Bs Phạm Thị Ny Na - Khoa Nội thận nội tiết

Thiếu máu là 1 biến chứng thường gặp trong giai đoạn sau của bênh thận mạn (CKD). Đây có thể là nguyên nhân của các triệu chứng như mệt mỏi, khó thở. Sinh bệnh học của thiếu máu trong bệnh thận mạn khá phức tạp, nhưng 1 đặc trưng chính yếu liên quan đến sự khiếm khuyết erythropoietin. Thiếu sắt là yếu tố quan trọng thứ 2. Nói chung, thiếu máu thường tăng tần suất và mức độ nghiêm trọng trong giai đoạn tiến triển của CKD. Một nghiên cứu cho thấy giá trị hematocrit (Hct) trung bình giảm khi độ thanh thải creatinin <60 mL/phút ở nam và <40 mL/phút ở phụ nữ. Thiếu máu nặng hơn (Hct <33%) phổ biến trong số bệnh nhân với mức lọc cầu thận <30 mL/phút/1,73 m2 ở phụ nữ và <20 mL/phút /1,73 m2 ở nam giới.Ở bệnh nhân đái tháo đường và CKD, thiếu máu có xu hướng nặng hơn và bắt đầu ở thời điểm sớm hơn trong CKD.

Nguyên nhân thường gặp của thiếu máu ở CKD

• Thiếu hụt erythropoietin tương đối

• Thiếu sắt

• Mất máu

• Giảm thời gian sống hồng cầu

• Tình trạng viêm

• Nhiễm trùng

• Bệnh huyết học bên dưới

• Bệnh tuyến cận giáp (bệnh nhân lọc máu)

• Tán huyết

• Thiếu hụt dinh dưỡng

Tổ chức Y tế Thế giới định nghĩa thiếu máu khi nồng độ Hb<12,0g/dL ở phụ nữ và <13,0g/dL ở nam. Trong CKD chưa điều trị thay thế thận, bác sĩ chuyên khoa thận phải đóng vai trò tích cực trong quản lý khi nồng độ Hb giảm xuống <12g/dL. Chẩn đoán thiếu máu không có nghĩa là điều trị rHuEPO nhất thiết phải được bắt đầu, nhưng thay vào đó, đánh giá và giám sát liên tục là cần thiết. Đánh giá ban đầu về thiếu máu trong CKD liên quan đến đánh giá lâm sàng. Mặc dù thiếu erythropoietin tương đối thường là yếu tố quan trọng nhất, các yếu tố góp phần khác cũng nên xem xét. Các nguyên nhân khác gây thiếu máu có thể trở nên rõ ràng trong thời gian đánh giá. Các triệu chứng của đau xương và khoảng trống anion thấp có thể cần thiết để đánh giá một tình trạng rối loạn protein máu. Chảy máu kinh nguyệt nặng có thể gợi ý bệnh lý phụ khoa như u xơ tử cung. Chế độ ăn uống kém hoặc thể tích hồng cầu lớn có thể nghĩ đến thiếu axit folic. Giảm cân liên tục cho thấy cần phải đánh giá tình trạng ác tính. Lách lớn có thể gợi ý một bệnh huyết học nguyên phát. Các chỉ số sắt cần được đánh giá ở tất cả các bệnh nhân với CKD có thiếu máu. Các xét nghiệm sắt được sử dụng phổ biến nhất là ferritin huyết thanh và TSAT. Ferritin phản ánh chủ yếu dự trữ sắt của cơ thể. Ở bệnh nhân với CKD, nồng độ ferritin huyết thanh thường tăng độc lập với trạng thái sắt bởi sự hiện diện của tình trạng viêm, đòi hỏi một cách tiếp cận toàn diện hơn để chẩn đoán. TSAT đánh giá lượng sắt trong tuần hoàn. Tổng lượng sắt huyết thanh gắn với transferrin thay đổi từ 2 đến 4 mg, trong khi nhu cầu sắt trong tủy xương hàng ngày là cao hơn rất nhiều, đòi hỏi sắt nhanh chóng từ mô dự trữ và vận chuyển đến tủy xương. Trong dân số nói chung, nồng độ ferritin huyết thanh <300ng/mL hoặc TSAT <15% rất gợi ý thiếu sắt. Tuy nhiên, cả hai xét nghiệm sắt có xu hướng không chính xác để chẩn đoán thiếu sắt ở bệnh nhân CKD. Ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo, thiếu sắt có khả năng với nồng độ ferritin huyết thanh <300ng/ml hoặc TSAT <20%. Trong CKD không điều trị thay thế thận, thiếu sắt có thể hiện diện với nồng độ ferritin huyết thanh <100ng/mL hoặc TSAT <15%.

