PGS.TS LÊ VĂN BÀNG 

(Hiện nay có nhiều bài rất hay của các hội viên Hội hô hấp, Khoa Nội Tổng hợp xin trích đăng một số bài trong chương trình sinh hoạt chuyên môn của Hội Hô hấp cho quý đồng nghiệp tham khảo)

1. Tần suất hút thuốc lá

Tổ chức y tế thế giới ước tính rằng có khoảng 1,25 nghìn tỉ người hút thuốc lá trên toàn thế giới, với khoảng 2/3 sống ở các nước phát triển. Trong nhiều nước phát triển, ít nhất một trên bốn người lớn hút thuốc lá. Tần suất hút thuốc lá ở nam giới Mỹ và Anh là 26 đến 27%, và ở nữ giới là 21 đến 25%. Tỉ lệ % toàn bộ của những người hút thuốc lá thay đổi giữa các nước ở Châu Âu , ví dụ ở Đức là 38%, ở Pháp là 30%, ở Ý là 29%, ở Thụy sĩ là 18%. Tần suất hút thuốc lá cao hơn ở những nước có thu nhập thấp và trong số những người trưởng thành trẻ, đặc biệt ở nữ giới. Tần suất hút thuốc lá thường cao hơn nhiều ở những nước kém phát triển.

Có rất ít thông tin về tần suất hút thuốc lá ở bệnh nhân trưởng thành bị hen phế quản, nhưng hút thuốc lá chủ động là thường gặp với tần suất giống như trong toàn dân. Hút thuốc lá hiện nay trong số những bệnh nhân hen phế quản ở Mỹ và ở Anh thay đổi từ 17 đến 35%. Ở Mỹ đặc biệt tần suất cao được nhận tấy ở những người trưởng tành nhập viện tại khoa hồi sức với cơn hen phế quản cấp. Một số lượng người trưởng thành bị hen phế quản là người đã hút thuốc lá với tần suất thay đổi từ 22 đến 43%. Như vậy, ở phần lớn những nước phát triển, ít nhất có một nữa người trưởng thành bị hen phế quản là có khả năng đang hay đã hút thuốc lá.

2. Sự phát triển hen phế quản ở những người hút thuốc lá

Hút thuốc lá chủ động phối hợp với sự phát triển hen phế quản trong một số nghiên cứu, nhưng không trong tất cả nghiên cứu. Ở những thanh thiếu niên không có triệu chứng, sự phát triển triệu chứng giống như hen phế quản vượt qua giai đoạn 6 tuổi là một cách độc lập phối hợp với hút thuốc lá chủ động cũng như tạng dị ứng và sự tăng đáp ứng phế quản đối với methacholine. Hút thuốc lá phối hợp một cách chặt chẻ với sự khởi phát hen phế quản trong số những cá nhân không có tạng dị ứng, và là yếu tố nguy cơ đối với hen phế quản trong số người trưởng thành lớn. Gen đa dạng của thụ thế β2 adrenergic, arginine 14-genotype, gây nên một sự gia tăng nguy cơ bị hen phế quản ở người luôn luôn hút thuốc so sánh với người không bao giờ hút thuốc lá glycine-6 đồng hợp tử.

Những phenotype hen phế quản khác nhau có thể liên quan với sự khởi đầu hút thuốc lá. Trong một nghiên cứu những yếu tố nguy cơ phối hợp với hen phế quản và khởi đầu hút thuốc lá, hen phế quản phát triển trước khi bắt đầu hút thuốc lá thì phối hợp với tạng dị ứng, nhưng ngược lại hen phế quản phát triển sau khi khởi đầu hút thuốc lá thì phối hợp với một FEV1 thấp hơn.

3. Biểu hiện lâm sàng

3.1. Kiểm soát và độ trầm trọng của hen phế quản

Cả bệnh suất và tử suất do hen phế quản đều gia tăng ở nhữug cá nhân là người hút thuốc lá so sánh với người không bao giờ hút thuốc lá. Những người hút thuốc lá bị hen phế quản có nhữg triệu chứng hen phế quản nặng hơn, cần nhiều hơn thuốc để cứu nguy và xấu hơn những chỉ số tình trạng sức khỏe so sánh với người không bao giờ hút thuốc lá. Hút một điếu thuốc có thể gây nên co thắt phế quản cấp, mặc dù khói thuốc lá không tác động như là một chất kích thích cấp ở tất cả mọi bệnh nhân. FEV1 cơ bản liên quan trực tiếp với đáp ứng tức thì đối với sự hít phải khói thuốc, điều này gợi ý rằng những người hút thuốc lá bị hen phế quản với chức năng phổi kém hơn có thể dễ bị ảnh hưởng đối với hậu quả của khói thuốc lá cấp. Những người hút thuốc lá so sánh với người không hút thuốc lá với hen phế quản dị ứng đáp ứng kém với adenosine hít, điều nầy có thể chỉ rõ về những sự khác biệt trong viêm đường khí.

