Ths Lê Tự Định - Khoa ICU

ĐẶT VẤN ĐỀ

Một tổn thương não cấp tính, bất kể nguyên nhân của nó, có liên quan đáng kể đến tỷ lệ mắc bệnh trước mắt và lâu dài và tỷ lệ tử vong. Ở Mỹ người ta ước tính rằng 52.000 trường hợp tử vong xảy ra như là kết quả của chấn thương sọ não (Traumatic Brain Injury = TBI) mỗi năm, và khoảng 5,3 triệu người sống chung với những di chứng do TBI. Những con số này cũng tương tự như ở Liên minh châu Âu (EU), nơi có khoảng 7,7 triệu người mang di chứng do TBI. Dữ liệu chính xác từ các nền kinh tế mới nổi, nơi TBI đang gia tăng do tình trạng giao thông hóa ngày càng cao, thì còn thiếu, nhưng có thể tương tự hoặc tồi tệ hơn. Đột quỵ là nguyên nhân thứ hai gây tử vong và là nguyên nhân đứng hàng thứ ba của người mang di chứng cần được hổ trợ trong cuộc sống hằng năm trên toàn thế giới, và gánh nặng toàn cầu đang gia tăng. Tổn thương thiếu máu não và xuất huyết não khác, chẳng hạn như xuất huyết dưới nhện hoặc thiếu máu cục bộ - tái tưới máu sau ngưng tim, cũng liên quan với tỷ lệ tử vong cao và để lại di chứng nặng nề.

Theo sau tổn thương não nguyên phát, một chuỗi các sự kiện quan trọng xảy ra làm nặng thêm tổn thương ban đầu bất kể nguyên nhân của các biến cố đã được loại bỏ. Những thay đổi hóa sinh thứ phát  góp phần vào tổn thương mô tiếp theo làm tế bào thần kinh chết. Quá trình thời gian mà những hiệu ứng này xảy ra có thể dài hơn giả định trước đây,  sẽ cung cấp một cửa sổ thời gian rộng hơn cho các can thiệp. Các tác nhân bảo vệ tế bào thần kinh, có thể hạn chế những tổn thương thứ phát và / hoặc cải thiện kết cục về hành vi đã được xác nhận trong tổn thương não cấp của nhiều loài động vật thử nghiệm.

Dựa trên ý kiến chuyên gia  chúng tôi cung cấp một bảng tóm tắt cập nhật các bằng chứng hiện nay cho các chiến lược bảo vệ não khỏi những tổn thương thứ phát.

A. Các phương thức điều trị hiện có để bảo vệ não

Chiến lược tái tưới máu trong đột quỵ thiếu máu

Điều trị tái tưới máu sớm để phục hồi lưu lượng máu đến nhằm cứu vãn não thiếu máu cục bộ, có thể ngăn chặn các tế bào thần kinh bị chết và tạo điều kiện cho các tế bào này hồi phục. Tái tưới máu có thể được thực hiện được khi bệnh nhân được dùng các thuốc tiêu huyết khối nội mạch( tĩnh mạch, động mạch), thuyên tắc huyết khối cơ học, và kết hợp nhiều biện pháp khác kể cả tăng cường cung cấp oxy cho bệnh nhân, pha loãng máu và duy trì huyết động ổn định. Những nguy cơ liên quan với phương pháp điều trị tái tưới máu, bao gồm xuất huyết nội sọ (ICH), tổn thương thiếu máu cục bộ sau tái tưới máu và các biến chứng do catheter. Một thử nghiệm ngẫu nhiên có quy mô lớn cho thấy dùng alteplase qua đường tĩnh mạch trong vòng 3 giờ sau khởi phát đột quỵ thiếu máu cục bộ có liên quan với cải thiện đáng kể kết cục chức năng não khi so sánh với giả dược, nhưng lại tăng nguy cơ ICH. Nhiều số liệu gần đây cho thấy alteplase tĩnh mạch là có lợi khi được dùng  trong vòng 4,5 giờ sau khởi phát ở bệnh nhân không mắc bệnh tiểu đường < 80 tuổi mà không có đột quỵ lớn.

