dòng tế bào ở một bệnh nhân phát hiện đồng thời khối ác tính nguyên phát thứ hai ở sàn miệng và hạ họng.

Ngược lại, trong một nghiên cứu gồm 17 bệnh nhân bị khối ác tính nguyên phát thứ hai trong ống tiêu hóa trên, kiểu gen p53 cho thấy sự khác nhau hoàn toàn giữa các khối u nguyên phát và các khối ác tính nguyên phát thứ hai.

TIÊU CHUẨN PHÂN LOẠI UNG THƯ NGUYÊN PHÁT THỨ HAI

Theo phân loại theo Warren và Gates

Các tiêu chí cổ điển để xác định khối u ác tính nguyên phát thứ hai đã dược đề xuất bởi Warren và Gates. Bao gồm tiêu chuẩn sau:

• Xác nhận mô học của khối ác tính trong cả khối u thứ nhất và khối u nguyên phát thứ hai.
• Hai khối u ác tính phải được phân tách nhau bởi vùng niêm mạc bình thường về phương diện giải phẫu.
• Phải loại trừ khả năng khối ác tính nguyên phát thứ hai là một di căn của khối ung thư.

Hầu hết các nhà nghiên cứu sử dụng cả ba tiêu chí trên để xác định một khối ác tính nguyên phát thứ hai. Tuy nhiên bất đồng tồn tại liên quan đến việc áp dụng các tiêu chí thứ hai và thứ ba. Ví dụ, khi cả hai khối u xuất hiện ở cùng một vị trí giải phẫu, không có sự đồng thuận về khoảng cách tồn tại giữa các khối u, với một số nhà nghiên cứu đưa ra là 1,5cm và những người khác đòi hỏi 2 cm. Hơn nữa, khi xảy ra ở cùng vị trí giải phẫu, một số nhà nghiên cứu thêm rằng khối ác tính nguyên phát thứ hai phải có mặt ít nhất là ba năm sau khi chẩn đoán khối u, trong khi những người khác đòi hỏi rằng khối ác tính nguyên phát thứ hai phải tồn tại ít nhất là năm năm sau khi phát hiện khối u ban đầu. Những nhà nghiên cứu khác lại cho rằng phân tích về mặt phân tử và khối u như một khối ác tính nguyên phát thứ hai.

Tiêu chuẩn dựa trên phân tử

Một hệ thống phân loại phân tử được đề xuất cho các khối ác tính nguyên phát thứ hai. Khi giải quyết hai tổn thương ở cùng một vị trí giải phẫu, kỹ thuật sao chép phân tử có thể được sử dụng để xác định mối quan hệ giữa các tổn thương, chứ không phải dựa trên khoảng cách giữa các tổn thương hay khoảng thời gian tìm ra các khối u.

Nếu loại hình phân tử của các khối u đầu tiên và thứ hai là giống hệt nhau, các khối u thứ hai nên được phân loại là tái phát tại chỗ hay di căn.

Khi một số dấu hiệu gen giống nhau và các dấu hiệu khác là khác nhau, được phân loại như là một “khối u nguyên phát thứ hai”. Khối u nguyên phát thứ hai được cho là phát sinh khi trong một vùng lớn của các tế bào liên quan đến tế bào tiền ung thư, cả hai quá trình này độc lập với nhau dẫn đến hai khối u trong vùng tế bào tiền ung thư.

Nếu kết quả về phân tử của các khối u là hoàn toàn khác nhau, khối u thứ hai được phân loại như là một ung thư nguyên phát thứ hai.