Tại khoa cấp cứu cho thấy những đợt bộc phát của hen phế quản xảy ra thuờng xuyên hơn trong số những người hút thuốc lá nặng. Tần suất nhập viện đối với hen phế quản và chăm sóc tại bệnh viện gia tăng ở những người hút thuốc lá.

3.2. Giảm chức năng phổi

Hút thuốc lá và hen phế quản phối hợp làm gia tăng sự giảm chức năng phổi . Một nghiên cứu cho thấy một sự giảm FEV1 xảy ra nhiều hơn ở người hút thuốc lá bị hen phế quản so sánh với người không hút thuốc lá bị hen phế quản. Sự giảm trung bình hằng năm của FEV1 ở nam giới bị hen phế quản tuổi từ 40-59 là 33 mlở người không hút thuốc lá và 58 ml ở người hút thuốc lá. Sự hiện diện tăng tiết chất nhầy vàv hút thuốc lá phối hợp với một sự giảm nhiều hơn FEV1.

3.3. Đáp ứng điều trị với corticosteroid

Những nguyên tắc chỉ đạo quốc tế của sự quản lý hen phế quản nhấn mạnh corticosteroid hít là thuốc kháng viêm hiệu quả nhất đối với hen phế quản mạn. Chứng cứ đối với khuyến cáo nầy căn cứ trên những nghiên cứu lâm sàng ở những bệnh nhân hen phế quản không bao giờ hút thuốc lá và đã hút thuốc lá. Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng hiệu quả của corticosteroid giảm ở những bệnh nhân hen phế quản hút thuốc lá chủ động. Một bệnh sử đang hút thuốc lá dự đoán một sự suy giảm đáp ứng của FEV1 đối với 800 μg beclomethasone hít trong 3 tháng là 382 ml so sánh với người không hút thuốc lá. Tuy nhiên, điều đó không rõ ràng có đúng kay không đó là người hút thuốc lá bị hen phế quản, bệnh nhân bị BPTNMT hay cả hai nhóm đề kháng với corticosteroid hít.

Hiệu quả điều trị corticosteroid uống ngắn hạn suy giảm ở những người hút thuốc là bị hen phế quạn mạn ổn định.

Có nhiều yếu tố lâm sàng có thể ảnh hưởng trên sự đáp ứng đối với corticosteroid ở những hút thuốc lá bị hen phế quản. Những yếu tố nầy bao gồm:

3.3.1.Chẩn đoán

Hút thuốc là yếu tố chủ yếu trong sự phát triển BPTNMT. Những người hút thuốc lá bị hen phế quản trong những nghiên cứu nầy có nhiều biểu hiện lâm sàng khác biệt với những bệnh nhân bị BPTNMT vì họ trẻ hơn những người phối hợp một cách đặc biệt với BPTNMT có triệu chứng và có một bệnh sử lâu dài của hen phế quản. Thêm vào, những bệnh nhân nầy có chứng cứ của sự tăng phản ứng phế quản đối với methacholine hay sự hồi phục sau khi cho salbutamol là ≥ 15%.

3.3.2 Thời gian liệu pháp corticosteroid hít

Thời gian điều trị có thể ảnh hưởng đến sự đáp ứng với corticosteroid hít. Cả nghiên cứu ngắn hạn trong đó sử dụng 3 tuần fluticasone hít và nghiên cứu dài hạn hơn trong đó sử dụng 9 tháng budesonide, cho thấy có sự đề kháng với corticosteroid ở người hút thuốc lá. Những nghiên cứu nầy sử dụng những triệu chứng và chức năng phổi để đánh giá sự đáp ứng với thuốc, và có thể thấy rằng cho corticosteroid hít trong thời gian dài có thể có hiệu quả có lợi trên những tình huống lâm sàng khác bao gồm các đợt bộc phát.

3.3.3.Cường độ hút thuốc lá

Đề kháng với corticosteroid hít ở những người hút thuốc lá bị hen phế quản tập trung vào những cá nhân hút thuốc lá nặng vừa với ≥ 10 gói/năm.

3.3.4. Thời gian bị hen phế quản Không có chứng cớ rõ ràng về người hút thuốc lá bị hen phế quản từ lâu có đề kháng với corticosteroid hay không.

3.3.5. Chuyển hóa của theophylline ở người hút thuốc lá

Hút thuốc lá làm gia tăng thanh thải thuốc bởi sự kích thích của nhiều enzymes chuyển hóa. Cytochrome P450-IA2 có trách nhiệm đối với chuyển hóa của theophylline, và thanh thải gia tăng từ 60-100% ở người hút thuóc lá so sánh với người không hút thuốc lá. Ngưng thuốc lá trong 1 tuần làm giảm thải trừ theophylline xuống 35%.

