Bs Huỳnh Ngọc Long Vũ - 

1. Vai trò của phosphate trong cơ thể

Phosphate là anion nội bào chính của tế bào cơ thể người, và là một phần không thể thiếu của nhiều quá trình chuyển hoá bên trong tế bào. Năng lượng có được từ thực phẩm hoặc dị hoá nội sinh được lưu trữ dưới dạng liên kết phosphat giàu năng lượng (adenosine triphosphate, creatinine phosphate,…). Phốtphát là một thành phần thiết yếu của DNA và RNA, màng tế bào, các chất trung gian hoá học, 2,3-diphospho- glycerate trong các tế bào hồng cầu và hydroxyapatite trong xương. Bên cạnh đó, quá trình phosphoryl hóa và khử phosphoryl hóa thông qua các hoạt động của nhiều kinase, phosphatase rất quan trọng trong việc điều chỉnh chức năng protein, cũng như trong chuyển hóa carbonhydrate. Thận là cơ quan điều hoà cân bằng nội môi phosphate chính, thông thường 80–90% phosphate được tái hấp thu và phần còn lại được bài tiết qua nước tiểu.

Thiếu phosphate không nhất thiết biểu hiện ở sự giảm phospho máu vì chỉ 1% phospho ở ngoại bào, chủ yếu ở dạng phospho vô cơ có thể định lượng được (Pi). Nhưng trong phần lớn trường hợp, hạ phosphate máu biểu hiện sự thiếu hụt phosphate của toàn bộ cơ thể và phản ánh sự rối loạn chức năng của cân bằng nội môi.

2. Những nguyên nhân gây hạ phosphate máu

Tái phân bố:

Insuline và nuôi ăn lại: Ở bệnh nhân bình thường, sử dụng insuline hoặc glucose có thể dẫn đến giảm nhẹ nồng độ phosphate do phản ứng phosphoryl hoá glucose tại gan và cơ, nguồn phosphate này được lấy từ huyết thanh. Tuy nhiên, nếu có giảm phosphate tiềm ẩn, hạ phosphate nặng có thể xảy ra, đặc biệt là ở những bệnh nhân như: toan ceton đái tháo đường hoặc tăng đường huyết vì lợi tiểu thẩm thấu do glucose dẫn đến mất phốt phát trong nước tiểu, trong quá trình cho ăn lại carbohydrate ở những bệnh nhân suy dinh dưỡng nghiện rượu hoặc chán ăn thần kinh, và ở những bệnh nhân nuôi ăn tĩnh mạch hoàn toàn.

Nhiễm kiềm hô hấp làm tăng pH nội bào vì CO2 có thể tự do đi qua màng tế bào, thúc đẩy hoạt động của phosphofructokinase, làm tăng quá trình đường phân.

Hội chứng xương đói: bệnh nhân cắt bỏ tuyết cận giáp mà trước đây đã có tình trạng loãng xương có thể xảy ra tình trạng hạ calci máu và phosphate máu nghiêm trọng ngay sau phẫu thuật. Tình trạng này cũng có thể xảy ra ở những bệnh nhân sử dụng cinacalcet (thuốc giảm phóng thích PTH) hoặc denosumab (giảm hoạt động của huỷ cốt bào).

Giảm hấp thu ở ruột: chế độ ăn ở người bình thường cung cấp 800-1000mg phosphate mỗi ngày, lượng này cân bằng với lượng mất đi qua đường tiêu hoá và nước tiểu. Khoảng 80% phosphate được hấp thu ở ruột non, và mỗi ngày ruột già bài tiết 150-200 mg.

Khi bệnh nhân giảm hấp thu phosphate ở ruột, thận nhanh chóng thích nghi bằng cách tăng tái hấp thu phosphate, tuy nhiên nếu tình trạng thiếu cung cấp kéo dài sẽ dẫn đến hạ phosphate máu. Tình trạng này đặc biệt nặng hơn ở những bệnh nhân tiêu chảy kéo dài vì ruột già vẫn thải phosphate thông qua phân. Những bệnh nhân này cũng có thể hấp thụ kém vitamin D, cường cận giáp thứ phát do thiếu vitamin D có thể làm nặng thêm hạ phosphate máu bằng cách tăng bài tiết phosphate qua nước tiểu.

Thuốc: các thuốc kháng acid có chứa nhôm và magie làm giảm giảm phosphate máu bằng cách kết hợp với gốc phosphate tạo ra muối kết tủa.