Phân biệt khối ác tính phổi nguyên phát thứ hai hay do di căn xa. Các nốt phổi đơn độc ở một bệnh nhân ung thư tế bào gai vùng đầu cổ khó có thể chẩn đoán một cách cụ thể, vì việc phân biệt một ung thư biểu mô tế bào gai nguyên phát thứ hai ở phổi với di căn từ ung thư tế bào vảy vùng đầu cổ có ảnh hưởng lớn đến chiến lược điều trị và tiên lượng bệnh. Phổi thường là vị trí di căn xa phổ biến nhất ở những bệnh nhân ung thư tế bào gai vùng đầu cổ và nguy cơ cao hơn ở những bệnh nhân nhiễm HPV đặc biệt. Ngoài ra, bệnh nhân ung thư tế bào gai vùng đầu cổ có nguy cơ gia tăng ung thư phổi nguyên phát thứ hai.

So sánh sự thay đổi về di truyền là một phương pháp quan trọng để nghiên cứu mối quan hệ dòng tế bào giữa ung thư tế bào gai vùng đầu cổ và ung thư biểu mô tế bào gai đơn độc ở phổi. Một số nhà nghiên cứu đã sử dụng phân tích đột biến để phân biệt giữa di căn phổi với ung thư nguyên phát thứ hai ở phổi khi các tổn thương phổi có nguồn gốc gai.

DỊCH TỄ HỌC, YẾU TỐ NGUY CƠ VÀ PHÒNG BỆNH

Tỷ lệ mắc

Các nguy cơ có ung thư nguyên phát thứ hai ở những bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gai vùng đầu cổ tăng lên đáng kể so với dân số chung cùng tuổi. Hơn nữa, nguy cơ gia tăng này chủ yếu giới hạn trong các bệnh ung thư đường tiêu hóa trên và không đổi theo thời gian sau chẩn đoán ban đầu. Tỷ lệ ung thư nguyên phát thứ hai khoảng 2%-7% mỗi năm, và nguy cơ này vẫn không đổi từ thời điểm chẩn đoán ban đầu xuyên suốt thời gian sống của bệnh nhân.

Hai trung tâm lớn hiện đại nghiên cứu ung thư cung cấp cái nhìn cụ thể hơn về tầm quan trọng và chi tiết các nguy cơ gia tăng:

Một phân tích của 13 trung tâm ghi nhận ung thư ở châu Âu, châu Á, Úc và Canada cung cấp dữ liệu về hơn 99000 bệnh nhân, theo dõi khoảng 490000 người trong một năm. Trong cơ sở dữ liệu phối hợp này, 10826 ung thư nguyên phát thứ hai được xác định:

• Nguy cơ tích lũy trong 20 năm của một ung thư thứ hai là 36% và tỷ suất nguy cơ chuẩn so với dân số nói chung là 1,86.
• Các bệnh ác tính thứ hai thường gặp nhất là ung thư phổi (nguy cơ tích lũy 20 năm tích lũy là 13%, tỷ suất chênh là 3.3).
• Bệnh ung thư đầu cổ thứ hai có nguy cơ tương đối tăng cao nhất.
• Các nguy cơ của một khối ác tính nguyên phát thứ hai giảm khi tuổi tăng lên tại thời điểm chẩn đoán ung thư đầu tiên. Ví dụ như, đối với những bệnh nhân có ung thư nguyên phát thứ hai vùng đầu cổ, tỉ suất mắc chuẩn hóa giảm dần từ 14,9 (đối với những bệnh nhân dưới 56 tuổi vào lúc chẩn đoán ban đầu) tới 8,4 (đối với những bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên). Nguy cơ giảm nhanh chóng xảy ra tương tự ở bệnh nhân có ung thư nguyên phát thứ hai ở phổi. Cho dù điều này phản ảnh cao hơn nền tỉ lệ ung thư khi tuổi tăng lên trong dân số chung hoặc ảnh hưởng cùa các yếu tố không xác định khác (thuốc lá, rượu, di truyền) là không rõ ràng.

