BS Lê Vũ Bảo Quyên – 

1. Giới thiệu

Tỷ lệ bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) là 11% đến 26%, cao hơn so với bệnh hen suyễn. Xu hướng đáng lo ngại này được dự báo sẽ tiếp tục trong vòng 25 năm tới. COPD được dự báo là nguyên nhân gây tử vong đứng thứ ba trên toàn thế giới vào năm 2030. Các đợt cấp tái phát trong COPD có liên quan đến sự suy giảm nhanh chóng chức năng thể chất và thể tích thở ra trong giây đầu tiên (FEV1), và gánh nặng kinh tế cao. Tỷ lệ tái phát COPD trong 30 ngày là 15% đến 30%. Khoảng 30% các đợt cấp COPD đe dọa tính mạng, cần thở máy. 

Vì đợt cấp COPD tái phát là một chỉ điểm tiên lượng xấu, các hướng dẫn ngày càng công nhận tầm quan trọng của việc xác định chính xác các yếu tố nguy cơ ở từng bệnh nhân để giảm gánh nặng bệnh tật. Tuy nhiên, dự đoán rủi ro bằng cách sử dụng các đặc điểm lâm sàng, chẳng hạn như tiền sử đợt cấp trước đó, không thể xác định các cơ chế bệnh sinh cơ bản. Điều này thường dẫn đến điều trị theo kinh nghiệm và kết quả điều trị dưới mức tối ưu. Do đó, trong 8 năm qua, người ta đã nâng cao nhận thức về COPD như một căn bệnh không đồng nhất với các thể bệnh khác nhau, tương tự như bệnh hen suyễn.

Mặc dù COPD thường được đặc trưng bởi tình trạng viêm bạch cầu trung tính, nhưng tăng bạch cầu ái toan không phải là hiếm. Khoảng 25% đến 40% bệnh nhân COPD có tăng bạch cầu ái toan trong đường thở và 28% đợt cấp trong COPD có liên quan đến tăng bạch cầu ái toan trong đường thở. Tăng bạch cầu ái toan trong đường thở không được kiểm soát làm phát sinh các đợt cấp tái phát và nhập viện. Do đó, tăng bạch cầu ái toan trong COPD là một phân nhóm quan trọng để xác định và nhắm mục tiêu. Mặc dù nó có liên quan đến việc tăng nguy cơ đợt cấp, nguy cơ này được giảm thiểu khi dùng corticosteroid dạng hít (ICS). Tuy nhiên, đáp ứng với ICS và thuốc chống tăng bạch cầu ái toan ở bệnh nhân COPD tăng bạch cầu ái toan là hỗn hợp và khác với hen.

2. Cơ chế sinh học của bạch cầu ái toan trong đường thở

Bạch cầu ái toan được nhận biết bởi nhân có hai lớp đặc biệt và các hạt chứa đầy protein. Dưới ảnh hưởng của các cytokine như yếu tố kích thích tế bào bạch cầu đơn nhân (GM-CSF), interleukin (IL) -3 và IL-5, bạch cầu ái toan biệt hóa và trưởng thành từ các tế bào gốc tạo máu trong tủy xương. Sau đó, bạch cầu ái toan xâm nhập vào các mô phổi qua đường máu. Di chuyển bạch cầu ái toan từ máu vào phổi kéo dài thời gian bán hủy bạch cầu ái toan từ vài giờ đến vài ngày, đặc biệt khi có mặt các chất trung gian như GM-CSF, IL-3, IL-25, IL-33, và lymphopoietin mô đệm trong quá trình viêm đường thở. Bạch cầu ái toan giải phóng một loạt các cytokine, chemokine và protein gây tăng tiết chất nhầy từ các tế bào có chân, tái tạo đường thở và tăng tiết dịch đường thở. Bốn loại protein chính làm trung gian gây độc cho bạch cầu ái toan trong đường hô hấp: protein cơ bản chính (MBP), protein cation của bạch cầu ái toan (ECP), eosinophil peroxidase (EPO), và chất độc thần kinh dẫn xuất từ ​​bạch cầu ái toan. MBP và EPO gây tăng tiết đường thở bằng cách kích thích bài tiết histamine từ các tế bào mast và bạch cầu trung tính. MBP và ECP có thể kích hoạt quá trình kích hoạt quá trình sửa chữa tổn thương trong biểu mô hô hấp, góp phần vào quá trình tái tạo đường thở. Điều này có thể được tăng cường bằng cách giải phóng metalloproteinase ma trận (MMP-9) và biến đổi yếu tố tăng trưởng-b bởi bạch cầu ái toan để tuyển chọn và kích hoạt các nguyên bào sợi lân cận. Ngoài ra, bạch cầu ái toan thúc đẩy sự biệt hóa tế bào có chân và tăng tiết chất nhầy bằng cách giải phóng IL-13. Cùng với nhau, những yếu tố này dẫn đến dấu hiệu của đợt cấp tăng bạch cầu ái toan với việc tăng sản xuất đờm và co thắt phế quản.

