Bs Trần Quốc Chiến - Khoa Ung bướu

Dịch từ: The Washington Manual of Oncology Third Edition

PHẦN III

IV. Điều trị và tiên lượng.

A. Ung thư biểu mô ống tuyến tại chỗ.

DCIS là yếu tố dự báo trực tiếp của ung thư vú xâm nhập. Tần suất của DCIS đã tăng lên bởi việc sàng lọc bằng nhũ ảnh mà thường được chẩn đoán thông qua sự hiện diện của đám vi vôi hóa trong hơn 90% các trường hợp. Không thường gặp, bệnh nhân có một khối u, nốt, hoặc những thay đổi mô mềm khác. Mặc dù MRI có thể phát hiện một vài ổ bệnh mà những ổ bệnh này không thể thấy được bằng nhũ ảnh, nó cũng có thể bỏ sót một vài ổ bệnh thấy được bằng nhũ ảnh. Các phân nhóm bệnh học của DCIS là dạng mụn trứng cá, dạng có lỗ rây, vi nhú, nhú, và u đặc. Về mặt tiên lượng, chúng có thể được phân chia thành các phân nhóm dạng mụn trứng cá và không phải mụn trứng cá, mà dạng mụn trứng cá thường có liên quan đến tình trạng bệnh tái phát về sau. Hệ thống chỉ số tiên lượng Van Nuys đã được điều chỉnh (VNPI- Van Nuys prognostic index, bảng 13-1), mà đã đưa vào một vài yếu tố để dự báo khả năng tái phát sau phẫu thuật cắt bỏ tại chỗ, có lẽ có ích trong việc thực hiện quyết định lâm sàng.

Bảng 13-1. Chỉ số tiên lượng Van Nuys đã được điều chỉnh

Sống thêm không bệnh 5 năm đối với VNPI từ 4-6 =100%, VNPI từ 7-9 = 100%, VNPI từ 10-12 = 97.6%. Sống thêm không bệnh 10 năm đối với VNPI từ 4-6 = 100%, VNPI từ 7-9 = 97.7%, VNPI từ 10-12 = 97.6%.

1. Điều trị tại chỗ.

a.Phẫu thuật.

Các sự lựa chọn bao gồm phẫu thuật cắt u tại chỗ và phẫu thuật cắt vú. Mặc dù phẫu thuật cắt vú mang lại tỷ lệ điều trị triệt căn cao 98%, nó có lẽ được xem là phẫu thuật công phá không cần thiết đối với tình trạng tiền xâm nhập khi số lượng mô vú có liên can là thấp. Để thay thế, bệnh nhân có thể thực hiện liệu pháp điều trị bảo tồn vú (BCT- breast- conserving therapy). Bệnh nhân thực hiện BCT phải được cân nhắc xạ trị bổ trợ. Mặc dù một nghiên cứu trước đó đã gợi ý rằng rìa mép cắt rộng (>10mm) là cần thiết để đạt được cơ may tái phát tại chỗ thấp nhất, điều này có lẽ là quá mức cần thiết, đặc biệt bởi do có sự tranh luận về việc điều trị tiếp theo khi rìa mép cắt âm tính. Hạch nách có liên can thường hiếm gặp và vì vậy không được sinh thiết thường quy.

b. Xạ trị.

Các thử nghiệm NSABP (National Surgical Adjuvant Breast Project) B17, EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) 10853, và UK/Australia/New Zealand (UK/A/NZ) đã cho thấy rằng xạ trị bổ trợ sau BCT đối với DCIS làm giảm nguy cơ tương đối tái phát tại chỗ 50% mà không cải thiện được sống thêm toàn bộ (OS- overall survival) và thường được khuyến nghị. Ở những bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến ống tại chỗ có VNPI thấp, việc bỏ qua xạ trị bổ trợ thì còn tranh luận, nhưng có thể cân nhắc ở những bệnh nhân có động cơ rõ rệt, đặc biệt là trong bối cảnh bệnh nhân lớn tuổi có các thương tổn nhỏ, độ mô học thấp và ER +.

c. Điều trị hệ thống.

Ở những bệnh nhân thực hiện BCT và xạ trị, nghiên cứu NSABP B24 đã cho thấy rằng tamoxifen làm giảm nguy cơ tương đối ung thư vú xâm nhập cùng bên 44% và ung thư không xâm nhập 18%, nhưng lợi ích là hạn chế đối với ung thư biểu mô ống tuyến tại chỗ có ER (+). Nguy cơ tái phát cùng bên xâm nhập tại thời điểm 15 năm là 8.5% với tamoxifen so với 10% với giả dược khi điều trị bổ sung thêm cho BCT và xạ trị, mà không có ảnh hưởng có ý nghĩa về OS. Thử nghiệm NSABP B35 xem xét tamoxifen so với anastrozole ở phụ nữ hậu mãn kinh mắc ung thư biểu mô ống tuyến tại chỗ được điều trị với BCT và xạ trị bổ trợ. Hóa trị không có vai trò trong tình trạng bệnh lý này.