Một nghiên cứu thứ hai phân tích về tần suất của khối ác tính thứ hai trong 75087 bệnh nhân được xác định giữa năm 1975 và năm 2006 từ việc số liệu giám sát, dịch tễ học và kết quả cuối cùng (SEER):

• Tỉ suất chênh mắc bệnh chuẩn cho một khối u mật độ chắc nguyên phát thứ hai. Điều này tương ứng với nguy cơ tuyệt đối tăng của 168 loại ung thư trên 10000 nguy cơ bệnh nhân/năm.
• Gia tăng nguy cơ tương đối lớn nhất là bệnh nhân ung thư nguyên phát thứ hai vùng đầu cổ, điều này đóng góp một nguy cơ tuyệt đối vượt quán 60/10000 bệnh nhân/năm.
• Các nguy cơ của khối ác tính nguyên phát thứ hai khác biệt đáng kể bởi vị trí của ung thư biểu mô tế bào gai nguyên phát thứ 2 vùng đầu cổ. Nguy cơ của một khối ác tính nguyên phát thứ 2 là cao nhất đối với bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gai vùng hạ họng, tiếp theo là vùng hầu họng, khoang miệng và thanh quản.
• Xu hướng đặc hiệu vị trí đã thay đổi trong kỷ nguyên nhiễm vi rút gây u nhú ở người (HPV). Ngược lại với ba vị trí khác, đã có sự suy giảm đáng kể nguy cơ của khối ác tính nguyên phát vùng họng miệng. Trước năm 1990, khối u ác tính nguyên phát vùng họng miệng mang gánh nặng quá mức cao thứ hai của ung thư ác tính nguyên phát thứ hai, trong khi hiện tại chỉ số ung thư họng miệng lại mang nguy cơ thấp nhất.
• Tỉ lệ mắc bệnh ung thư phổi cũng đã tăng lên đáng lể. Tần số mắc bệnh ung thư phổi cao đóng góp lớn nhất vào sự gia tăng tuyệt đối trong tỷ lệ mắc bệnh ung thư (nguy cơ hàng năm vượt quá 75/10000 bệnh nhân/năm).
• Tỉ lệ mắc ung thư thực quản cũng tăng lên đáng kể và đóng góp có ý nghĩa vào sự tăng trưởng chung trong tần số ung thư ở những bệnh nhân lần đầu mắc ung thư vùng đầu cổ (nguy cơ hàng năm vượt quá 14,2/10000 bệnh nhân/năm).
• Có mức tăng tối thiểu nguy cơ của các khối u chắc khác hơn so với đầu và cổ, phổi, thực quản. Vị trí của các ung thư ảnh hưởng đến hầu hết vị trí của một khối ác tính nguyên phát thứ hai. Ví dụ như, trong 1257 bệnh nhân ung thư tế bào vảy vùng đầu cổ, bệnh nhân mắc một khối u ác tính chỉ số phát sinh trong thanh quản có nhiều khả năng phát triển thành một ung thư nguyên phát thứ hai trong phổi, trong khi những phát sinh trong khoang miệng dường như có nhiều kha năng phát triển thành một ung thư nguyên phát thứ hai trong phổi, trong khi những phát sinh trong khoang miệng dường như có nhiều khả năng phát triển thành một ung thư nguyên phát thứ hai vùng đầu cổ hoặc thực quản. Mối quan hệ này đã được quan sát trong các nghiên cứu khác. Ung thư vòm họng phổ biến hơn ở các nước châu Á và được kết hợp với vi rút Epstein – Barr (EBV). Sự gia tăng khối u ác tính thứ hai trong cộng đồng được giới hạn với vùng đầu cổ và không có sự gia tăng đáng kể trong ung thư phổi hoặc ung thư thực quản.

