Người dịch: BS TRẦN QUỐC CHIẾN - Khoa ung bướu

Nguồn: Clinical value of tumor markers 

Current status and future prospect III

Rafael Molina, Xavier Filella, J.M.Auge, J.M. Escudero

Ung thư phổi chiếm khoảng 21% các khối u ác tính ở nam giới và 29% số trường hợp tử vong do ung thư ở cộng đồng Châu Âu. Thời gian sống thêm 5 năm chỉ 13%. Tỷ lệ tử vong cao này có liên quan đến 3 yếu tố, thứ nhất là chẩn đoán trễ, thứ hai là loại mô học và thứ ba là độ tuổi và tình trạng chức năng của bệnh nhân, mà yếu tố này thường cản trở việc cắt bỏ triệt căn. Có hai loại mô học khác nhau của ung thư phổi, được phân loại thành hai phân nhóm chính, ung thư biểu mô tế bào nhỏ và ung thư biểu mô không phải tế bào nhỏ. Ung thư phổi tế bào nhỏ chiếm khoảng 20-25% các khối u phổi và là loại u phát triển nhanh với sự lan tràn đến các hạch vùng hoặc các hạch xa tại thời điểm chẩn đoán, nhưng rất nhạy với hóa trị và xạ trị. Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ được tạo thành bởi ba loại mô học chính, ung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô vảy và ung thư biểu mô không biệt hóa tế bào lớn mà với loại này phẫu thuật là một phương pháp điều trị được lựa chọn. Xạ trị là phương pháp điều trị giảm nhẹ chủ yếu và vai trò của hóa trị trong các trường hợp ung thư phổi không phải tế bào nhỏ tiến xa vẫn còn tranh luận. Các nghiên cứu gần đây cho thấy sự đáp ứng tốt hơn với hóa trị trong ung thư biểu mô tuyến, vì vậy điều quan trọng đáng cân nhắc là phân biệt chúng với các ung thư phổi không phải tế bào nhỏ khác. Ung thư biểu mô tuyến là loại mô học thường gặp nhất ở phụ nữ và những người không hút thuốc lá và ung thư biểu mô vảy thì thường gặp nhất ở những người hút thuốc lá.

Lợi ích của các chất chỉ điểm u trong ung thư phổi vẫn còn là vấn đề cần phải bàn đến và hầu như không có các hướng dẫn lâm sàng khuyên sử dụng chúng. Các chất chỉ điểm u được sử dụng rộng rãi nhất cho ung thư phổi không phải tế bào nhỏ là CEA, CYFRA 21-1 và SCCA. Các chất chỉ điểm u khác ít được chấp nhận là các mucin, đặc biệt là CA125, và không thường dùng là CA19-9 và CA15-3. Bảng 6 cho thấy các kết quả ghi nhận được của nhóm chúng tôi trong một nghiên cứu tiến cứu toàn bộ có được sự đồng thuận với phần lớn các kết được quả công bố. CYFRA 21-1 là chất chỉ điểm u có độ nhạy cao nhất và trội hơn hẳn trong các ung thư biểu mô tế bào vảy, nhưng không đặc hiệu đối với các phân nhóm mô học khác. Các cytokeratin khác cho thấy độ nhạy như nhau với độ đặc hiệu thấp hơn. CEA là chất chỉ điểm u có độ nhạy đứng hàng thứ hai với nồng độ huyết thanh cao nhất trong ung thư biểu mô tuyến và có nồng độ thấp nhất trong ung thư biểu mô tế bào vảy nhưng độ đặc hiệu của nó là tương đối vì nó có thể cao trong các loại mô học khác chẳng hạn như ung thư phổi tế bào nhỏ. Độ nhạy của SCCA thì thấp hơn so với các chất chỉ điểm u khác, nhưng nó lại có ích về độ đặc hiệu, với nồng độ tăng lên chỉ dấu cho ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, chủ yếu là ung thư biểu mô tế bào vảy, với sự chắc chắn ở hầu hết các trường hợp. Các mucin (CA15-3, CA72-4, CA125 và CA19-9) thì có độ nhạy trung bình, một vài trong số chúng có ưu thế trong các ung thư biểu mô tuyến (bảng 6). Ung thư phổi tế bào nhỏ là một khối u có liên quan với sự biệt hóa nội tiết thần kinh, mà điều này là lý do tại sao các chất chỉ điểm u nội tiết thần kinh khác nhau chẳng hạn như NSE, ProGRP, CgA, bombesin… đã được nghiên cứu. Một vài trong số chúng có mối liên quan lớn với sự biệt hóa mô học bằng hóa mô miễn dịch, ví dụ như synaptophysin, bombesin, phân tử kết dính neuron…nhưng chúng ít được sử dụng trong huyết thanh. Chất chỉ điểm u được lựa chọn trong ung thư phổi tế bào nhỏ là NSE, độ nhạy của nó khác nhau từ 50% đến 81%, phụ thuộc vào giai đoạn u. Sự thiếu hụt về độ nhạy này có nghĩa là trong nhiều năm NSE đã được sử dụng kết hợp với các chất chỉ điểm u khác, chẳng hạn như CEA hoặc CYFRA 21-1. Trong những năm gần đây, một chất chỉ điểm u mới đã được mô tả, ProGRP, có độ nhạy và độ đặc hiệu lớn hơn NSE, chủ yếu là các khối u trong lồng ngực. Như có thể thấy trong bảng 6, không có chất nào trong các chất chỉ điểm u này là đặc hiệu cho ung thư phổi tế bào nhỏ vì có thể có sự tăng nhẹ các chất chỉ điểm u này ở tỷ lệ phần trăm nhỏ bệnh nhân (5-20%, phụ thuộc vào các tiêu chuẩn xác định) cùng với ung thư phổi không phải tế bào nhỏ.