B. Ung thư biểu mô tiểu thùy tại chỗ.

LCIS là một dấu ấn sinh học mô học để nhận diện phụ nữ có gia tăng nguy cơ cho sự phát sinh ung thư xâm nhập ở cả hai vú tiếp theo sau (xấp xỉ 1% mỗi năm với nguy cơ tối đa xấp xỉ 17.6% trong 25 năm). Nó thường không được phát hiện trên lâm sàng và thường được phát hiện một cách tình cờ ở những bệnh nhân sinh thiết vú. Bởi do nguy cơ ung thư vú tăng lên tồn tại vượt quá 20 năm, việc theo dõi kéo dài trong suốt đời sống thì được đề nghị. Hầu hết các ung thư sau đó là ung thư biểu mô ống tuyến xâm nhập (nhiều hơn thể thùy).

1. Điều trị tại chỗ.

LCIS có thể được điều trị bằng cách theo dõi sát với khám lâm sàng mỗi 6-12 tháng và nhũ ảnh hàng năm. Nó thường có nhiều tâm và ở cả hai bên, và không có bằng chứng cho thấy rằng việc phẫu thuật cắt bỏ lại u để đạt được rìa mép cắt âm tính về mô học là có lợi. Phẫu thuật cắt vú dự phòng hai bên có thể được cân nhắc ở những bệnh nhân chọn lọc không đồng ý chấp nhận nguy cơ ung thư vú hai bên, không thể theo dõi sát, hoặc thực hiện điều trị nội tiết dự phòng. Không có vai trò của xạ trị.

2. Điều trị hệ thống.

Thử nghiệm NSABP (NSABP P1) với tamoxifen dự phòng đã cho thấy rằng sử dụng tamoxifen 20mg mỗi ngày trong 5 năm có liên quan với sự sụt giảm nguy cơ phát sinh ung thư vú 56% ở những phụ nữ mắc LCIS. Thử nghiệm NSABP P2 đã cho thấy lợi ích tương đương với raloxifene 60mg mỗi ngày cho 5 năm khi so sánh với tamoxifen. Có sự giảm nguy cơ các biến cố huyết khối và ung thư tử cung với raloxifene. Không có vai trò của hóa trị.

C. Điều trị ung thư vú xâm nhập giai đoạn sớm (giai đoạn I đến III)

Phương thức đa chuyên khoa bao gồm phẫu thuật, xạ trị, hóa trị, liệu pháp nội tiết, và các tác nhân kháng HER-2, chẳng hạn như trastuzumab và pertuzumab được sử dụng để điều trị cho những bệnh nhân này.

1. Điều trị tại chỗ.

a. Phẫu thuật.

i. Các phương thức phẫu thuật khối u nguyên phát.

Phẫu thuật cắt một phần vú/ BCT kết hợp với xạ trị bổ trợ và phẫu thuật cắt vú triệt để cải biên (có hay không có tạo hình vú) cho thấy thời gian sống thêm và kiểm soát tại chỗ giống nhau. Phẫu thuật cắt vú triệt căn đã không được thực hiện trong một thời gian dài sau khi thử nghiệm NSBABP B04 đã cho thấy rằng phương thức này không tốt hơn và gây ra tình trạng bệnh tật nhiều hơn so với cắt toàn bộ vú mà không cắt cơ. Việc lựa chọn phương thức phẫu thuật phụ thuộc vào kích thước của khối u trong mối tương quan với kích thước của vú, sự đồng thuận của bệnh nhân, và việc có hay không có chống chỉ định BCT. Các chống chỉ định tuyệt đối là tình trạng bệnh nhiều tâm (hai hoặc nhiều hơn các khối u nguyên phát ở các phần tư vú riêng lẽ), các vi vôi hóa biểu hiện ác tính lan rộng, rìa mép cắt dương tính tồn tại cho dù đã phẫu thuật cắt bỏ lại u sau BCT, và xạ trị vú trước đó hoặc xạ trị bao phủ. Chống chỉ định tương đối bao gồm có thai, tiền sử bệnh mạch máu tạo keo, và vú thòng lớn bởi do nguy cơ xơ hóa và hoại tử xương sau xạ trị bổ trợ ở những bệnh nhân này. Các khối u có kích thước lớn hơn 5 cm và rìa mép cắt dương tính cũng là các chống chỉ định tương đối cho BCT, dù vậy đối với khối u vú đơn độc T2 và T3, điều trị hệ thống tân bổ trợ để cải thiện cơ hội phẫu thuật bảo tồn vú cũng có thể được cân nhắc. Tuổi của bệnh nhân không phải là tiêu chuẩn để lựa chọn loại phẫu thuật tại chỗ. Tiền sử gia đình với ung thư vú không có chống chỉ định BCT. Ở những bệnh nhân có đột biến BRCA1 hoặc BRCA2, phẫu thuật cắt vú hai bên thường được khuyến nghị bởi có nguy cơ rất cao phát sinh ung thư vú thứ hai. Nếu bệnh nhân vẫn lựa chọn thực hiện BCT, việc theo dõi rất sát sao với MRI và nhũ ảnh được khuyến nghị.