3.3.6.Giáo dục bệnh nhân và tự quản lý

Những người đang hút thuốc lá hầu như ít sử dụng những phương pháp để quản lý cả hen phế quản cấp và mạn. Một nghiên cứu ở những bệnh nhân bị hen phế quản cấp nằm tại khoa cấp cứu ở Mỹ cho thấy rằng đang hút thuốc lá là một yếu tố dự báo đối với sự thiếu hiểu biết và tự quản lý về hen phế quản. Một nghiên cứu tại cộng đồng ở Anh cho thấy rằng những người hút thuốc lá bị hen phế quản mạn hầu như ít sử dụng corticosteroid hít, lưu lượng đỉnh kế và thay đổi điều trị trong đợt bộc phát cấp hơn là ở người không hút thuốc lá.

3.3.7. Ngưng thuốc lá

Hậu quả tai hại của hút thuốc lá chủ động trong hen phế quản cũng cố sự cần thiết phải ngưng thuốc lá, ngay cả ở những bệnh nhân bị bệnh nhẹ. Tuy nhiên, nhiều người trưởng thành hút thuốc lá bị hen phế quản không nghĩ rằng bản thân họ có nguy cơ do hút thuốc gây nên. Trong một nghiên cứu trên một nhóm đang hút thuốc lá bị hen phế quản, thời gian trung bình cho đến khi ngưng thuốc là là 17 năm. Những yếu tố dự đoán thời gian dài cho đến khi ngưng thuốc lá là mức giáo dục thấp, cường độ cao của hút thuốc lá, bắt đầu hút thuốc lá sớm và hen phế quản phát triển trong cuối thời kỳ ấu thơ.

4. Cơ chế sinh học

4.1. Bệnh lý đường khí

Hút thuốc lá có thể làm biến đổi viêm phối hợp với hen phế quane, tuy nhiên có dữ liệu hạn chế trên ảnh hưởng của hút thuốc lá chủ động trên bệnh lý đường khí trong hen phế quản.

4.2. Những phenotype tế bào viêm

Hút thuốc lá gây nên viêm đường khí ở người hút thuốc lá không bị hen phế quản không có tắc nghẽn lưu lượng khí so sánh với người không hút thuốc lá. Người hút thuốc lá bình thường có một sự gia tăng lymphocyte T, chủ yếu là CD8+ và nhiều đại thực bào trong thành đường khí, nhiều bạch cầu trung tính trong chất tiết phế quản, và thâm nhiễm đường khí ngoại biên bởi những bạch cầu đơn nhân và đai thực bào. Phần phổi ngoại biên ở những người hút thuốc lá có gia tăng số lượng bạch cầu ái toan thâm nhiễm vào lớp dưới niêm mạc so sánh với những người không hút thuốc lá.

Số lượng bạch cầu ái toan giảm ở người hút thuốc lá bi hen phế quản nhẹ. Lý do của sự giảm nầy là không rõ, nhưng có thể được giải thích bởi nitric oxide ngoại sinh trong khói thuốc lá làm gia tăng quá trình chết tế bào theo chương trình của những bạch cầu ái toan bị hoạt hóa. Tiếp xúc ngắn hạn với khói thuốc lá đã làm giảm sự đáp ứng đối với ovalbumine ở chuột được làm nhạy cảm với ovalbumine và làm giảm bạch cầu ái toan trong dich rửa phế quản-phế bào và số lượng đại thực bào so sánh với chuột không hút thuốc lá. Nicotine trong khói thuốc lá có thể có hậu quả làm biến đổi miễn dịch thứ phát trên chức năng bạch cầu ái toan bằng cách ức chế sự phóng thích những cytokine tiền viêm từ đại thực bào. Tuy nhiên, nghiên cứu khác ở các mẫu chuột dị ứng đã cho thấy rằng tiếp xúc với khói thuốc lá làm gia tăng tính tăng phản ứng phế quản, bạch cầu ái toan và đáp ứng Th2-cytokine theo sau thử nghiệm dị ứng. Số lượng bạch cầu trung tính trong đàm gia tăng ở người hút thuốc lá bị hen phế quản nhẹ, những bệnh nhân nầy có bệnh sử hút thuốc lá là 21 gói/năm, so sánh với người không hút lá bị hen phế quản.

Tổng số số lượng tế bào trong dịch rửa phế quản-phế bào và sự tập trung của đại thực bào, lymphocyte, bạch cầu trung tính và bạch cầu ái toan trong phế bào tăng lên ở người hút thuốc lá bình thường, trở lại bình thường trong vòng 9 tháng ngưng thuốc lá. Tuy nhiên, hút thuốc lá trước đó vẫn gây ra viêm thường xuyên ở phổi của những bệnh nhân BPTNMT sau khi ngưng thuốc lá.