Mặc dù  gia tăng nguy cơ ICH và tử vong sớm nhưng một nghiên cứu Cochrane của 27 thử nghiệm có đối chứng các thuốc tiêu sợi huyết được dùng trong vòng 6 giờ sau khởi phát đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính đã cho thấy việc cải thiện sự sống còn và kết cục chức năng thần kinh từ 3-6 tháng. Những lợi ích này lớn hơn ở những bệnh nhân điều trị trong vòng 3 giờ đầu. Vì vậy các thuốc tiêu sợi huyết dùng qua đường tĩnh mạch được khuyến cáo nên dùng sớm.

Những bệnh nhân được điều trị chọn lọc vẫn được tiếp tục lưu tâm, đó là những người có sự bất xứng giữa nhu mô não giảm tưới máu trên hình ảnh khảo sát tưới máu nhưng cho thấy có khả năng cứu vãn được và nhu mô có hoặc được dự đoán là nhồi máu não, bởi vì các nghiên cứu đã chứng minh rằng những bệnh nhân có sự bất xứng có nhiều khả năng để có một kết cục thuận lợi sau tái tưới máu so với những người không có. Phục hồi tưới máu bởi mục tiêu chọn lọc động mạch bị tắc qua việc dùng thuốc tiêu huyết khối nội động mạch hoặc phẫu thuật lấy khối thuyên tắc cơ học cũng có thể có ích ở những bệnh nhân bị đột quỵ thiếu máu cục bộ khởi phát triệu chứng của trên 4,5 giờ hoặc những bệnh nhân có chống chỉ định điều trị bằng tiêu huyết khối tĩnh mạch. Dữ liệu gần đây về chiến lược dùng tiêu huyết khối nội mạch bằng đường tĩnh mạch cho thấy một sự thay thế hoặc bổ sung khi phối hợp thêm yếu tố hoạt hóa mô thích hợp, nhưng điều này cho thấy có lợi ích tiềm năng trong đột quị với sự tắc nghẽn đầu gần mạch máu lớn.

Dự phòng những tổn thương thứ phát sau chấn thương sọ não

Những thương tổn khác nhau có thể làm nặng thêm các tổn thương não ban đầu sau chấn thương, do vậy để góp phần bảo vệ não, chúng ta cần loại bỏ sớm máu tụ nội sọ lớn gây chèn nén não là một can thiệp chính. Tuy nhiên, việc công bố bằng chứng hỗ trợ còn thiếu và các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh sớm so với phẫu thuật trì hoãn có thể sẽ gặp phải những thách thức về mặt y đức. Tuy nhiên, trong trường hợp xử trí tụ máu ngoài màng cứng, đã rút ngắn thời gian từ lúc chấn thương đến lúc phẫu thuật có liên quan với cải thiện kết cục trong một nghiên cứu tiền cứu. Phẫu thuật mở sọ giải ép đôi khi được sử dụng ở những bệnh nhân TBI với áp lực nội sọ tăng (ICP) không đáp ứng với những phương pháp hồi sức ban đầu. Tuy nhiên, một thử nghiệm ngẫu nhiên cho thấy rằng những bệnh nhân được phẫu thuật mở sọ giải ép đã giảm ICP và rút ngắn thời gian điều trị tại ICU nhưng kết cục không thuận lợi hơn khi được xác định bởi thang điểm GOS (Glasgow Outcome Scale) mở rộng tại thời điểm 6 tháng sau khi chấn thương.

Các tác dụng có hại của thiếu oxy máu và hạ huyết áp động mạch trong giai đoạn đầu sau khi TBI đã được xác định trong một số phân tích. Dữ liệu từ ngân hàng dự liệu về hôn mê do chấn thương tại Hoa Kỳ thu thập từ năm1983 đến năm1988 cho thấy trong số 717 bệnh nhân TBI nhập viện, thiếu oxy máu (được định nghĩa khi sự căng thẳng PaO2 <60 mmHg, tím tái hoặc ngưng thở) và / hoặc tụt huyết áp (định nghĩa là huyết áp tâm thu < 90 mmHg) được xác định trong 45% các trường hợp và liên quan độc lập với sự gia tăng đáng kể trong tỷ lệ mắc bệnh và tử vong. Kết quả tương tự đã được báo cáo trong hội thảo quốc tế về tiên lượng và những thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát trong nghiên cứu về TBI và được xác nhận trong các báo cáo gần đây khác. Do đó sự hiệu chỉnh hạ huyết áp động mạch và giảm oxy là bắt buộc. Không có bằng chứng để chỉ ra tính ưu việt của các tiếp cận mới, chẳng hạn dùng dịch ưu trương, hoặc nước muối đẳng trương thông thường để điều trị tình trạng hạ huyết áp.