Tiêu chảy phân mỡ và tiêu chảy mãn tính: có thể gây ra tình trạng hạ phosphat máu nhẹ đến trung bình do giảm hấp thu phosphat từ ruột và mất phosphat qua thận do cường cận giáp thứ phát gây ra do thiếu vitamin D đi kèm.

Tăng bài tiết qua thận

Cường cận giáp

Sự thiếu hụt hoặc kháng vitamin D

Các hội chứng di truyền hiếm gặp làm tăng thải phosphate qua thận:

Bệnh còi xương giảm phosphat máu liên kết với nhiễm sắc thể X (trước đây được gọi là bệnh còi xương kháng vitamin D), khiếm khuyết trong vận chuyển phosphat ở ống lượn gần là do đột biến ở gen PHEX.

Bệnh còi xương giảm phosphat máu trội trên nhiễm sắc thể thường: kết quả của đột biến trong gen FGF-23 trên nhiễm sắc thể 12p13.

Lọc máu liên tục: Tình trạng hạ phosphat máu được quan sát thấy ở nhiều bệnh nhân đang được điều trị thay thế thận liên tục [ 57 ], phần lớn là do loại bỏ phosphat bằng chất thải ra ngoài. Điều này đặc biệt có vấn đề khi sử dụng đơn thuốc thay thế thận tích cực có chứa lưu lượng dịch thẩm phân hoặc dịch thay thế cao. 

3. Triệu chứng lâm sàng

Triệu chứng tại xương:

Tình trạng hạ phosphat máu kéo dài dẫn đến khiếm khuyết trong cả quá trình xử lý khoáng chất ở thận và cấu trúc xương. Sự tái hấp thu canxi và magiê ở ống thận xa bị ức chế, và sau đó là tình trạng tăng calci niệu đột ngột. Phản ứng này đối với tình trạng thiếu phosphat rất rõ rệt, nhưng cơ chế vẫn chưa được biết rõ. Không hiếm trường hợp, những bệnh nhân bị tăng calci niệu vô căn có tình trạng hạ phosphat máu nhẹ, và người ta cho rằng tình trạng mất cân bằng phosphat có thể là bất thường chính, với tình trạng tăng bài tiết canxi là tác dụng phụ. Tăng calci niệu mạn tính làm tăng nguy cơ hình thành tinh thể niệu và sỏi thận. Không có gì ngạc nhiên khi những bệnh nhân mắc chứng rối loạn này có thể biểu hiện tiểu máu vi thể hoặc đại thể và đau hông.

Phản ứng ban đầu của xương đối với tình trạng hạ phosphat máu là tăng tái hấp thu; sự giải phóng canxi xương góp phần gây tăng calci niệu. Tác dụng này có thể được đóng góp một phần bởi sự gia tăng tổng hợp calcitriol (1,25-dihydroxyvitamin D) do thiếu phosphat. Tình trạng hạ phosphat máu kéo dài hơn, trong khoảng thời gian từ vài tháng đến vài năm, dẫn đến còi xương và nhuyễn xương, do giảm khoáng hóa xương. Những bệnh nhân bị thiếu phosphat kéo dài này có thể bị đau cơ đáng kể, biến dạng xương và có nguy cơ gãy xương đáng kể trong thời gian dài.

Triệu chứng ngoài xương:

Hệ thần kinh trung ương: Hạ phosphat máu nặng, được định nghĩa là nồng độ phosphat dưới 1 mg/dL (0,32 mmol/L), có thể dẫn đến bệnh não chuyển hóa do cạn kiệt ATP. Một loạt các triệu chứng thần kinh có liên quan đến tình trạng cạn kiệt phosphat kéo dài, từ kích thích nhẹ và dị cảm đến các biểu hiện nghiêm trọng hơn như mê sảng, co giật toàn thân và hôn mê. Người ta cũng suy đoán rằng tình trạng cạn kiệt phosphat nghiêm trọng góp phần vào sự phát triển của chứng tan myelin trung ương và ngoài cầu não. Tuy nhiên, do các tình trạng lâm sàng thường dẫn đến tình trạng cạn kiệt phosphat toàn phần trong cơ thể có thể có nhiều tác động khác nhau đến hệ thần kinh trung ương (CNS) mà không liên quan đến bất thường về cân bằng phosphat, nên rất khó để giải mã được sự đóng góp độc lập của tình trạng hạ phosphat máu kéo dài vào bệnh lý não này.