4.3. Cytokine và những chất trung gian

Mức IL-8 trong đàm gia tăng ở người hút thuốc lá bị hen phế quản, và nồng độ liên quan tuyệt đối với tỉ lệ bạch cầu trung tính trong đàm và bệnh sử hút thuốc lá theo gói/năm, và không tương quan với FEV1% trị số dự đoán. Nồng độ proteine của bạch cầu ái toan trong đàm giống nhau giữa người hút thuốc lá và người không hút thuốc lá bị hen phế quản. IL-8 là một cytokine liên quan đến sự phát triển những đáp ứng Th1-lymphocyte và có thể có một vai trò điều hòa trong hen phế quản bằng cách ức chế những đáp ứng Th2-lymphocyte. Hút thuốc lá phối hợp với một sự giảm mức IL-18 có ý nghĩa ở cả người bình thường lẫn bệnh nhân hen phế quản so sánh với người không hút thuốc lá, và hậu quả nầy là rõ rãng hơn ở bệnh nhân hen phế quản so sánh với người bình thường. Biểu lộ IL-18 mRNA giảm ở người hút thuốc lá bị hen phế quản so sánh với người không hút thuốc lá. Những biểu hiện nầy cho thấy rằng hút thuốc lá có thể , một phần, làm thay đổi viêm đường khí bằng cách làm biến đổi một cách mạnh mẻ quân bình của tiết Th1/Th2 cytokine. Những người hút thuốc lá bị hen phế quản có gia tăng nồng độ protein lipocortin-1 kháng viêm trong chất dịch rửa phế quản-phế bào so sánh với người không hút thuốc lá bị hen phế quản.Những tác giả nầy đã mặc nhiên công nhận rằng lpocortin tăng lên ở người hút thuốc lá như là một cơ chế tự bảo vệ làm giảm viêm đường khí.

Hút thuốc lá có thể làm giảm NO thở ra bằng cách ức chế NO synthase kích thích như là kết quả hoặc của hiệu quả trực tiếp của nồng độ cao của NO ngoại sinh hoặc bởi khí CO trong khói thuốc lá tác dụng hổ tương với haem-protein. Ở người hút thuốc lá bình thường, mức NO thở ra tăng lên sau khi ngưng thuốc lá. Stress oxy hóa được tăng cường trong hen phế quản, BPTNMT và trong người hút thuốc lá không có tắc nghẽn đường khí. Có khả năng rằng một sự gia tăng gánh nặng oxy hóa là điểm đặc trưng của người hút thuốc lá bị hen phế quản. Viêm do thần kinh cũng có thể góp phần vào viêm đường khí trong người hút thuốclá bị hen phế quản.

4.4. Tái cấu trúc đường khí

Tái cấu trúc đường khí có thể nặng hơn ở người hút thuốc lá bị hen phế quản, bởi vì hệ thống lưới sợi đàn hồi dọc của đường khí trong những mẫu đường khí thu được từ bệnh nhân hen phế quản chết do những nguyên nhân khác hen phê quản gia tăng ở người hút thuốc lá so sánh với người không hút thuốc lá. Một sự gia tăng trong vùng của những sợi đàn hồi của lớp dưới niêm mạc có thể làm thay đổi những tính chất cơ học của thành đường khí. Sử dụng chụp cắt lớp vi tính có độ phân giải cao để đánh giá những thay đổi cấu trúc trong phổi, cho thấy rằng có sự hiện diện khí phế thủng ở người hút thuốc lá bị hen phế quản phối hợp với một bệnh sử hút nhiều thuốc lá.

4.5. Tế bào máu ngoại biên lưu hành

Số lượng bạch cầu ái toan máu ngoại biên lưu hành giảm ở người hút thuốc lá bị hen phế quản so sánh với người không bao giờ hút thuốc lá bị hen phế quản, điều ngược lại thấy ở người bình thường không bị hen phế quản đang hút thuốc lá phối hợp với sự gia tăng bạch cầu ái toan lưu hành. Những kết quả nầy cho thấy rõ có một sự thay đổi đáp ứng của tế bào viêm ở người hút thuốc lá bị hen phế quản, với sự ngăn chặn gia tăng số lượng bạch cầu ái toan máu lưu hành, số lượng nầy phối hợp với hen phế quản. Nồng độ myeloperoxidase máu lưu hành và protein của bạch cầu ái toan đàm là giống nhau giữa người hút thuốc lá bị hen phế quản so sánh với người không hút thuốc và người hút thuốc lá trước. Sự phát sinh leukotriene B4 bởi những bạch cầu máu ngoại biên gia tăng ở bệnh hân già bị hen phế quản hút thuốc lá so sánh với người không hút thuốc lá. Đang hút thuốc lá phối hợp chặt chẻ với kháng thể IgE đặc hiệu của con bét trong bụi nhà. Như vậy, có thể nói rằng hút thuốc lá có thể ảnh hưởng đến đáp ứng miễn dịch đối dị ứng nguyên trong hen phế quản.