Bảng 6: Độ nhạy của các chất chỉ điểm u ở những bệnh nhân ung thư phổi, tại thời điểm chẩn đoán, được phân chia theo mô học và sự lan tràn của khối u

ADC: ung thư biểu mô tuyến

LCUC: ung thư biểu mô không biệt hóa tế bào lớn

*CA15-3 đã được nghiên cứu ở một số lượng nhỏ bệnh nhân (trong dấu ngoặc đơn)

Theo kinh nghiệm của chúng tôi, những áp dụng chính trong lâm sàng của các chỉ điểm u trong ung thư phổi là như sau:

1. Hỗ trợ chẩn đoán

Như đã đề cập ở trên, ung thư phổi không phải luôn dễ dàng để chẩn đoán, và nhiều mẫu tế bào, các mẫu sinh thiết phế quản và ngay cả với các xét nghiệm xâm lấn nhiều hơn có thể là cần thiết. Như đã nói rõ trước đó, không có chất chỉ điểm u nào là đặc hiệu đối với ung thư phổi, nhưng việc kết hợp một vài chất chỉ điểm có thể giành được độ nhạy cao. Theo kinh nghiệm của chúng tôi, 80-90% ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (khác nhau theo giai đoạn, kích thước và hạch có liên can) thấy có sự gia tăng ở một hoặc nhiều hơn trong 4 chất chỉ điểm u mà chúng tôi sử dụng cho ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (CEA, SCCA, CA15-3 và CYFRA 21-1). Không may là, sự gia tăng này chỉ ở mức vừa phải ở nhiều bệnh nhân và mặc dù chúng chứng thực cho chẩn đoán, chúng tôi không thể chắc chắn rằng có một khối u ác tính. Các kết quả tương tự đã được ghi nhận bởi việc kết hợp ProGRP và NSE trong ung thư phổi tế bào nhỏ, với độ nhạy từ 70% đến 90%, phụ thuộc vào giai đoạn. Trong một đánh giá gần đây của chúng tôi với dữ liệu ở những bệnh nhân đến bệnh viện với nghi ngờ ung thư phổi (ho ra máu, khó thở, đau ngực), độ nhạy trong chẩn đoán của các chất chỉ điểm u là 86.9%, với độ đặc hiệu 86.5%, giá trị dự báo dương tính là 96.4% và giá trị dự báo âm tính là 60.6%. Các kết quả này gần đây cho thấy rằng các chất chỉ điểm u không phải là các thông số để chẩn đoán, vì một kết quả âm tính thì không loại trừ một khối u. Dẫu vậy, việc định lượng các chất chỉ điểm u tạo ra khả năng có thể lựa chọn trong nhóm những bệnh nhân này những người có khả năng cao có một khối u (kết quả chất chỉ điểm u tăng lên). Các nghiên cứu của chúng tôi đã được báo cáo với các hệ thống và các sự kết hợp khác nhau như là một sự hỗ trợ cho chẩn đoán.