Cơ xương và cơ trơn: Các biểu hiện rối loạn chức năng cơ do hạ phosphat máu bao gồm: khó nuốt, tắc ruột, yếu cơ, chướng bụng, đau bụng. Tiêu cơ vân: không phải là hiếm gặp trong tình trạng hạ phosphat máu, nhưng tình trạng tiêu cơ vân có ý nghĩa lâm sàng thường được mô tả nhiều nhất ở những bệnh nhân có tiền sử rối loạn sử dụng rượu, đái tháo đường không được kiểm soát tốt hoặc những người bị suy dinh dưỡng nghiêm trọng và đang được nuôi dưỡng quá mức mà không bổ sung đủ phosphat.

Huyết học: Giảm nồng độ ATP nội bào làm tăng độ cứng của hồng cầu, dẫn đến tan máu. Mức ATP nội bào giảm làm giảm cả thực bào và chemotaxis của bạch cầu hạt. Có thể xảy ra tình trạng co cục máu đông và giảm tiểu cầu không hoàn chỉnh, có thể làm trầm trọng thêm tình trạng xuất huyết niêm mạc. Những triệu chứng này thường xảy ra khi hạ phosphate máu nặng.

Tim: Khả năng co bóp cơ tim có thể bị suy yếu do cạn kiệt ATP và việc bổ sung phosphate dường như cải thiện chức năng tim, đặc biệt ở những bệnh nhân bị hạ phosphate máu nặng. Ngoài ra, hạ phosphate máu có liên quan đến tỷ lệ loạn nhịp thất cao hơn trong bối cảnh nhồi máu cơ tim cấp tính và nhu cầu hỗ trợ thuốc vận mạch tăng lên sau phẫu thuật tim. Do đó, ở những bệnh nhân có các triệu chứng suy tim không giải thích được (ví dụ, khó thở, khó thở khi nằm, phù nề), có thể sàng lọc tình trạng thiếu phosphate là hợp lý.

Hô hấp: Chức năng phổi cũng có thể bị ảnh hưởng trực tiếp bởi tình trạng hạ phosphat máu kéo dài. Khả năng co bóp cơ hoành có thể bị suy giảm đáng kể trong trường hợp này và một số nghiên cứu cho thấy tình trạng hạ phosphat máu có liên quan đến tình trạng phụ thuộc máy thở kéo dài ở những bệnh nhân bệnh nặng.

4. Điều trị

Điều trị nguyên nhân: Bệnh nhân bị hạ phosphat máu cần được điều trị nguyên nhân nguyên phát. Trong nhiều trường hợp, giải quyết nguyên nhân sẽ giải quyết tình trạng hạ phosphat máu mà không cần bổ sung phosphat.

Bổ sung phosphate: bệnh nhân có nồng độ phosphate trong huyết thanh dưới 2 mg/dL (0,64 mmol/L) nên được bổ sung phosphate.

Nếu phosphate huyết thanh <1 mg/dL (0,32 mmol/L), điều trị bằng chế phẩm truyền tĩnh mạch, chuyển sang phosphat đường uống khi phosphate huyết thanh vượt quá 1,5 mg/dL (0,48 mmol/L).

Nếu nồng độ phosphate trong huyết thanh là 1 đến 2 mg/dL (0,32 đến 0,64 mmol/L), phương pháp điều trị sẽ khác nhau tùy thuộc vào sự có hoặc không có các triệu chứng rõ ràng của tình trạng hạ phosphat máu và mức độ nghiêm trọng của tình trạng hạ phosphat máu:

Ở những bệnh nhân không có triệu chứng, cung cấp liệu pháp phosphate đường uống. Nhiều bệnh nhân trong số này có thể bị tiêu cơ và yếu cơ nhưng không biểu hiện rõ ràng trên lâm sàng.

Ở những bệnh nhân có triệu chứng với nồng độ phosphate trong huyết thanh là 1 đến 1,5 mg/dL (0,32 đến 0,48 mmol/L), điều trị bằng phosphat tiêm tĩnh mạch và chuyển sang phosphat uống khi nồng độ phosphate trong huyết thanh vượt quá 1,5 mg/dL (0,48 mmol/L).

Ở những bệnh nhân có triệu chứng và nồng độ phosphate trong huyết thanh >1,5 đến 2 mg/dL (0,48 đến 0,64 mmol/L), điều trị bằng liệu pháp phosphat đường uống. Dừng việc bổ sung phosphate khi phosphate huyết thanh ≥2 mg/dL (0,64 mmol/L) trừ khi có chỉ định điều trị mãn tính như tình trạng mất phosphate qua nước tiểu kéo dài.

Việc bổ sung qua đường uống thường đạt được bằng cách kết hợp chế phẩm natri và kali phosphat ; natri phosphat được ưu tiên dùng cho liệu pháp tiêm tĩnh mạch.