ii. Các phương thức phẫu thuật hạch nách.

Tình trạng hạch nách là một trong các yếu tố tiên lượng quan trọng nhất trong ung thư vú, và vì vậy việc nạo vét hạch nách (ALND- axillary lymph node disection) có ý nghĩa quan trọng về phương diện chẩn đoán và điều trị. Hạch lính gác (SLN- sentinel lymph node) là hạch đầu tiên dẫn lưu của khối u. Trong một nỗ lực làm giảm các nguy cơ phù bạch mạch cánh tay với ALND, sinh thiết SLN đã được đánh giá ở những bệnh nhân có hạch nách âm tính trên lâm sàng. ASCO đã xác nhận việc sinh thiết SLN như là phương pháp để thay thế cho ALDN toàn bộ trong bối cảnh này. Sinh thiết SLN đã được đánh giá ở những phụ nữ có tình trạng bệnh là T1 và T2, không có nhiều ổ bệnh và không có hạch nách dương tính trên lâm sàng. Chất nhuộm xanh và/hoặc sulfur đánh dấu bằng technetium được tiêm vào và xung quanh khối u hoặc vị trí sinh thiết. Hạch nách cùng bên được khảo sát, và hạch đầu tiên bắt thuốc nhuộm xanh hoặc chất phóng xạ sẽ được cắt bỏ và xét nghiệm bệnh học. Giá trị dự báo dương tính của phương thức này trong các nhánh thực nghiệm là 93% đến 97%. Nếu SLN âm tính, việc khảo sát hạch nách thêm nữa không được yêu cầu. Việc điều trị cho SLN dương tính vẫn còn tranh luận. Dựa vào dữ liệu Z0011, khi có ít hơn 3 SLNs dương tính trong bối cảnh cắt một phần vú đối với u T1 hoặc T2 không có hạch sờ thấy được trước phẫu thuật và là ứng cử viên cho xạ trị bổ trợ, ALND có lẽ không cần thiết. ALND vẫn là phương pháp điều trị chuẩn ở hầu hết bệnh nhân có hạch dương tính trên lâm sàng và ở những bệnh nhân có tình trạng bệnh tiến xa hơn và ở những bệnh nhân thực hiện phẫu thuật cắt vú.

iii. Các kỹ thuật tạo hình vú.

Nếu bệnh nhân thực hiện phẫu thuật cắt vú, các lựa chọn để tạo hình vú là thiết bị giả chẳng hạn như cấy túi nước muối hoặc silicone dưới cơ ngực và tạo hình vú bằng mô tự thân bằng cách sử dụng vạt da cơ chẳng hạn như chuyển vạt da cơ thẳng bụng (TRAM- transverse rectus abdominis myocutaneous) hoặc vạt cơ lưng rộng. Để cải thiện tính thẩm mỹ, bệnh nhân có thể lựa chọn thực hiện phẫu thuật khác để tạo hình phức hợp núm vú/quàn vú. Chống chỉ định đối với phẫu thuật tạo hình vú đó là các tình trạng bệnh nặng gây khó khăn cho việc thực hiện phẫu thuật kéo dài hoặc làm giảm khả năng sống mạch máu của vạt mô (bệnh lý mạch máu nhỏ). Phẫu thuật cho vú đối bên có thể là cần thiết để đạt được hình dạng cân xứng. Theo dõi sau phẫu thuật cắt vú có tạo hình vú thường được thực hiện bằng khám thực thể.

iv. Vai trò của điều trị hệ thống tân bổ trợ.

Điều trị hệ thống tân bổ trợ được xem xét ở những bệnh nhân ung thư vú tiến xa tại chỗ. Sự thoái triển của khối u làm tăng cơ hội cho BCT. Không có sự khác biệt về sống còn nếu hóa trị được cho trước hoặc sau phẫu thuật. Thêm nữa, đáp ứng bệnh học với hóa trị tân bổ trợ tạo ra sự dự báo về tiên lượng. Bệnh nhân có đáp ứng hoàn toàn về mặt bệnh học (pCR- pathologic complete respone) sẽ có kết cục tuyệt hảo trong thời gian dài.

b. Xạ trị bổ trợ.