Vai trò của việc đặt nội khí quản trước khi vào viện trong bảo vệ thần kinh đã được đặt ra trong quá khứ, nhưng những nghiên cứu gần đây cho thấy nó có thể liên quan với kết cục thuận lợi hơn, như đánh giá theo thang điểm GOS mở rộng lúc 6 tháng sau chấn thương. Tăng áp lực nội sọ (ICP), giảm tưới máu não, co giật,..., biểu hiện cho những thương tổn thứ phát cho não đã bị tổn thương, phát hiện sớm và kịp thời, cùng với điều trị tích cực có thể góp phần đưa đến một kết cục tốt hơn.

Cơ chế tự điều hòa mạch máu não và bảo vệ thần kinh

Cơ chế tự điều hòa mạch máu não là khả năng của não bộ để duy trì một lưu lượng máu não (Cerebral Blood Flow = CBF) hằng định thông qua một giới hạn áp lực tưới máu não (Cerebral Perfusion Pressure = CPP). Một số chỉ số theo dõi về huyết động đã được đề xuất để theo dõi cơ chế tự điều hòa của mạch máu não trong thời gian thực tại giường bệnh, bằng cách tính toán sự tương quan giữa huyết áp động mạch và chỉ số CBF hoặc thể tích máu não. Khi mối tương quan này là âm tính hoặc gần bằng không, cơ chế tự điều hòa được giả định có mặt (áp lực chủ động); khi nó dương tính, cơ chế tự điều hòa được coi là vắng mặt (áp lực thụ động). Theo dõi ICP, siêu âm Doppler xuyên sọ, theo dõi mức độ oxy hóa nhu mô não và chụp quang phổ cận hồng ngoại, tất cả được sử dụng để ước tính tỷ lệ CBF / thể tích tưới máu não. Theo đó, phạm vi CPP mà tại đó cơ chế tự điều hòa  được duy trì tốt nhất (CPP tối ưu) có thể ước tính được. Tuy nhiên, dù một chiến lược dựa vào các số đo có thể được sử dụng để cải thiện kết cục thì vẫn chưa được làm sáng tỏ.

Xử trí hemoglobin trong bảo vệ thần kinh

Thiếu máu là phổ biến trong số những bệnh nhân có tổn thương não nghiêm trọng và liên quan với những kết cục tồi tệ ở bệnh nhân TBI, xuất huyết dưới nhện (SAH) do vỡ phình mạch, ICH và đột quỵ thiếu máu cấp. Trong trường hợp không có bệnh tim nghiêm trọng, một chiến lược truyền máu hạn chế (ví dụ, duy trì hemoglobin (Hb) 7 g / dl) thường được khuyến cáo ở những bệnh nhân mắc bệnh nặng. Tuy nhiên trong các case chấn thương sọ não nghiêm trọng, làm tổn hại sự oxy hóa của nhu mô não có thể xảy ra ở mức độ Hb cao hơn ở những bệnh nhân ICU khác.

Trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên gần đây ở 200 bệnh nhân bị chấn thương sọ não kín, erythropoietin được so sánh với giả dược ở những bệnh nhân với các ngưỡng truyền của 7 g / dl so với 10 g / dl. Không có sự khác biệt đáng kể về kết cục thần kinh ở tháng thứ 6 giữa hai nhóm truyền máu, nhưng ngưỡng truyền cao hơn có liên quan đến các tác dụng không mong muốn nhiều hơn. Dựa trên số lương bệnh nhân hạn chế này, có vẻ như quá sớm để kết luận rằng một ngưỡng truyền thấp có thể có ích trong tất cả các bệnh nhân TBI, cần có nhiều dự liệu hơn để minh chứng điều này. Trong một thử nghiệm thí điểm liên quan đến 44 bệnh nhân có nguy cơ cao co thắt mạch máu não sau SAH do vỡ phình mạch não, Naidech và các đồng nghiệp báo cáo không có sự khác biệt đáng kể trong việc xác đinh trước điểm kết thúc nghiên cứu khi sử dụng một chiến lược truyền tự do để duy trì Hb> 11,5 g / dl so với một cách tiếp cận bảo thủ (mục tiêu Hb > 10 g / dl). Tuy nhiên, trong một nghiên cứu phân tích khác, bệnh nhân trong nhóm Hb thấp hơn đã có nhồi máu vỏ não nhiều hơn, cho thấy ngưỡng Hb cao hơn có thể cần thiết để cung cấp bảo vệ từ nhồi máu do co thắt mạch. Trong một phân tích hồi cứu 205 bệnh nhân liên tiếp với SAH do vỡ phình mạch, có một nguy cơ cao hơn của huyết khối, tắc mạch phổi và kết cục tồi tệ  ở bệnh nhân được truyền máu. Mối tương quan này tồn tại trong phân tích đa biến: tỷ số chênh 2,4 (khoảng tin cậy 95% = 1,2-4,6, P = 0.01) cho biến cố huyết khối tắc mạch, và tỷ số chênh 5,0 (khoảng tin cậy 95% = 1,9-12,8, P <0,01) cho kết cục tồi tệ.

TBI và SAH do vỡ phình mạch rõ ràng là thực thể khác biệt và đòi hỏi nghiên cứu cụ thể để xác định nồng độ Hb tối ưu. Tuy nhiên, trong cả hai bệnh lý, những lợi ích của việc truyền máu chỉ có thể vượt quá các nguy cơ liên quan đến sinh lý, chẳng hạn thiếu oxy nhu mô não hoặc não suy giảm chuyển hóa ở não, chỉ ra rằng cần phải truyền. Trong bối cảnh này, sự xuất hiện đồng thời của tình trạng thiếu máu và tổn hại do giảm oxy não, nhưng không có thiếu máu đơn độc, có tương quan với kết cục tồi tệ tại thời điểm 1 tháng ở những bệnh nhân bị TBI.

Bảo tồn tưới máu não trong nhiễm khuẩn huyết

Rối loạn chức năng não thường xảy ra trong quá trình nhiễm khuẩn huyết và có liên quan với việc gia tăng tỷ lệ tử vong và rối loạchức năng nhận thức lâu dài. Sinh lý bệnh rất phức tạp và chưa được hiểu rõ, nhưng giảm tưới máu não có thể là một yếu tố quyết định quan trọng. Một số nghiên cứu đã cho thấy chỉ số CBF ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết thấp hơn ở người tình nguyện khỏe mạnh, nhưng các yếu tố khác, chẳng hạn như các thuốc an thần hoặc tình trạng giảm thán khí liên quan đến tình trạng tăng thông khí, cũng có thể giải thích sự giảm CBF ở những bệnh nhân này. Tuy nhiên nhiễm khuẩn huyết cũng liên quan với suy giảm sự tự điều hòa  CBF,  đặc biệt là khi có mặt tình trạng sốc. Áp lực carbon dioxide máu động mạch thấp có thể tăng cường hoặc khôi phục lại sự điều hòa tưới máu não ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, mà không ảnh hưởng đáng kể đến sự chuyển hóa oxy não. Tuy nhiên, tác động của tình trạng giảm thán khí ở những bệnh nhân này cần phải được nghiên cứu trong các nhóm lớn hơn. Rối loạn chức năng não trong nhiễm khuẩn huyết cũng xảy ra ở bệnh nhân huyết động ổn định và dữ liệu thực nghiệm đã cho thấy rằng khu vực tưới máu não có thể trở nên không đầy đủ vì những thay đổi thay đổi vi tuần hoàn.
Một ngưỡng huyết áp tối ưu để ngăn chặn tình trạng giảm tưới máu não ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết chưa được xác định. Những công cụ giám sát mới hy vọng sẽ giúp cải thiện sự hiểu biết của chúng ta về CBF và sự điều hòa vi mạch và điều kiện xác định các chiến lược bảo vệ thần kinh cụ thể để giảm thiểu tổn thương não thiếu máu cục bộ thứ phát trong môi trường này.