Điều trị thiếu máu ở CKD

Nền tảng của điều trị thiếu máu trong CKD là rHuEPO trị liệu. Đến thời điểm này trong bài viết, thuật ngữ rHuEPO được sử dụng để chỉ liệu trình điều trị với chất tương tự erythropoietin. Vào thời điểm viết, các loại thuốc mới không tương tự erythropoietin đang được phát triển để kích thích tổng hợp hồng cầu. Cụm từ rộng hơn bao gồm tất cả những loại thuốc này là ESA.

Điều trị với ESA lý tưởng nên được giữ lại cho đến khi đã đánh giá sơ bộ thiếu máu. Ít điều trị bằng các thuốc này trong bệnh nhân bị thiếu sắt hoặc chảy máu tiềm ẩn. Nếu điều trị thiếu máu cấp là bắt buộc ở bệnh nhân đang chảy máu hoặc giảm nồng độ Hb, truyền máu nên được xem xét.

Sắt

Trước khi bắt đầu điều trị ESA, tình trạng sắt nên được đánh giá. Điều trị với sắt có thể được yêu cầu trước, trong hoặc đôi khi thay vì điều trị bằng ESA. Có nhiều lựa chọn về cả đường uống và tiêm truyền tĩnh mạch sắt có sẵn để điều trị. Các thuốc đường uống nói chung không hiệu quả cho bệnh nhân chạy thận nhân tạo và chỉ có hiệu quả khiêm tốn trong CKD không lọc máu. Ngoại trừ sắt phosphate gắn ferric citrate đường uống, hiệu quả cao như là chất bổ sung sắt ở cả hai quần thể bệnh nhân. Không rõ vì sao loại này có thể cung cấp sắt tốt hơn các dạng sắt đường uống khác và không có nhiều tác dụng phụ hơn.

