Bs Trần Quốc Dũng - 

IV. SỰ TÁC ĐỘNG CỦA TẾ BÀO XƯƠNG ĐỐI VỚI TẾ BÀO KHỐI U BẤT THƯỜNG, TÁI HOẠT ĐỘNG VÀ SỰ PHÁT TRIỂN KHỐI U TRONG XƯƠNG

Trong xương, quá trình di căn trải qua nhiều bước bắt đầu bằng sự xâm nhập, khi các tế bào khối u lưu thông xâm nhập vào khoang tủy xương và tham gia vào các môi trường hoặc hốc chuyên biệt. Bước thứ hai liên quan đến sự tồn tại và không hoạt động, trong đó các tế bào khối u khu trú thích nghi với môi trường vi mô mới của chúng, trốn tránh hệ thống miễn dịch và cư trú ở trạng thái không hoạt động trong một thời gian dài. Bước thứ ba, tái hoạt hóa và phát triển, đòi hỏi khả năng thoát khỏi trạng thái không hoạt động để chủ động tăng sinh và hình thành các vi chất. Bước cuối cùng xảy ra khi các tế bào phát triển không kiểm soát, trở nên độc lập với môi trường vi mô và cuối cùng là sửa đổi xương khi các di căn phát triển.

Các cơ chế phân tử chịu trách nhiệm cho sự tiêu xương và tạo xương mới của di căn xương đang được xác định. Việc sử dụng các mảng gen và proteomics, và sự sẵn có của các mô hình động vật thích hợp về di căn xương đã cho phép xác định các yếu tố, được tạo ra bởi chính tế bào khối u hoặc bởi tế bào xương hoặc vi môi trường xương để phản ứng với khối u, làm trung gian cho quá trình ngủ đông và tái hoạt động tế bào khối u trong xương và quá trình phá hủy xương. Những tiến bộ trong hiểu biết về các con đường này đã tiết lộ các phương pháp điều trị mới có khả năng có lợi trong di căn xương.

1. Các hốc tế bào gốc tạo máu

Khi các tế bào khối u xâm nhập vào xương, chúng dường như khu trú đến các khu vực cụ thể giống như các tế bào gốc tạo máu (hematopoietic stem cells) (HSCs). Khu vực này là ngách tạo xương, điều chỉnh và hỗ trợ quá trình tự đổi mới, ổn định và khác biệt của HSC. Để ủng hộ khái niệm này, các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng các tế bào ung thư tuyến tiền liệt cạnh tranh trực tiếp với các HSC để được hỗ trợ thích hợp và có thể thay thế các HSC từ vùng nguyên bào nuôi, giải phóng HSC vào vòng tuần hoàn. Tương tự như vậy, khi các tế bào u tủy là nhà của xương, chúng cũng tương tác với các ngách của nguyên bào xương và được giữ lại ở trạng thái không hoạt động, bảo vệ các tế bào u tủy khỏi tác động của hóa trị liệu. Hơn nữa, các tế bào ung thư vú di căn sẽ khu trú vào vùng tế bào gốc tạo máu, nơi tập trung nhiều nguyên bào xương. Sự ngụy trang giống tế bào gốc tạo máu này một phần được điều chỉnh bởi Notch 2 trong các tế bào ung thư vú.

Các hốc tủy xương, loại tế bào và dấu hiệu khác nhau điều chỉnh trạng thái không hoạt động của DTC (tế bào khối u lan tỏa) và HSC (tế bào gốc tạo máu). Cả ngách tạo xương và ngách quanh mạch trong tủy xương đều tham gia vào trạng thái ngủ đông của DTC bằng cách tạo ra một loạt các dấu hiệu (cytokine, microRNA, túi ngoại bào, tín hiệu tiếp xúc tế bào, v.v.) thúc đẩy trạng thái ngủ đông. Ngoài ra, các tế bào ung thư không hoạt động điều chỉnh sự trình bày kháng nguyên và điều chỉnh các chất ức chế miễn dịch để tránh bị hệ thống miễn dịch nhận biết. Theo thời gian và sự lặp lại, các tế bào ung thư cũng sửa đổi lại môi trường vi mô xung quanh của chúng và theo giả thuyết vòng tròn tăng sinh.

Các cơ chế phân tử chịu trách nhiệm cho sự không hoạt động của tế bào khối u chưa được xác định rõ, nhưng chúng có thể liên quan đến sự gắn kết của thụ thể annexin II trên tế bào đa u tủy và ung thư tuyến tiền liệt với annexin II biểu hiện trên các tế bào dòng xương trong xương. Annexin II liên kết với các tế bào đa u tủy và ung thư tuyến tiền liệt có thể điều chỉnh sự phát triển của tế bào khối u. Tương tác này cũng làm tăng biểu hiện AXL trong tế bào ung thư tuyến tiền liệt, tăng tín hiệu yếu tố tăng trưởng biến đổi (TGF)-beta-2, cũng liên quan đến trạng thái ngủ của tế bào khối u. Một số khác đã chỉ ra rằng các tế bào ung thư vú không hoạt động trong xương cư trú trên mạch máu của các vị trí di căn, và trạng thái ngủ đông của tế bào khối u trong trường hợp này là do thrombospondin-1 do nội mô tạo ra và cảm ứng tín hiệu Notch 2 trong tế bào ung thư vú.

Sự hiểu biết về cách các tế bào khối u không hoạt động thoát khỏi sự kiểm soát của ngách còn rất hạn chế. Quá trình tiêu xương dạng xương có thể kích hoạt lại và giải phóng các tế bào ung thư vú và đa u tủy không hoạt động ra khỏi hốc của chúng, tương tự như việc giải phóng HSC từ ngách của chúng. Các dữ liệu khác gợi ý rằng sự tái hoạt động có thể nằm dưới sự kiểm soát của tế bào khối u, có thể là nội tại của các tế bào khối u khu trú hoặc có được khi các tế bào đi vào ngách. Ngoài ra, quá trình viêm dường như thúc đẩy tính dẻo của tế bào khối u và sự thoát ra khỏi trạng thái ngủ đông. Một mô hình mô tả các hốc, loại tế bào và dấu hiệu khác nhau của tủy xương có thể điều chỉnh trạng thái ngủ đông của các tế bào khối u lan tỏa được minh họa trong hình.

Xem tiếp tại đây