4.6. Nhìn khái quát về bệnh lý đường khí ở người hút lá bị hen phế quản

Sử dụng những kết quả nghiên cứu với nhau, người ta nhận thấy rằng có một sự kết hợp của cả hai loại đáp ứng viêm đó là tăng cường và ngăn cản ở người hút thuốc lá và không hút thuốc lá bị hen phế quản. Ví dụ, số lương bạch cầu ái toan giảm, ngược lại bạch cầu trung tính tăng trong đàm của người hút thuốc lá bị hen phế quản. Một số nồng độ cytokine như IL-8 gia tăng, và loại khác như IL-18 lại giảm bởi hút thuốc lá. Không rõ là những thay đổi này trong số lượng tế bào và nồng độ cytokine là có quan trọng hay không trong cơ chế sinh bệnh của sự tăng cường mức độ trầm trọng của triệu chứng ở người hút thuốc lá bị hen phế quản. Những sự thay đổi nầy có thể phản ánh thời gian và cường độ bệnh sử hút thuốc lá, nhưng không thể liên quan một cách trực tiếp đến cơ chế của bệnh ở người hút thuốc lá bị hen phế quản. Những nghiên cứu xa hơn nữa sử dụng những kỷ thuật xâm nhập và không xâm nhập là cần thiết để đánh giá những thay đổi tế bào và cấu trúc trong đường khí của người hút thuốc lá bị hen phế quản so sánh với người không hút thuốc lá bị hen phế quản và bệnh nhân BPTNMT.

4.7. Cơ chế của sự đề kháng corticosteroid ở người hút thuốc lá bị hen phế quản

Hiệu quả kháng viêm của corticosteroid được điều chỉnh bởi những thụ thể glucocorticoid trong bào tương tác động như là những yếu tố sao chép, di chuyển vào trong nhân để ức chế hay kích thích những gene nhắm tới glucocorticoid. Thụ thể glucocorticoid α tác động bằng cách kết hợp trực tiếp với chuổi DNA hay bằng cách tương tác với những yếu tố sao chép tiền viêm. Thụ thể glucocorticoid β định vị trong nhân và không thể hoạt hóa những gene nhạy cảm với glucocorticoid. Cơ chế của sự đề kháng với corticosteroid ở người hút lá bị hen phế quản bao gồm:

4.7.1. Dược vận học của corticosteroid

Tính thấm của niêm mạc đường khí gia tăng ở người hút thuốc lá với chức năng phổi bình thường và người không hút thuốc lá bị hen phế quản so sánh với người bình thường. Người ta không biết có phải có một hiệu quả thêm vào hay hiệp lực của hút thuốc lá và hen phế quản trên tính thấm của đường khí hay có thể tăng cường thanhl lọc của corticosteroid hít từ người hút thuốc lá bị hen phế quản so sánh với người không hút thuóc lá bị hen phế quản. Hút thuốc lá gây nên tăng tiết chất nhầy ở cả người bình thường lẫn người hút thuốc lá bị hen phế quản. Gia tăng chất nhầy trong đường khí của người hút thuốc lá bị hen phế quản có thể làm giảm đường vào của corticosteroid hít đến thụ thể glucocorticoid trên tế bào đích trong đường khí. Hơn nữa, sự đề kháng với prednisolone uống không chắc có bị ảnh hưởng bởi sự gia tăng chất nhầy đường khí hay gia tăng tính thấm niêm mạc đường khí. Hiệu quả của hút thuốc lá trên sự thanh lọc của corticosteroid uống trong hen phế quản là không rõ, nhưng có thể là bình thường, vì hút thuốc lá không làm thay đổi dược vận học của prednisolone, prednisone và dexamethasone ở người trưởng thành mạnh khỏe.

4.7.2. Những sự tương tác của corticosteroid và thụ thể β2 adrenergic

Hút thuốc lá mạn tính làm giảm mật độ những thụ thể β2 adrenergic trên lymphocyte, làm giảm những thụ thể β2 adrenergic kết hợp với ligand và làm suy yếu sự tạo thành adenosine monophosphate. Những hậu quả nầy hồi phục sau 8 tuần ngưng thuốc lá. Mức độ sự giảm điều hòa thụ thể β2 adrenergic gây nên do thuốc lá có thể thay đổi giữa những cá nhân theo type đa dạng của thụ thể β2 adrenergic của họ. Những thuốc chủ vận β2 có thể làm tăng cường tác dụng của corticosteroid bằng cách làm gia tăng sự định vị nhân của thụ thể glucocorticoid. Như vậy, ở người hút thuốc lá bị hen phế quản, sự giảm điều hòa chức năng thụ thể β2 adrenergic không những chỉ làm suy yếu đáp ứng lâm sàng đối thuốc chủ vận β2 nhưng cũng làm suy yếu hiệu quả có lợi của corticosteroid.