Khác với dạng uống, sắt tĩnh mạch nói chung rất hiệu quả. Đây là phương pháp điều trị chăm sóc tiêu chuẩn cho bệnh nhân chạy thận nhân tạo. Các loại sắt tĩnh mạch có sẵn bao gồm sắt dextran, sắt sucrose, feron gluconat, ferumoxytol, ferric carboxymaltose, và sắt isomaltoside. Tất cả các thuốc này đều hiệu quả, và tất cả có thể mang một số rủi ro nhỏ với hạ huyết áp hoặc phản ứng quá mẫn. Sự khác biệt chính là một lượng sắt lớn có thể được cho với liều đơn đối với sắt dextran, ferumoxytol, ferric carboxymaltose và sắt isomaltoside so với sắt sucrose và sắt gluconat. Trong chạy thận nhân tạo, có đường vào vòng tuần hoàn đơn giản, bởi đường lọc máu của bệnh nhân, và các loại thuốc có thể được dung nạp tốt. Có 3 chiến lược cho việc điều trị sắt tĩnh mạch trong những bệnh nhân này. Chiến lược đầu tiên là phương pháp tiếp cận. Xét nghiệm được thực hiện mỗi 1-3 tháng. Nếu phát hiện thiếu sắt, một liệu trình ngắn sắt IV được thêm vào. Một liệu trình điển hình sẽ là 1.000 mg sắt sucrose hoặc sắt gluconate trong 10 đến 12 lần điều trị lọc máu. Cách tiếp cận thứ 2 có thể được gọi là liệu pháp duy trì. Dự đoán mất máu, dùng liều IV hàng tuần. Phương pháp thứ ba, thêm một lượng sắt lớn trong một liều duy nhất, không được sử dụng rộng rãi trong chạy thận nhân tạo. Không có bằng chứng thuyết phục nào cho biết phương pháp nào là tối ưu nhất. Ở những bệnh nhân CKD không lọc máu hoặc những người được điều trị bằng thẩm phân phúc mạc, sử dụng sắt IV phức tạp bởi cần thiết phải thiết lập đường vào tĩnh mạch. Vì vậy, bệnh nhân có thể được bắt đầu với sắt đường uống thay vì hoặc trước điều trị bằng sắt IV. Khi sắt IV được sử dụng ở những bệnh nhân này, cần theo dõi để phát hiện hạ huyết áp hoặc phản ứng quá mẫn. Ngoài ra, trong cả hai nhóm bệnh nhân này, cần lưu ý giữ gìn tĩnh mạch mà sau này có thể cần đến để tạo đường vào mạch máu cho chạy thận nhân tạo. Điều trị sắt IV có hiệu quả cao, nhưng tại thời điểm bài viết này, sự an toàn của nó chưa được đánh giá đầy đủ. Vì vậy, các bác sĩ lâm sàng không thể đánh giá đầy đủ sự cân bằng lợi ích và rủi ro khi đưa ra quyết định điều trị. Một lưu tâm là sắt IV có thể đưa sắt có sẵn nhiều hơn cho vi khuẩn và các vi sinh vật khác. Bởi vì điều này, sắt IV được đề nghị không được dùng trong khi nhiễm trùng cấp tính, đặc biệt là nhiễm khuẩn huyết. Điều trị thiếu sắt có thể được trì hoãn cho đến sau khi nhiễm trùng được điều trị đầy đủ.

Điều trị ESA

Tại thời điểm viết bài, tất cả các ESA hiện có là chất tương tự của erythropoietin. Đầu tiên là epoetin alfa, là tương tự erythropoietin, được sản xuất bởi công nghệ DNA tái tổ hợp trong nuôi cấy tế bào lớn. ESA thứ hai được phát triển là darbepoetin alfa, khác với gốc erythropoietin bởi 5 amino acid và bởi hàm lượng carbohydrate bổ sung thay đổi dược động học, dẫn đến thời gian nửa đời dài hơn (khoảng 2-3 lần so với epoetin alfa). Một ESA thứ ba là methoxy polyethylene glycol-epoetin beta, có thời gian nửa đời tăng đáng kể. Liều dùng với ít số lần hơn là lợi thế của ESA với thời gian bán hủy dài hơn. Mặc dù lợi ích này rõ ràng nhất ở những bệnh nhân CKD không có lọc máu bị thiếu máu, nó có thể có lợi trong trung tâm lọc máu, cụ thể giúp điều dưỡng có thời gian hơn để dành cho theo dõi và giáo dục bệnh nhân.