Để giảm tỷ lệ dương tính giả đến mức tối thiểu đối với các chất chỉ điểm u, những bệnh nhân suy thận hoặc suy gan nghiêm trọng được loại trừ và những trường hợp nghi ngờ phải được theo dõi. Nếu các chất chỉ điểm u tăng lên có ý nghĩa (>25%) trong 3-4 tuần, khả năng ung thư là cao, trong khi những bệnh nhân có nồng độ ngang bằng hoặc thấp được xem là có nguy cơ thấp đối với việc có một khối u. Phương diện này là rất quan trọng trong ung thư phổi mà trong đó một chất chỉ điểm u được sử dụng rộng rãi nhất trong các chất chỉ điểm u, CEA, có thể tăng lên 5-7% ở những người hút thuốc lá, một nhóm ưu thế đối với nghiên cứu cho khối u này. Tuy vậy, phần lớn sự gia tăng do nguyên nhân này là dưới 10ng/ml và dễ dàng phân biệt trong thời gian theo dõi.

2. Chẩn đoán mô học

Mô học rất quan trọng trong chẩn đoán ung thư phổi, vì nó có liên can đến việc điều trị và tiên lượng. Ở những bệnh nhân có các khối u ở giai đoạn tiến xa, khi đó việc chẩn đoán thường được thực hiện bằng tế bào học, với việc chấp nhận rằng có sự không nhất quán giữa các nhà bệnh học khác nhau mà sự không nhất quán này có thể vượt quá 15%. Có ba chất chỉ điểm u có liên quan rõ rệt với loại mô học và có thể có liên quan như là các chất chỉ điểm u mô học then chốt: SCCA, ProGRP và NSE. SCCA chiếm ưu thế trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, chủ yếu là ung thư tế bào vảy. Theo kinh nghiệm của chúng tôi, nếu suy thận và bệnh lý của da được loại trừ, khả năng ung thư phổi không phải tế bào nhỏ là 99% nếu SCCA dương tính. Giống như vậy, như đã thấy trong bảng 6, nồng độ NSE và ProGRP cao là chỉ dấu cho ung thư phổi tế bào nhỏ với khả năng xảy ra ở mức độ cao, điều này thì phù hợp với các công bố khác. Khi NSE và ProGRP được sử dụng kết hợp, với nồng độ nghi ngờ là 35-40ng/ml đối với NSE và 150pg/ml đối với ProGRP, một mức độ cao về độ nhạy và độ đặc hiệu đạt được trong chẩn đoán ung thư phổi tế bào nhỏ. Các tác giả khác đã gợi ý nồng độ giống như vậy với NSE để phân biệt loại mô học. độ nhạy này có thể tăng lên nhẹ nếu chúng ta cũng sử dụng SCCA, với sự gia tăng không nhiều ProGRP có thể được phát hiện trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ thì thường là ung thư biểu mô tế bào vảy (bảng 6).