4.7.3. Những phenotype của tế bào viêm

Khói thuốc lá làm thay đổi số lượng và chức năng của những tế bào viêm đường khí. Sự giảm số lượng bạch cầu ái toan trong đàm tìm thấy ở bệnh nhân hen phế quản hút thuốc lá trong nhiều năm so sánh với những người không hút thuốc lá bị hen phế quản, có thể do sự suy yếu đáp ứng đối với corticosteroid ở người hút thuốc lá. Sự gia tăng số lượng bạch cầu trung tính ở người hút thuốc lá bị hen phế quản có thể đáp ứng kém với corticosteroid. Tuy nhiên có nhiều dữ liệu trái ngược nhau trên những hiệu quả của corticosteroid trên viêm do bạch cầu trung tính trong hen phế quản. Sự ức chế bởi corticosteroid của sự tăng sản T-lymphocyte của những tế bào đơn nhân máu là suy yếu ở bệnh nhân bị hen phế quản đề kháng corticosteroid so sánh với những bệnh nhân bị hen phế quản nhạy cảm với corticosteroid. Những người hút thuốc lá với chức năng phổi bình thường có một sự gia tăng số lượng CD8+ T-lymphocyte ở chất dịch rửa phế quản-phế bào tương quan chặt chẻ với số lượng thuốc lá theo gói/năm. Có thể nói rằng số lượng hay hoạt tính của CD8+ T-lymphocyte đường khí gia tăng ở người hút thuốc lá bị hen phế quản, những tế bào nầy có thể góp phần vào sự đề kháng với corticosteroid vì sự gia tăng CD8+ T-lymphocyte cũng được tìm thấy ở bệnh nhân BPTNMT, họ cũng đáp ứng kém với corticosteroid.

4.7.4. Cytokine và những chất trung gian

Tiếp xúc với khói thuốc lá, làm gia tăng sự sản xuất những cytokine tiền viêm, bao gồm IL-4, IL-8 và TNFα. Những cytokine nầy ảnh hưởng đến sự đề kháng corticosteroid, mặc dù cơ chế chính xác là không rõ. Sự phối hợp của IL-2 và IL-4, khi thêm vào T-lymphocyte gây nên một sự giảm đáp ứng với corticosteroid. TNFα gây nên đề kháng corticosteroid ở tế bào đơn nhân người trong phòng thí nghiệm có khả năng thông qua sự hoạt hóa của yếu tố nhân ĸB.

Một sự thiếu hụt tổng hợp gây nên corticosteroid bởi T-lymphocyte của cytokine kháng viêm, IL-10, đã ảnh hưởng đến hen phế quản đề kháng corticosteroid, mức IL-10 trong đàm giảm ở người hút thuốc bình thường so sánh với người không hút thuốc lá khỏe mạnh. Khả năng của corticosteroid để gây nên phóng thích IL-10 bị suy giảm trong phòng thí nghiệm bởi IL-2 phối hợp với IL-4. Một cách tổng quát, những kết quả nầy cho thấy rằng một sự giảm sản xuất IL-10 bởi T-lymphocyte từ người hút thuốc lá bị hen phế quản có thể góp phần vào tính không nhạy cảm của corticosteroid.

NO hiện diện với nồng độ cao trong khói thuốc lá, và, trong phòng thí nghiệm, làm giảm ái lực kết hợp thụ thể glucocorticoid-ligand. Người ta cho thấy rằng “stress nitrosative” nội sinh có thể gây nên một sự suy giảm đáp ứng với corticosteroid trong hen phế quản, và một cơ chế tương tự có thể có tác dụng ở người hút thuốc lá bị hen phế quản như là một kết quả của hậu quả của “stress nitrosative” ngoại sinh và nội sinh gây nên bởi khói thuốc lá.

4.7.5. Số lượng thụ thể glucocorticoid và ái lực kết hợp

Có hai loại thụ thể glucocorticoid: Thụ thể glucocorticoid α có tính chức năng và thụ thể glucocorticoid β không có khả năng kết hợp ligand, định vị trội ở nhân và không thể làm hoạt hóa những gene nhạy cảm glucocorticoid. Người ta nhận tháy rằng một sự biểu lộ quá mức của thụ thể glucocorticoid β làm suy giảm đáp ứng đối với corticosteroid băbgf cách ức chế tác dụng của thụ thể glucocorticoid α ligand-activated. Một sự giảm số lượng thụ thể glucocorticoid α đã ảnh hưởng đến cơ chế đề kháng corticosteroid. Sự biểu lộ của thụ thể glucocorticoid β gia tăng trong những type tế bào khác nhau theo sau một sự tiếp xúc với những cytokine tiền viêm và những chất trung gian, chúng gia tăng khi tiếp xúc với khói thuốc lá. Khi kết hợp IL-2 và IL-4 thì làm gia tăng số lượng thụ thể glucocorticoid β. IL-8 làm cho bạch cầu trung tính gia tăng biểu lộ thụ thể glucocorticoid β và điều nầy có thể giải thích nguyên của sự đáp ứng kém của những tế bào nầy với corticosteroid. Một sự giảm ái lực kết hợp với thụ thể glucocorticoid có thể góp phần vào sự đề kháng corticosteroid ở người hút thuốc lá.