Khuyến cáo liều bắt đầu của ESAs trong CKD

Trước khi bắt đầu điều trị, tình trạng sắt nên được tối ưu hóa và huyết áp được kiểm soát tối ưu. Sau khi bắt đầu điều trị bằng ESA, nồng độ Hb nên được đo hàng tuần cho đến khi ổn định và đạt được Hb mục tiêu. Mục tiêu hợp lý là Hb tăng 1g/dL trong tháng đầu điều trị. Nếu tăng nồng độ Hb là quá mức (>1g/dL trong 2 tuần), liều ESA nên giảm 25% đến 50%. Khi nồng độ Hb tăng, huyết áp nên được theo dõi vì huyết áp sẽ tăng trong khi điều trị ở một số bệnh nhân. Nên kiểm tra tình trạng sắt hàng tháng trong quá trình điều trị ESA ban đầu. Khi nồng độ Hb tăng lên, một lượng sắt lớn được chuyển từ các mô dự trữ ra tổng hơp hồng cầu, và thiếu sắt thường xảy ra. Điều này có thể hạn chế hiệu quả điều trị ESA. Nồng độ Hb mục tiêu trong quá trình điều trị ESA còn nhiều tranh cãi. Mục tiêu phải phản ánh sự cân bằng lợi ích và rủi ro khi áp dụng cho từng bệnh nhân. Lợi ích của việc điều trị ESA là rõ ràng; tránh truyền máu và cải thiện triệu chứng của thiếu máu. Trước khi có ESA, truyền máu thường xuyên được yêu cầu bởi bệnh nhân lọc máu. Trước khi có ESA, nồng độ Hb của bệnh nhân chạy thận nhân tạo thường <8g/dL. Mặc dù truyền máu trong năm 2017 thường được coi là an toàn, ở đó vẫn có những rủi ro nhất định và cân nhắc về nguồn máu truyền. Hơn nữa, sự nhạy cảm miễn dịch có thể hạn chế khả năng bệnh nhân có mong muốn ghép thận. Các triệu chứng thiếu máu có thể cải thiện rõ rệt khi bệnh nhân được điều trị ESA. Điều này dễ được nhận thấy nhất trong các thử nghiệm lâm sàng ban đầu của epoetin, trong đó bệnh nhân nhập viện với nồng độ Hb rất thấp, thường <8g/dL. Bệnh nhân được điều trị với epoetin cải thiện cảm giác hạnh phúc, sự thèm ăn, chức năng tình dục, quan hệ xã hội, giấc ngủ, giảm đáng kể sự mệt mỏi, tăng thêm chất lượng cuộc sống. Tuy nhiên, như Besarab et al nghiên cứu, có một xu hướng không có ý nghĩa thống kê đối với tăng nguy cơ tử vong ở nhóm mục tiêu Hb cao hơn. Singh và cộng sự đã nghiên cứu 1.432 bệnh nhân CKD không lọc máu, được điều trị bằng epoetin alfa với Hb mục tiêu nồng độ 13,5g/dL hoặc 11,3g/dL. Bệnh nhân được điều trị trung bình 16 tháng. Không có lợi ích lâm sàng chứng minh cho nhóm Hb cao hơn. Tuy nhiên, có là những dấu hiệu tăng nguy cơ các biến cố tim mạch ở điểm kết thúc trong nhóm Hb cao hơn. Kết quả bất lợi với tăng nguy cơ tử vong và tăng nguy cơ nhập viện do suy tim sung huyết. Rủi ro được xác định là tăng nguy cơ đột quỵ, tăng các biến chứng huyết khối tắc mạch. Với những nguy cơ trong điều trị ESA, mục tiêu Hb không rõ ràng.

Khuyến nghị hướng dẫn KDIGO cho việc bắt đầu và duy trì ESA

1: Giải quyết tất cả các nguyên nhân gây thiếu máu (kể cả tình trạng thiếu sắt và tình trạng viêm) trước khi bắt đầu điều trị ESA

2: Khi bắt đầu và duy trì liệu pháp ESA, nên cân bằng lợi ích tiềm tàng của việc giảm truyền máu và các triệu chứng liên quan đến thiếu máu đối với nguy cơ bất lợi ở từng bệnh nhân (ví dụ, đột quỵ, hỏng đường vào tĩnh mạch, tăng huyết áp).

3: Nên sử dụng liệu pháp ESA rất thận trọng, nếu có, ở bệnh nhân CKD có bệnh ác tính đang hoạt động - đặc biệt khi điều trị có kết cục được mong đợi, tiền sử đột quỵ, hoặc tiền sử bệnh ác tính.

4: + Đối với bệnh nhân trưởng thành CKD không lọc máu có nồng độ Hb ≥10,0g/dl (≥100g/l), không nên bắt đầu liệu pháp ESA.