Các chất chỉ điểm u khác chẳng hạn như CEA và CYFRA 21-1 chiếm ưu thế trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, ung thư biểu mô tuyến hoặc ung thư biểu mô tế bào vảy lần lượt theo thứ tự, nhưng mối liên quan mật thiết của chúng với mô học thì ít rõ ràng hơn, như chúng tôi đã đề cập trước đó. Tuy nhiên, nồng độ CEA và CYFRA 21-1 huyết thanh cao thì không thường gặp ở những bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ khi ProGRP và NSE âm tính (bảng 6). Sử dụng 6 chất chỉ điểm u này khi nghi ngờ ung thư phổi và sử dụng theo lưu đồ được thấy trong hình minh họa 10, chẩn đoán mô học có thể được gợi ý trong 80% trường hợp, với 90% tương quan với mô học. Toàn bộ, các chất chỉ điểm u cho thấy có sự liên quan mật thiết rõ với giai đoạn u, với nồng độ cao hơn có ý nghĩa ở những bệnh nhân có các khối u tiến xa. Lưu đồ này được thiết kế để sử dụng các chất chỉ điểm u như là sự hỗ trợ cho việc chẩn đoán mô học và bởi vì có mối liên quan mật thiết giữa các chất chỉ điểm u và giai đoạn, nên được phân chia theo sự lan tràn của khối u. mục đích của sự phân chia này là để tránh sự sai lệch trong 5-10% các trường hợp, với nồng độ chất chỉ điểm u rất cao, điều này có nghĩa rằng lưu đồ không thể được sử dụng cho các khối u còn tại vùng. Cho ví dụ, ProGRP dưới 100pg/ml ở phần lớn các trường hợp ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, nhưng một bệnh nhân có nồng độ CEA 3,500ng/ml, có thể có nồng độ ProGRP 155pg/ml và được phân loại ung thư phổi tế bào nhỏ, khi đó thực tế nó là ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. Tóm lại, nhánh bên phải của lưu đồ nên được sử dụng khi nghi ngờ di căn hoặc trong các trường hợp nồng độ các chất chỉ điểm u rất cao.

Hình minh họa 10: Lưu đồ gợi ý loại mô học của ung thư phổi

Các kết quả trên cho thấy rằng với tỷ lệ phần trăm cao bệnh nhân nghi ngờ ung thư phổi, chúng tôi có thể phân biệt nhóm có nguy cơ và cũng gợi ý được loại mô học, có sự tương quan tốt với dữ liệu mô học. Sự hỗ trợ cho chẩn đoán này là dễ dàng để áp dụng như là tiêu chuẩn được đề xuất có thể khá dễ dàng ngoại suy khi chúng tôi có các kỹ thuật tham chiếu (SCCA và CYFRA21-1) hoặc các kỹ thuật có sự khác nhau không đáng kể giữa các nhà sản xuất khác nhau (ProGRP, CEA và CA15-3). Chỉ có NSE là khó có thể để áp dụng theo lưu đồ, với chất chỉ điểm khối u này chúng tôi đã sử dụng phương pháp của hãng ROCHE (ElecsysR) và với điểm tham chiếu cho nồng độ gợi ý của ung thư phổi tế bào nhỏ chúng tôi sử dụng gấp đôi giới hạn trên bình thường theo nhà sản xuất. Các chất chỉ điểm u không được dùng để thay thế cho chẩn đoán mô học, một phương thức chẩn đoán chính trong ung thư. Mục đích chỉ đơn thuần là để hỗ trợ, ví dụ như, về việc thu nhận thông tin trong vài giờ mà đa phần các tình huống sẽ được chứng thực bởi các nhà bệnh học, và bắt đầu chuẩn bị việc điều trị cho bệnh nhân (trước mổ, các xét nghiệm bổ sung…). Nó cũng có thể được sử dụng như là một phương pháp để chứng thực trong trường hợp có sự khác nhau về mô học được gợi ý bởi các chất chỉ điểm u và mô học bởi các nhà bệnh học, vì việc điều trị và tiên lượng có liên quan rõ ràng với mô học. Cuối cùng, các chất chỉ điểm u có thể cung cấp cho chúng ta thông tin hữu dụng chuẩn có thể có liên quan đến sự đáp ứng hoặc tiên lượng bệnh. Một vài tác giả gợi ý rằng sự tăng cao của NSE ở những bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ thì có liên quan với sự đáp ứng tốt hơn với hóa trị. Những nghiên cứu này cần phải được chứng thực trước khi việc áp dụng có thể được đề nghị như là một chỉ dấu dự báo của sự đáp ứng.