Bệnh não gan

Những yếu tố bệnh nguyên trong bệnh não gan liên quan chủ yếu đến sự gia tăng amoniac máu với những thay đổi  mức glutamine / glutamate tế bào, thay đổi tín hiệu dẫn truyền thần kinh và tiếp theo là phù tế bào hình sao, tế bào vi thần kinh đệm và rối loạn chức năng của ty lạp thể. Thuốc làm giảm nồng độ amoniac máu đã không được chứng minh là có hiệu quả trong suy gan cấp nhưng có thể có một vai trò trong xơ gan. Việc sử dụng các thuốc mới để làm tăng chuyển hóa của amoniac đã được chứng minh là có hiệu quả trong các loài động vật. Nồng độ amoniac cũng có thể được điều chỉnh bằng phương pháp điều trị thay thế thận.

Kiểm soát  kiểu dạng  viêm cũng có thể có liên quan, với những nghiên cứu ở động vật cho thấy rằng sự giảm phản ứng viêm ở não có thể có lợi. Nghiên cứu lâm sàng ở người suy gan cấp gợi ý rằng phối hợp việc kiểm soát amoniac (với điều trị thận thay thế), kiểu dạng viêm, thân nhiệt và tình trạng hạ natri máu có thể có lợi. Các ảnh hưởng lâu dài của bệnh não gan ở những bệnh nhân bị suy gan cấp đã không được kiểm tra rộng rãi nhưng những người này phục hồi chức năng thần kinh gần như nguyên vẹn. Ở những bệnh nhân có xơ gan, bệnh não gan mãn tính có thể được nhìn thấy và có thể khó khăn để phân biệt với các hội chứng thần kinh khác. Ghép gan như là cách giải quyết có kết quả cho phần lớn các trường hợp này.

Thân nhiệt, nhiệt độ của não và bảo vệ tế bào thần kinh

Nhiệt độ của não cho thấy vượt quá nhiệt độ đo trung tâm  giữa 1 và 2°C trong các loại tổn thương não khác nhau. Nhiều nghiên cứu ở những bệnh nhân có tổn thương não cấp đã chỉ ra mối liên hệ giữa sốt và kết cục bất lợi, bất kể nguyên nhân của sốt. Tuy nhiên, bằng chứng cho thấy điều trị sốt cải thiện kết cục vẫn còn thiếu. Kiểm soát việc hạ thấp thân nhiệt trung tâm để giảm thiểu những tổn thương thứ phát (bao gồm tổn thương tái tưới máu) sau tổn thương não cấp đã được nghiên cứu rộng rãi. Nhiều nghiên cứu ở động vật đã chỉ ra rằng trị liệu hạ thân nhiệt có thể giảm thiểu tổn thương thiếu máu cục bộ - tái tưới máu và làm giảm phù não. Cả hai cơ chế có thể có mặt trong cùng một bệnh nhân, nhưng hai quá trình khác nhau và điều quan trọng, có khung thời gian khác nhau đòi hỏi cách tiếp cận cơ bản khác nhau để điều trị. Thiếu máu - tái tưới máu liên quan đến cơ chế mà bắt đầu trong vòng vài phút đến vài giờ sau tổn thương, và các hiệu ứng kéo dài tới 72 giờ sau khi tổn thương thiếu máu cục bộ ban đầu. Vì vậy, ít nhất là về mặt lý thuyết, thiếu máu cục bộ - tái tưới máu cần được điều trị nhanh chóng, tốt nhất là trước hoặc trong giai đoạn đầu của tổn thương và kéo dài đến 72 giờ là một khung thời gian tối ưu. Ngược lại, phù não đòi hỏi phải điều trị kéo dài, và do đó thời gian điều trị sẽ rất thay đổi.

Có bằng chứng mạnh mẽ từ các nghiên cứu ở bệnh nhân TBI, đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính có phù não và bệnh não gan cấp rằng sử dụng các biện pháp hạ thân nhiệt thì ICP thấp hơn. Tuy nhiên, giảm ICP không nhất thiết đồng nghĩa với kết cục được cải thiện, và kết cục lâm sàng đã được thay đổi. Hầu hết các nghiên cứu sử dụng trị liệu hạ thân nhiệt cho thời lượng hạn chế trong TBI nghiêm trọng đã không tìm thấy lợi ích cho kết cụ về thần kinh, và các nghiên cứu liên quan đến hạ thân nhiệt trong thời gian hạn chế theo một prtocol cố định đã báo cáo sự gia tăng phản ứng dội về ICP khi bệnh nhân đã được làm ấm lại. Kết quả tốt hơn đã được báo cáo từ các nghiên cứu sử dụng liệu pháp hạ thân nhiệt trong thời gian hơn kéo dài (4-5 ngày).