Các chức năng của bạch cầu ái toan được điều chỉnh bởi các thụ thể trên bề mặt tế bào của nó, bao gồm cả thụ thể IL-5 (IL-5R), globulin miễn dịch liên kết với axit sialic như lectin 8 (Siglec-8) và thụ thể CC-chemokine 3 (CCR3), kiểm soát sự phân hóa, di chuyển và tồn tại. Các thụ thể khác bao gồm thụ thể giống số điện thoại (TLR) 3, 7, 8 và 9, thúc đẩy các đợt cấp của bệnh hen do vi rút, trong khi đó TLR 2/6 dị dạng tạo điều kiện thanh thải vi rút hợp bào hô hấp. Trong số các thụ thể này, IL-5R là nhân tố chính trong quá trình trưởng thành, hoạt hóa và sống sót của bạch cầu ái toan.

Điều này đã dẫn đến sự ra đời của các liệu pháp sinh học kháng IL-5 nhắm mục tiêu cụ thể vào việc giảm các đợt cấp của bệnh hen do tăng bạch cầu ái toan. Tuy nhiên, chỉ phong tỏa con đường IL-5 là không đủ để kiểm soát cơn hen kịch phát, cho thấy rằng hoạt động của bạch cầu ái toan phụ thuộc vào nhiều mạng lưới thụ thể và làm nổi bật sự phức tạp của sinh học bạch cầu ái toan. Hơn nữa, sự biểu hiện ưu tiên của phức hợp tương hợp mô chính loại II (MHC-II) trên bạch cầu ái toan được hoạt hóa khi có GM-CSF và IL-4 cho thấy rằng bạch cầu ái toan đóng một vai trò trong việc trình bày kháng nguyên và hoạt hóa tế bào B.

3. Tác dụng cơ học của bạch cầu ái toan trong COPD và hen

Cơ chế đằng sau COPD tăng bạch cầu ái toan khác với hen suyễn tăng bạch cầu ái toan. Sự hoạt hóa của bạch cầu ái toan bởi IL-33, chứ không phải IL-5, tương quan với sự gia tăng nồng độ IL-13 trong COPD, thúc đẩy sự phóng thích MMP-12 gây khí phế thũng bởi các đại thực bào. Điều này cho thấy một cơ chế gián tiếp trong đó bạch cầu ái toan tạo ra sự tân tạo lại đường thở trong OPD. Hơn nữa, mặc dù việc giải phóng MBP có liên quan nhiều đến bệnh hen tăng bạch cầu ái toan, đợt cấp COPD có liên quan đến mức ECP cao hơn.

Song song với vai trò tiêu diệt của chúng, bạch cầu ái toan cũng có thể thúc đẩy quá trình phân giải viêm bằng cách tiết ra các chất trung gian phân giải lipid như resitvin E3 và protectin D1 và kích hoạt các đại thực bào hoạt hóa thay thế. Hoạt động tổng thể của bạch cầu ái toan trong chứng viêm liên quan đến sự phối hợp nhịp nhàng của một mạng lưới phức tạp các chất trung gian và thụ thể bề mặt. Người ta đã công nhận rằng các chức năng của bạch cầu ái toan trong bệnh hen suyễn được điều chỉnh bởi các tế bào đuôi gai và tế bào T trợ giúp 2 (Th2), trong khi các chức năng bạch cầu ái toan trong COPD được điều phối bởi các tế bào lympho bẩm sinh loại 2 (ILC2).