Chúng tôi đã đề cập trước đó rằng nó là không đủ để phân biệt ung thư phổi không phải tế bào nhỏ với ung thư phổi tế bào nhỏ, nhưng có tầm quan trọng để nhận ra các ung thư biểu mô tuyến. Trong khoảng 20-25% các trường hợp, chủ yếu là ở giai đoạn không thể phẫu thuật của ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, báo cáo của nhà bệnh học cho thấy ung thư phổi không phải tế bào nhỏ không thể phân biệt được phân nhóm mô học của ung thư phổi. Trong một đánh giá gần đây với các bệnh nhân của chúng tôi được thực hiện bởi nhóm của chúng tôi (dữ liệu không được công bố) tiêu chuẩn được thấy trong bảng 7 gợi ý như một cách để giúp phân biệt ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. Dữ liệu này cần phải được chứng thực bởi các nghiên cứu khác trước khi chúng có thể được sử dụng trong thực hành lâm sàng.

Bảng 7: Minh họa tiêu chuẩn trong mô học của ung thư phổi không phải tế bào nhỏ

3. Tiên lượng

Phần lớn các tác giả tin rằng việc định lượng các chất chỉ điểm u trước điều trị có giá trị tiên lượng (phân tích đơn biến), mặc dù có những sự khác nhau trong phân tích đa biến về tầm quan trọng của mỗi chất chỉ điểm u và việc có hay không giá trị tiên lượng độc lập của giai đoạn. Những sự khác iệt này được giải thích một phần bởi tính không đồng nhất của các nhóm chất chỉ điểm u, các điểm cắt và số lượng bệnh nhân. Pujol và cộng sự đã công bố một bài điểm báo có số lượng nhiều nhất liên quan đến giá trị tiên lượng, bao gồm 2063 bệnh nhân và gợi ý giá trị tiên lượng độc lập của chúng. Dữ liệu này giống với cách ghi nhận trong nhóm của chúng tôi về giai đoạn, kích thước, điều trị (chủ yếu bằng phẫu thuật), đau ngực, CA 125 hoặc CEA, NSE hoặc LDH và SCCA là những chất chỉ điểm tiên lượng độc lập. Nisman và cộng sự đã thực hiện việc đánh giá lại các yếu tố tiên lượng trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ và thấy rằng khả năng cắt bỏ và giai đoạn là các yếu tố tiên lượng quan trọng nhất, nhưng các chất chỉ điểm u là các yếu tố tiên lượng độc lập. Rubbins và cộng sự đã thấy rằng CEA tăng lên mỗi 1ng/ml thì nguy cơ tử vong tăng lên 8.6%. Các tác giả khác cũng thấy giá trị tiên lượng của SCCA, CEA, CA125, CYFRA 21-1 và ngay cả với NSE trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. Nó cũng đã cho thấy rằng cách tốt nhất để đánh giá tiên lượng là động lực học, so sánh các kết quả trước và sau phẫu thuật.

Trong ung thư phổi tế bào nhỏ, phần lớn các nghiên cứu đã được thực hiện với NSE. Quoix và cộng sự đã đánh giá giá trị tiên lượng của NSE và LDH trong 263 trường hợp ung thư phổi tế bào nhỏ được điều trị với hóa trị nền cisplatin và đã thấy rằng LDH, chỉ số Karnofsky, giai đoạn khối u, albumin và tuổi là các yếu tố tiên lượng độc lập. Nếu LDH bị loại trừ, NSE là một yếu tố tiên lượng độc lập. Các tác giả khác đã thấy rằng mối liên quan giữa LDH và NSE và giá trị của LDH như là một chỉ dấu tiên lượng trong ung thư phổi tế bào nhỏ. Các nghiên cứu khác bao gồm số lượng lớn bệnh nhân đã chứng thực giá trị tiên lượng độc lập của NSE bao gồm giá trị các chất chỉ điểm u không đặc hiệu cho ung thư phổi tế bào nhỏ. ProGRP đã được nghiên cứu không đầy đủ như một chỉ dấu tiên lượng, nhưng dữ liệu được công bố dường như cho thấy rằng nó không có giá trị tiên lượng hoặc kém hơn so với NSE. Shibayama và cộng sự đã nghiên cứu NSE và ProGRP ở những bệnh nhân ung thư tế bào nhỏ, cả hai đều là yếu tố tiên lượng trong phân tích đơn biến, nhưng trong phân tích đa biến chỉ có tuổi (0.028) và NSE (0.028) là yếu tố tiên lượng, nhưng LDH và ProGRP thì không.