Liệu pháp hạ thân nhiệt trong đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp  ban đầu đã được sử dụng để kiểm soát phù não ác tính ở bệnh nhân đột quỵ động mạch não giữa lớn. Gần đây, các nghiên cứu thí điểm đã sử dụng trị liệu hạ thân nhiệt để giảm thiểu tổn thương thiếu máu cục bộ - tái tưới máu ở bệnh nhân đột quỵ thiếu máu cấp hoặc thuyên tắc cơ học. Đáng chú ý, các nghiên cứu liên quan đến các bệnh nhân không đặt nội khí quản và chỉ dùng an thần nhẹ, và sử dụng các chiến lược hạ thân. Qua những trường hợp ngưng tim ngoại viện, dữ liệu gần đây cho thấy hạ thân nhiệt rất nhẹ (36°C) có thể có tác dụng bảo vệ như hạ thân nhiệt vừa phải (33°C), mặc dù điều này vẫn còn là một đề tài còn tranh luận. Bệnh nhân bị ngừng tim sau chấn thương có tiên lượng khá ảm đạm. Phẫu thuật viên thường không thể làm ngừng chảy máu đủ nhanh, để ngăn chặn tổn hại đến não và các cơ quan khác, ngay cả khi những tổn thương ban đầu điều trị được về mặt kỹ thuật. Tiếp tục cấp cứu và hồi sức có thể đưa ra để duy trì sự sống trong suốt thời gian không có lưu lượng máu đến cho phép các bác sĩ phẫu thuật cầm máu. Lưu ý những bệnh nhân này không đặt nội khí quản và chỉ dùng an thần nhẹ và dùng trị liệu hạ thân nhiệt như máy sưởi ấm da, truyền nhỏ giọt  magiê và dùng buspirone xử trí run. Các kết quả đầy hứa hẹn nhưng vẫn chưa thuyết phục. Dựa trên các case ngừng tim ngoại viện, dữ liệu gần đây cho thấy hạ thân nhiệt rất nhẹ (36°C) có thể có tác dụng bảo vệ não như hạ thân nhiệt vừa phải (33°C), mặc dù điều này vẫn còn là một đề tài tranh luận. Bệnh nhân bị ngừng tim sau chấn thương có tiên lượng khá ảm đạm. Bác sĩ phẫu thuật thường không thể cầm máu một cách nhanh chóng, để ngăn chặn tổn hại không thể đảo ngược cho não bộ và các cơ quan khác, ngay cả khi những tổn thương ban đầu là điều trị được về mặt kỹ thuật. Tiếp tục thực hiện các biện pháp cấp cứu và hồi sức có thể đưa ra một phương pháp để bảo vệ sự sống trong suốt thời gian não không được cung cấp máu cho phép các bác sĩ phẫu thuật có thời gian để đạt cầm máu, tiếp theo sự hồi sức trì hoãn sử dụng bắt cầu tim phổi. Hiện nay, phương pháp tốt nhất để duy trì các biện pháp cấp cứu và hồi sức đưa ngay vào nội động mạch chủ  nước muối sinh lý đông lạnh để đạt được một nhiệt độ não khoảng 10°C. Trong các động vật thí nghiệm, làm mát mạn mẽ này đã cho phép sự sống còn với kết cục thần kinh tốt sau khi xuất huyết kéo dài dẫn đến ngừng tim hoặc sự kiệt máu nhanh chóng theo sau 2-3 giờ ngừng tuần hoàn. Một sự an toàn và tính khả thi thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành ở Mỹ với những bệnh nhân chấn thương quá nặng dẫn đến ngừng tim ngay khi vào khoa cấp cứu.

Lược dịch từ “Neuroprotection in acute brain injury: an up-to-date review”, Critical Care 2016, 19:186

(Còn nữa)