4. COPD - tình trạng viêm bạch cầu ái toan đã sẵn sàng đễ được sử dụng như một đặc điểm có thể điều trị được chưa?

Báo cáo GOLD 2020 cho biết: 'Một số nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng số lượng bạch cầu ái toan trong máu dự đoán mức độ ảnh hưởng của ICS (được bổ sung bên cạnh điều trị giãn phế quản duy trì thường xuyên) trong việc ngăn ngừa các đợt cấp trong tương lai.' Có một mối quan hệ liên tục giữa số lượng bạch cầu ái toan trong máu và hiệu ứng ICS; không có và / hoặc các tác động nhỏ được quan sát thấy ở số lượng bạch cầu ái toan thấp hơn, với các hiệu ứng tăng dần được quan sát ở số lượng bạch cầu ái toan cao hơn. Nồng độ bạch cầu ái toan trong máu được phát hiện có tương quan với bạch cầu ái toan trong đờm, mặc dù ở mức độ thấp hơn so với ở bệnh nhân hen suyễn. Điều tra SPIROMICS đã sử dụng ngưỡng cắt bạch cầu ái toan> 1,25% đối với đờm và 200 tế bào / µL đối với máu làm ngưỡng để phân loại số lượng bạch cầu ái toan cao và thấp. Điều này cho phép dự đoán về sự khác biệt lâm sàng giữa các bệnh nhân, chẳng hạn như đáp ứng với ICS, tác động tích cực đến chất lượng cuộc sống, cải thiện chức năng phổi và mức độ khí phế thủng (nhiều hơn ở bệnh nhân có tăng bạch cầu ái toan), nhưng không phải tổng tỷ lệ đợt cấp hàng năm. Điều tra này cho thấy nồng độ cao của bạch cầu ái toan trong đờm là dấu hiệu sinh học tốt hơn so với nồng độ cao của bạch cầu ái toan trong máu để xác định phân nhóm bệnh nhân mắc bệnh nặng hơn, đợt cấp thường xuyên hơn và tăng khí phế thũng bằng CT định lượng. Chỉ riêng bạch cầu ái toan trong máu không phải là dấu hiệu sinh học đáng tin cậy cho mức độ nghiêm trọng hoặc đợt cấp của COPD, hoặc đối với bạch cầu ái toan trong đờm. Tuy nhiên, khi mức giới hạn cho số lượng bạch cầu ái toan cao trong đờm được nâng lên 2%, mối liên hệ với tổng số đợt cấp đã được thiết lập. Số lượng bạch cầu ái toan trong máu> 100 tế bào / µL đến> 300 tế bào / µL xác định mối quan hệ liên tục giữa bạch cầu ái toan và ICS; chỉ ra thứ nhất, những bệnh nhân có khả năng được hưởng lợi từ điều trị ICS và thứ hai, những bệnh nhân có khả năng được điều trị với ICS cao nhất. Các ngưỡng này,> 100 tế bào / µL và> 300 tế bào / µL, là những ước tính có thể dự đoán lợi ích điều trị với ICS, thay vì được coi là giá trị giới hạn chính xác. Ngoài ra, với khả năng mắc bệnh do steroid khi tiếp tục điều trị bằng corticosteroid, việc đo bạch cầu ái toan trong máu sẽ cung cấp những hiểu biết đơn giản và hữu ích.

Sự đồng thuận từ những người tham dự cuộc họp là tăng bạch cầu ái toan trong máu có thể hỗ trợ các bác sĩ lâm sàng trong việc đưa ra các quyết định lâm sàng cho bệnh nhân COPD, bao gồm ước tính khả năng đáp ứng có lợi đối với nguy cơ đợt cấp và, có thể là nguy cơ nhiễm trùng, đối với việc bổ sung ICS cho điều trị giãn phế quản thường xuyên. Do đó, bạch cầu ái toan có thể được sử dụng như một dấu ấn sinh học kết hợp với đánh giá lâm sàng. 

5. Kết luận

COPD tăng bạch cầu ái toan là một dạng viêm đường thở có liên quan đến tăng nguy cơ đợt cấp và đáp ứng điều trị với ICS. Mặc dù BEC hữu ích như một dấu ấn sinh học để xác định nhóm này, nhưng sự phù hợp thấp của nó với tăng bạch cầu ái toan trong đờm và độ đặc hiệu tương đối thấp có thể dẫn đến việc điều trị quá mức hoặc thiếu bằng ICS. Các bác sĩ lâm sàng cần lưu ý rằng giới hạn BEC tối ưu phụ thuộc vào bối cảnh lâm sàng (để xác định hoặc loại trừ một endotype bạch cầu ái toan), và phải được giải thích cùng với các đặc điểm lâm sàng khác. Quan trọng là, cơ chế sinh học của bạch cầu ái toan có thể khác nhau giữa COPD và hen suyễn. ICS có thể có lợi ích chống viêm trong COPD ngoài sự suy giảm bạch cầu ái toan, vì nó làm giảm số lượng tổng số tế bào và bạch cầu trung tính trong đờm. Một cách tiếp cận có mục tiêu kết hợp sự hiện diện của bạch cầu ái toan với các đặc điểm liên quan khác có thể thúc đẩy việc xác định một nhóm trong đó ICS có chức năng như một công cụ điều chỉnh bệnh.

Tài liệu tham khảo

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease, 2020
2. Eosinophilic inflammation in COPD: from an inflammatory marker to a treatable trait 
3. Division of Respiratory and Critical Care Medicine, Department of Medicine, National University Hospital, National University Health System, Singapore
4. Eosinophilic endotype of chronic obstructive pulmonary disease: similarities and differences from asthma