Các yếu tố nguy cơ

Một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng phát triển một hay nhiều loại ung thư, hoặc là ở vùng đầu cổ hoặc là ở nơi khác:

• Tiếp xúc với thuốc lá và rượu là yếu tố nguy cơ phổ biến nhất đối với sự phát triển của bệnh ung thư vùng đầu cổ và là yếu tố chính liên quan đến việc tăng tần suất ung thư nguyên phát thứ hai. Các tác nhân góp phần làm thay đổi biểu mô, và việc tiếp tục sử dụng chúng có liên quan với sự tăng nguy cơ. Ngừng hút thuốc xem ra là để làm giảm nguy cơ của một khối ác tính nguyên phát thứ 2 sau chẩn đoán ung thư vùng đầu cổ, và tư vấn cai nghiện thuốc lá hết sức quan trọng.
• Nhiều nghiên cứu lớn đã quan sát thấy rằng nguy cơ của một khối ung thư nguyên phát thứ 2 tăng lên ở bệnh nhân ung thư đầu cổ được chẩn đoán ở độ tuổi tương đối sớm và sự gia tăng nguy cơ này giảm dần khi tuổi tăng lên. Cho dù điều này phản ảnh tỉ lệ nền bị ung thư cao hơn khi tuổi tăng lên trong dân số nói chung hoặc ảnh hưởng của ác yếu tố không xác định khác (thuốc lá, rượu, di truyền) không rõ ràng.
• Vai trò của liệu pháp trước xạ trị là phức tạp. Điều trị trước đây cho ung thư vùng đầu cổ sử dụng xạ trị ngoài có liên quan với sự giảm tỉ lệ của bệnh ung thư nguyên phát thứ hai trong vùng xạ trị. Quan sát này đã đóng góp cho điều trị tiền ung thư và các khối u nguyên phát thứ hai tiềm ẩn. Trong một nghiên cứu cơ sở dữ liệu trên 27985 bệnh nhân, tỉ lệ mắc ung thư vùng đầu cổ nguyên phát thứ hai giảm đáng kể ở những bệnh nhân điều trị bằng xạ trị so với những người có bệnh ung thư nguyên phát được điều trị bằng phẫu thuật (7,7% so với 10,5%). Tuy nhiên, tiếp xúc với xạ trị có thể liên quan tới nhiều loại ung thư, chẳng hạn như ung thư tuyến giáp hoặc sarcoma. Các yếu tố khác có liên quan với tăng nguy cơ của bệnh ung thư nguyên phát thứ hai có thể bao gồm vệ sinh răng miệng kém, các yếu tố miễn dịch và các yếu tố di truyền.

Phòng bệnh

Các phương pháp giảm nguy cơ ung thư nguyên phát thứ hai là ngừng hút thuốc lá. Nhiều tác nhân hóa học đã được nghiên cứu như các tác nhân tiềm năng ngăn ngừa ung thư, với một mục tiêu giảm tái phát của ung thư thì đồng nghĩa việc ngăn chặn chuyển đổi sang ác tính của các tổn thương tiền ung thư.

Thật không may, không chất nào trong số các hợp chất này cho thấy lợi ích đáng kể tìm thấy từ các nghiên cứu ngẫu nhiên tiến cứu, và không có tác nhân nào đóng vai trò ở những bệnh nhân đã mắc ung thư biểu mô tế bào gai vùng đầu cổ.