Liều uống: Khi sử dụng liều uống, bắt đầu phác đồ với 30 đến 80 mmol phosphate mỗi ngày chia thành nhiều lần. Phosphate cũng có thể được bổ sung bằng sữa tách kem, chứa khoảng 8 mmol phosphate trên mỗi khẩu phần 237 mL (1 cốc).

Chế độ ăn sau đây là một cách tiếp cận hợp lý:

●Nếu nồng độ phosphate huyết thanh >1,5 đến 2 mg/dL (0,48 đến 0,64 mmol/L), chúng tôi sẽ cung cấp 1 mmol/kg phosphate nguyên tố (tối thiểu 40 mmol và tối đa 80 mmol) chia làm ba đến bốn liều trong vòng 24 giờ.

●Nếu nồng độ phosphate trong huyết thanh là 1 đến 1,5 mg/dL (0,32 đến 0,48 mmol/L), cung cấp 1,3 đến 1,4 mmol/kg phosphate nguyên tố (tối đa là 100 mmol) chia thành ba đến bốn liều trong vòng 24 giờ.

●Bệnh nhân béo phì nặng có thể được dùng liều khởi đầu tối đa hoặc liều điều chỉnh dựa trên chiều cao và cân nặng của họ.

●Bệnh nhân có mức lọc cầu thận giảm nên dùng khoảng một nửa liều ban đầu được đề xuất.

Nồng độ phosphate huyết thanh nên được kiểm tra lại sau 2 đến 12 giờ kể từ liều chia cuối cùng để xác định xem có cần dùng liều lặp lại hay không. Nếu có, có thể áp dụng lại cách tiếp cận tương tự.

Các chất bổ sung phosphate dạng uống (viên nén và bột) chứa các tỷ lệ natri và kali phosphate khác nhau. Đã xảy ra các lỗi dùng thuốc nghiêm trọng do nhầm lẫn giữa các chế phẩm và thiếu sự đồng nhất về đơn vị trên nhãn sản phẩm. Do đó, cần lựa chọn chất bổ sung phosphate dạng uống có cân nhắc đến hàm lượng kali và natri và liều lượng theo mmol phosphate. Các chất bổ sung kali phosphate-natri phosphate dạng uống thường dùng bao gồm 250 mg (8 mmol) phosphate trên mỗi viên nén.

Liều tiêm tĩnh mạch: Truyền phosphat qua đường tĩnh mạch có khả năng gây nguy hiểm vì nó có thể kết tủa với canxi và gây ra nhiều tác dụng phụ bao gồm hạ canxi máu do canxi liên kết, suy thận do canxi phosphat kết tủa trong thận và có thể gây loạn nhịp tim gây tử vong.

Nếu cần điều trị bằng đường tĩnh mạch ở những bệnh nhân bị hạ phosphat máu có triệu chứng nghiêm trọng hoặc không thể dùng liệu pháp uống, đề xuất liều lượng thay đổi tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của hạ phosphat máu và cân nặng của bệnh nhân.

●Nếu nồng độ phosphate trong huyết thanh ≥1,4 mg/dL (0,45 mmol/L), tiêm 0,2 mmol/kg trong bốn giờ (liều tối đa là 20 mmol cho liều ban đầu).

●Nếu nồng độ phosphate trong huyết thanh ≥1,1 đến 1,3 mg/dL (0,36 đến 0,42 mmol/L), chúng tôi sẽ tiêm 0,3 mmol/kg trong bốn giờ (liều tối đa là 30 mmol cho liều ban đầu).

●Nếu nồng độ phosphate trong huyết thanh ≤1 mg/dL (0,32 mmol/L), sẽ tiêm 0,4 mmol/kg trong sáu giờ (liều tối đa là 50 mmol cho liều ban đầu).

Nồng độ phosphate huyết thanh nên được theo dõi sau mỗi sáu giờ khi truyền phosphate tĩnh mạch và bệnh nhân nên chuyển sang phương pháp thay thế bằng đường uống khi nồng độ phosphate huyết thanh đạt 1,5 mg/dL (0,48 mmol/L).

Phosphat IV có sẵn dưới dạng kali photphat hoặc natri photphat ( bảng 3 ); nồng độ kali huyết thanh có thể hướng dẫn lựa chọn sản phẩm. Kali photphat cung cấp khoảng 1,5 mEq kali cho mỗi 1 mmol photphat. Để tránh sai sót khi dùng thuốc, liều dùng nên được biểu thị dưới dạng mmol photphat và muối natri hoặc kali nên được chỉ định.