4.7.6. Hoạt hóa yếu tố sao chép tiền viêm

Có thể có nhiều thành phần trong khói thuốc lá bao gồm lipopolysaccharide của vi khuẩn có khả năng hoạt hóa yếu tố nhân ĸB (NF-ĸB), yếu tố nầy phối hợp với kích thích của những cytokine viêm bao gồm TNFα và IL-8. Những người hút thuốc lá với chức năng phổi bình thường có một sự gia tăng biểu lộ của p65, một đơn vị nhỏ chủ yếu của NF-ĸB trong biểu mô phế quản. Những thụ thể glucocorticoid có thể ngăn cản chuyển bằng tín hiệu NF-ĸB, nhưng đang còn bàn cải. NF-ĸB có thể làm giảm chức năng của thụ thể glucocorticoid α bởi phosphoryl hóa của thụ thể glucocorticoid và khả năng kết hợp của thụ thể glucocorticoid với DNA. NF-ĸB phối hợp với sự không đáp ứng với cortcicosteroid trong bệnh Crohn và có thể có cơ chế giống như cơ chế ở người hút thuốc lá bị hen phế quản trong đó một sự mất quân bình giữa chức năng của thụ thể glucocorticoid α và hoạt tính của NF-ĸB được tăng cường tương tác để gây nên đề kháng với corticosteroid. Có thể nói rằng những yếu tố sao chép viêm khác bao gồm protein-1 hoạt hóa và những yếu tố sao chép tính truyền tính trạng hoạt hóa tín hiệu bị giảm nhiều trong tế bào của những người hút thuốc lá và những chất nầy có thể góp phần vào sự đề kháng corticosteroid ở người hút thuốc lá bị hen phế quản.

4.7.7. Những hệ thống truyền tín hiệu của tế bào đối với corticosteroid

Corticosteroid cần tính hoạt động của histone deacetylase đối với sự giảm tối đa của sự kích thích của những cytokine. Những người hút thuốc lá bị giảm tính hoạt động của histone deacetylase2 trong đại thực bào phế bào, có thể đó là kết quả của “stress nitrosative”, và điều đó có thể dẫn đến biểu lộ gene viêm và giảm tính nhạy cảm đối với corticosteroid.

Hoạt tính của p38 mitogen-activated protein kinase xảy ra nhanh hơn trong những tế bào phế quản-phế bào bị kích thích bởi lipopolysaccharid của vi khuẩn từ người hút thuốc lá bình thường so sánh với người không hút thuốc lá và p38 mitogen-activated protein kinase phosphoryl hóa thụ thể glucocorticoid, và làm giảm ái lực đối với corticosteroid và sự hoán vị nhân do corticosteroid của thụ thể glucocorticoid. Như vậy, p38 mitogen-activated protein kinase có thể bị hoạt hóa ở người hút thuốc lá bị hen phế quản và góp phần vào tính không hạy cảm với corticosteroid.

5. Hút thuốc lá thụ động

Hút thuốc lá thụ động là hít thở khói thuốc lá của người khác, từ đoạn cuối đang cháy của điếu thuốc và khói thuốc lá thở ra của người hút thuốc lá. Khói thuốc lá xuất phát từ đoạn cuối đang cháy của điếu thuốc không đi qua đầu lọc của điếu thuốc và chứa nồng độ cao của chất hóa học hơn khói thuốc lá của luồng chính thở ra bởi người hút thuốc lá.

Hút thuốc lá thụ động thường làm phiền lòng người không hút thuốc lá, đặc biệt nếu họ bị hen phế quản hay các bệnh hô hấp khác

6. Hút thuốc lá và mang thai

Nếu một phụ nữ hút thuốc lá trong lúc mang thai thì những chất hóa học trong khói thuốc lá đi vào thai nhi trước khi sinh và làm tổn thương những tế bào của phổi và đường khí. Mẹ hút thuốc lá trong lúc mang thai liên kết với những thai nhi không khỏe mạnh, có tần suất cao chết ngay sau sinh, chuyển dạ sớm, sinh non và xuất huyết ở mẹ. Hút thuốc lá cũng liên kết với “Hội chứng chết đột ngột của trẻ”. Con của người hút thuốc lá hầu như bị hen phế quản nhiều hơn và bị những bệnh hô hấp nhiều hơn những người không hút thuốc lá.

7. Hút thuốc lá và trẻ em

Những trẻ em có phổi nhỏ hơn và yếu hơn người lớn và như vậy dễ bị ảnh hưởng bởi khói thuốc lá và những chất hóa học trong đó. Một phổi đang phát triển rất nhạy cảm và bị tổn thương sớm thường xuyên xảy ra.

Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng những trẻ em tiếp xúc với khói thuốc lá thụ động sau sinh hầu như dễ phát triển vấn đề hô hấp như ran wheezing, những triệu chứng của hen phế quản, làm xấu hơn hen phế quản có trước, hay những bệnh hô hấp cấp khác.