4. Chẩn đoán sớm bệnh tái phát

Ung thư phổi hiếm khi có thể cắt bỏ được và có một vài nghiên cứu đang thực hiện việc đánh giá các chất chỉ điểm u cho mục đích này. Kao và cộng sự đã thấy có sự tăng lên từ 1 đến 3 tháng trước thời điểm tái phát khi theo dõi 50 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến. Eberth và cộng sự đã thấy rằng SCCA là dấu hiệu đầu tiên của bệnh tái phát trong 73% ở 29 bệnh nhân có các khối u dạng biểu bì với độ đặc hiệu là 100%, thời gian trung vị để chẩn đoán là 2 tháng. Stieber và cộng sự đã thấy độ nhạy và độ đặc hiệu giống như vậy (79%) với CYFRA 21-1, với giá trị bất thường trên 12 tháng trước ở 32% bệnh nhân. Bất chấp các hệ số này, mức độ về bằng chứng sẵn có là không đủ để sử dụng điều này gộp vào trong các hướng dẫn lâm sàng.

5. Theo dõi

Ở những bệnh nhân có các khối u không thể cắt bỏ được (ung thư phổi không phải tế bào nhỏ), việc xác định các chất chỉ điểm u là hữu ích cho việc đánh giá hiệu quả điều trị. Nhóm của chúng tôi đã thấy rằng tốt nhất là kết hợp khác nhau theo loại mô học và đề nghị xác định bốn chất chỉ điểm u cho ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, cụ thể là CEA, CYFRA 21-1, SCC và CA15-3, lựa chọn hai chất có nồng độ cao nhất để theo dõi. Như đã đề cập trước đó, với sự kết hợp này, độ nhạy là cao và có khả năng cho ra kết quả trong phần lớn các trường hợp ung thư phổi không phải tế bào nhỏ được theo dõi. Dầu vậy, việc áp dụng trong lâm sàng để theo dõi với các chất chỉ điểm u thì không rõ ràng vì có ít sự lựa chọn để điều trị và cơ hội sống còn là thấp. Việc cải thiện trong điều trị có thể căn chỉnh cách sử dụng của nó. Phần lớn các nghiên cứu được thực hiện trong theo dõi ung thư phổi tế bào nhỏ đã sử dụng NSE, cho thấy hiệu quả của nó. Gần đây hơn, hiệu quả của ProGRP cũng đã được thấy trong theo dõi các bệnh nhân này mà đôi khi còn tốt hơn NSE khi thấy nồng độ sụt giảm nhanh , thường là giá trị tối thiểu sau hóa trị, trong trường hợp đáp ứng hoàn toàn hoặc đáp ứng bán phần. Niho và cộng sự đã đánh giá những bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ, mô tả sự gia tăng của ProGRP trong 86% các trường hợp bệnh tiến triển, so với sự gia tăng của NSE trong 53% trường hợp. Shibayama và cộng sự đã báo cáo rằng cả NSE và ProGRP là các yếu tố tiên lượng độc lập đầu tiên liên quan tốt hơn là về tiên lượng và thứ hai là như một yếu tố dự báo sự đáp ứng. 61.7% bệnh nhân có nồng độ ProGRP tăng cao đáp ứng với hóa trị, so với chỉ 18.5% trường hợp có các kết quả NSE dương tính. Tuy vậy, phần lớn các tác giả lưu ý rằng cả hai chất chỉ điểm u nên được sử dụng kết hợp vì chúng sẽ bổ sung cho nhau.