+ Đối với bệnh nhân trưởng thành CKD không lọc máu có nồng độ Hb <10,0g/dl (<100g/l), quyết định có bắt đầu điều trị ESA hay không được cá nhân hóa dựa trên tỷ lệ giảm nồng độ Hb, đáp ứng trước với liệu pháp sắt, nguy cơ cần truyền máu, những rủi ro liên quan đến liệu pháp ESA và sự hiện diện của các triệu chứng do thiếu máu.

+ Đối với bệnh nhân trưởng thành CKD giai đoạn 5, cần sử dụng liệu pháp ESA để tránh nồng độ Hb giảm xuống dưới 9,0g/dl (90g/l) với bắt đầu điều trị ESA khi hemoglobin từ 9,0-10,0g/dl (90-100g/l).

+ Cá nhân hóa trị liệu là hợp lý vì một số bệnh nhân có thể có những cải thiện về chất lượng cuộc sống ở nồng độ Hb cao hơn và khi đó liệu pháp ESA có thể được bắt đầu với Hb trên 10,0g/dl (100g/l).

+ Đối với tất cả bệnh nhân CKD trẻ em, đề nghị chọn nồng độ Hb mà tại đó liệu pháp ESA được bắt đầu với cá nhân hóa bao gồm việc xem xét các lợi ích tiềm năng (ví dụ: cải thiện chất lượng cuộc sống, đi học / làm việc, và tránh truyền máu) và các tác hại tiềm ẩn.

5: Duy trì ESA trị liệu

+ Nói chung, không nên sử dụng ESA để giữ nồng độ Hb trên 11,5g/dl (115g/l) ở bệnh nhân CKD trưởng thành.

+ Việc cá nhân hóa trị liệu sẽ là cần thiết vì một số bệnh nhân có thể cải thiện chất lượng cuộc sống ở nồng độ Hb trên 11,5g/dl (115g/l) và sẽ được chuẩn bị để chấp nhận rủi ro.

+ Trong tất cả bệnh nhân trưởng thành, không nên sử dụng ESA để cố tăng nồng độ Hb trên 13g/dl (130g/l).

+ Trong tất cả các bệnh nhân CKD là trẻ em được điều trị bằng ESA, nồng độ Hb được chọn nằm trong khoảng 11,0 đến 12,0g/dl (110 đến 120g/l).

FDA khuyến cáo sử dụng liều ESA thấp nhất cần thiết để đạt được lợi ích điều trị. Kết hợp với nhau, tất cả kiến ​​thức có được về điều trị ESA ở bệnh nhân CKD cho thấy lợi ích rõ ràng ở bệnh nhân với nồng độ Hb ban đầu <10g/dL. Ngược lại, rủi ro có mặt với Hb mục tiêu >13g/dL. Ít rõ ràng hơn trong sự cân bằng tương đối giữa lợi ích và rủi ro ở bệnh nhân được điều trị Hb mục tiêu từ 10 đến 13g/dL. Có lẽ nồng độ Hb trên 11g/dL và gần 13g/dL, lợi ích của điều trị giảm xuống và rủi ro tăng lên. Khuyến nghị là mục tiêu nồng độ Hb từ 10 đến 11,5g/dL. Như trong tất cả các điều trị y khoa, đánh giá lâm sàng là cần thiết. Cá nhân hóa mục tiêu Hb có thể được xem xét dựa trên đặc điểm của từng bệnh nhân. Ví dụ, nếu bệnh nhân không có triệu chứng với cuộc sống năng động và được điều trị bằng ESA nồng độ Hb là 10g/dL, có rất ít lý do để tăng nồng độ Hb hơn nữa. Ngược lại, đối với một bệnh nhân trẻ hoạt động mệt mỏi tiếp diễn với nồng độ Hb là 10,5g/dL, điều trị Hb cao hơn có thể được thử.

Tài liệu tham khảo:  Steven Fishbane and Bruce Spinowitz, Update on anemia in ESRD and earlier stages of CKD: Core Curriculum 2018, AJKD Vol 71 | Iss 3 | March 2018.