CHẨN ĐOÁN

Các đánh giá ban đầu của một bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gai vùng đầu cổ nên bao gồm: nội soi thanh quản, nội soi mũi họng, nội soi thực quản để loại trừ bệnh ác tính nguyên phát thứ hai xảy ra đồng thời ở đường tiêu hóa trên. Một số tác giải đặt câu hỏi về hiệu quả chi phí của nội soi thực quản, với tỉ lệ thấp của việc cùng lúc phát hiện các khối ác tính nguyên phát thứ hai, trong khi những người khác nhận thấy nội soi thực quản có ích, đặc biệt là ở những người hút thuốc , với một khối ác tính nguyên phát thứ hai xảy ra đồng thời, quan sát trong 12% bệnh nhân hút thuốc. Một nghiên cứu khác báo cáo ung thư thứ hai phát hiện đồng thời ở đường tiêu hóa trên trong 3,9% bệnh nhân được phát hiện bởi nội soi thực quản trong việc đánh giá ban đầu khối ác tính vùng đầu cổ và chủ trương quan trọng của nội soi thực quản trong việc phát hiện một bệnh không có triệu chứng hay còn được gọi là ung thư nguyên phát thứ hai im lặng. Đây là giai đoạn khả năng điều trị khỏi cao nhất. Mặc dù tỉ lệ mắc thấp, sự có mặt của một khối ác tính nguyên phát thứ hai phát hiện đồng thời tác động có ý nghĩa đến kế hoạch điều trị với bệnh nhân. Chính vì vậy, cần để thực hiện một đánh giá nội soi kỹ lưỡng dưới gây mê trước khi điều trị bằng phẫu thuật ung thư biểu mô tế bào gai vùng đầu cổ.

Chụp cắt lớp bằng phóng xạ hạt positron và chụp cắt lớp vi tính (PET/CT) có thể bổ sung hoặc thay thế nội soi thực quản trong phát hiện đồng thời ung thư nguyên phát. Một loạt các nghiên cứu lớn về lợi ích của PET/CT trong việc phát hiện các ung thư ác tính nguyên phát thứ hai, đã công bố về tỷ lệ phát hiện đồng thời khối ác tính nguyên phát thứ hai là 4%. Sử dụng PET/CT trong chẩn đoán ban đầu, độ nhạy để phát hiện ung thư nguyên phát thứ hai là 97,5%, với giá trị dự báo âm tính là 99,7%. Tuy nhiên, độ đặc hiệu là 92,6% và giá trị dự báo dương tính chỉ đạt 62,9%. Những dữ liệu này cho thấy PET/CT là một kỹ thuật nhạy để phát hiện các khối ác tính nguyên phát thứ hai mặc dù một số xét nghiệm có thể dương tính giả.

Nội soi thực quản thường xuyên được thực hiện cho mục đính lập sơ đồ khối u cũng như để đánh giá một bệnh nhân có khối ác tính nguyên phát thứ hai vừa trải qua phẫu thuật điều trị ung thư biểu mô tế bào gai vùng cổ. Đối với bệnh nhân đang được điều trị bằng xạ trị là chính hoặc hóa xạ trị đồng thời, khám sức khỏe toàn diện kết hợp với PET/CT là đủ, nội soi thực quản là không cần thiết trừ khi bệnh nhân yêu cầu sinh thiết mô dưới gây mê toàn thân.

Theo dõi định kì sau điều trị bệnh ung thư đầu mặt cổ và bắt buộc để xác định bệnh tái phát và/hoặc một khối ác tính nguyên phát thứ hai tiềm năng và tìm kiếm bằng chứng tái phát của căn bệnh ung thư. Hội ung thư quốc gia Mỹ khuyến cáo như sau: Năm thứ nhất khám lại sau 1-3 tháng. Trong năm thứ 2, cứ mỗi 2-6 tháng. Từ năm thứ 3 đến năm thứ 5 thì cứ mỗi 4-8 tháng. Sau năm thứ 5 thì cứ mỗi 12 tháng 1 lần.

Mặc dù nguy cơ tái phát tại chỗ từ khối u ban đầu giảm dần theo thời gian, tiếp tục theo dõi là cần thiết vì nguy cơ của một khối u nguyên phát thứ hai có thể tăng lên.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Bệnh viện K (2015), Hóa trị một số bệnh ung thư đầu mặt cổ, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
2. Sturgis EM, Miller RH. Second primary malignancies in the head and neck cancer patient. Ann OtolRhinoLaryngol 1995; 104:946
3. Baakhuis BJ, Tabor MP, Leemans CR, et al. Second primary tumors and field cancerization in oral and oropharyngeal cancer, molecular, techniques provide new insights and definitions. Head Neck 2002; 24:198.