Hút thuốc lá thụ động cũng là yếu tố quan trọng trong sự phát triển hen phế quản ở trẻ em. Khi hút thuốc lá thụ động nhiều trẻ em phát triển đường khí nhạy cảm từ đó gây cho chúng một số vấn đề như cơn hen phế quản. Những nghiên cứu trên thế giới đã cho thấy rằng những trẻ em có cha mẹ hút thuốc lá thì bị hen phế quản nặng, thường bị những đợt kịch phát hơn và làm suy yếu chức năng phổi.

8. Điều trị những người hút thuốc lá bị hen phế quản

Điều trị khác hay thêm vào với corticosteroid hít có thể cần thiết đối với những bệnh nhân hen phế quản không thể ngưng thuốc lá hay có những triệu chứng xảy ra thường xuyên theo sau ngưng thuốc lá. Không có những nghiên cứu lâm sàng được công bố của những trị liệu không có corticosteroid ở người hút thuốc lá bị hen phế quản, nhưng hiện nay nhiều thuốc đã đăng ký cũng như những thuốc mới tỏ ra có hiệu quả trên những bệnh nhân nầy.

Sự kết hợp của thuốc chủ vận β2 tác dụng dài và corticosteroid hít là có hiệu quả cao trong điều trị hen phế quản, với một phạm vị kém hơn, BPTNMT. Hai thuốc nầy có thể tương tác để tăng cường sự làm suy giảm viêm phối hợp với hai bệnh nầy. Như vậy, có thể kết hợp những thuốc nầy tỏ ra có lợi trong điều trị những người hút thuốc lá bị hen phế quản. Liều thấp theophylline hoạt hóa histone deacetylase kết hợp với corticosteroid làm suy giảm viêm. Theophylline làm hồi phục hậu quả suy giảm của khói thuốc lá trên histone deacetylase trong phòng thí nghiệm và như vậy có thể làm phục hồi lại tính nhạy cảm đối với corticosteroid ở bệnh nhân hen phế quản hút thuốc lá. Hiệu quả của thuốc ức chế phosphodiesterase-4 chọn lọc, như ciclomilast và roflumilast, trong điều tri BPTNMT, và hiệu quả ức chế trên chức năng bạch cầu trung tính cho thấy rằng những thuốc nầy có thể có hiệu quả ở người hút thuốc lá bị hen phế quản. Một số những thuốc chủ vận thụ thể glucocorticoid chọn lọc hiện nay chưa phát triển có tác dụng mạnh hơn trong phòng thí nghiệm.

Hút thuốc lá gây nên một sự gia tăng trong sự sản xuất cysteinyl leukotriene E4 nước tiểu và hoạt tính của 15-lipoxygenase gia tăng trong đường khí của người hút thuốc lá mạnh khỏe. Những biểu hiện nầy có thể nhấn mạnh đến vai trò của thuốc kháng thụ thể leukotrine ở người hút thuốc lá bị hen phế quản. Thuốc kháng thụ thể histamin-H1 như cetirizine và azelastine làm giảm hoạt tính của NF-ĸB và thông qua tác dụng nầy có thể ức chế tác dụng phụ của NF-ĸB trên tính nhạy cảm của coricosteroid ở người hút thuốc lá bị hen phế quản. Những thuốc ức chế hậu quả của những chất trung gian gây ảnh hưởng đến viêm đường khí do khói thuốc lá như TNFα, LTB4, IL-8,chất oxy hóa, NO và nhiều chemokine, được xem như những thuốc chống hen phế quản trong điều trị những người hút thuốc lá bị hen phế quản.

Những trị liệu kháng viêm khác đang phát triển để điều trị hen phế quản đề kháng corticosteroid có thể có lợi trong điều trị những người hút thuốc lá bị hen phế quản.

Điều trị với interferon α cải thiện chức năng phổi và cũng làm gia tăng tính nhạy cảm với corticosteroid ở bệnh nhân bị hen phế quản đề kháng corticosteroid. Thuốc chủ vận IL-10 trong tương lai có thể sử dụng cho những bệnh nhân nầy. Thuốc ức chế p38 mitogen-activated protein kinase có thể có vai trò trong điều trị hen phế quản kháng corticosteroid, vì thuốc nầy làm giảm sự hoạt hóa của thụ thể glucocorticoid bởi corticosteroid. Những thuốc gây ức chế NF-ĸB , thuốc chống oxy hóa, hay macrolide làmgiảm điều hòa sản xuất IL-8 có thể có giá trị trong điều trị những bệnh đường khí liên quan đến thuốc lá.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. N.C. Thomson, R.Chaudhuri, E. Livingston; Asthma and cigarette smoking; Eur Respir J. 2004; 24: 822-833.

2. Information Sheet; Smoking and asthma:; The asthma foundation of Victoria reviewed December 2005. July 2009.

3. Louis.Phillipe Boulet, MD, Catherine Lemière, MD, Francine Archambault, MD et al ; Smoking and Asthma ; Chest, 2008.