Xạ trị bổ trợ được chỉ định ở những phụ nữ được điều trị bảo tồn vú, nhưng cũng được chỉ định ở một vài phụ nữ sau phẫu thuật cắt vú nếu khối u là T3 hoặc T4, có rìa mép cắt dương tính, hoặc di căn nhiều hơn 3 hạch hoặc không có di căn hạch nhưng bộ ba âm tính. Những bệnh nhân phẫu thuật cắt vú có T1-2 và di căn 1-3 hạch hoặc T3N0 phải được tham vấn với bác sĩ xạ trị để thảo luận các nguy cơ tiềm tàng và lợi ích của xạ trị.

Xạ trị bổ trợ làm giảm một nửa tỷ lệ tái phát bệnh và làm giảm số trường hợp tử vong do ung thư vú khoảng 1/6. Lợi ích thấy được ở cả những bệnh nhân có hạch dương tính và âm tính. Xạ trị toàn bộ vú quy ước phân phát liều từ 4,500 đến 5,000 cGy với thời gian 5 đến 6 tuần. Xạ trị tăng cường 1,000 đến 5,000 cGy giường u thường được sử dụng. Đối với những bệnh nhân có hạch nách âm tính bởi sinh thiết hạch lính gác (SLNB- sentinel lymph node biopsy) hoặc ALND, xạ trị hạch vùng thì không được khuyến nghị. Những bệnh nhân có hạch nách dương tính có lẽ có ích với xạ trị hạch vùng bổ sung cho xạ trị phần vú không bị cắt bỏ. Ở những bệnh nhân có 4 hoặc nhiều hơn hạch nách dương tính, trường xạ nên bao gồm các hạch thượng đòn, và các hạch vú trong cũng được cân nhắc. Ở những bệnh nhân có 1 đên 3 hạch dương tính, xạ trị vùng thượng đòn và vú trong là không bắt buộc, nhưng thường được thực hiện bởi do việc phân tích tập hợp con các nghiên cứu xạ trị thành ngực đã gợi ý rằng việc xạ trị này có lẽ có lợi ích sống còn trong phân nhóm này. Hạch vú trong phải được xạ nếu lâm sàng hoặc bệnh học dương tính. Xạ trị vú bán phần với các ống phóng xạ mô kẽ đã được nghiên cứu ở những bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm sau BCT để thay thế cho xạ trị toàn bộ vú. Mặc dù các kết quả ban đầu là đáng khích lệ, các kết quả với thời gian dài hơn vẫn còn được chờ đợi.

Nguy cơ tái phát tại chỗ ở những bệnh nhân sau phẫu thuật cắt vú là cao khi khối u có kích thước lớn hơn 5 cm, rìa mép cắt dương tính, nhiều hơn 4 hạch dương tính, xâm nhập bạch huyết, tuổi trẻ, và tiền mãn kinh có ER (-). ở những bệnh nhân này, xạ trị thành ngực, vùng nách, và vùng thượng đòn nên được thực hiện để giảm tái phát tại chỗ tại vùng. Với những bệnh nhân có số hạch dương tính ít hơn, vùng nách và vùng thượng đòn phải được đánh giá. Hạch vú trong phải được đánh giá ở tất cả bệnh nhân sẽ nhận xạ trị sau mổ và phải được điều trị nếu có hạch dương tính trên lâm sàng hoặc bệnh học. Xạ trị được cho sau khi hoàn tất hóa trị bổ trợ vì việc điều trị đồng thời sẽ làm tăng tác dụng phụ của xạ trị.

2. Điều trị hệ thống.

a. Điều trị hệ thống bổ trợ.

Điều trị hệ thống nhằm vào khả năng có thể có của các vi di căn khó thấy, mà có thể, theo thời gian, phát triển thành tình trạng bệnh di căn rõ. Trên ba đến bốn thập kỷ qua, việc cải thiện các phác đồ điều trị hệ thống bổ trợ từng bước đã cải thiện sống còn toàn bộ ở những bênh nhân ung thư vú giai đoạn sớm. Việc quyết định phác đồ điều trị hệ thống thì dựa vào lâm sàng (chằng hạn như tuổi, tình trạng mãn kinh, tình trạng bệnh kèm) và các chỉ số bệnh học bao gồm giai đoạn, độ mô học u, và tình trạng ER và tình trạng HER-2. Adjuvantonline.com là một website giúp cho quyết định điều trị của các bác sĩ ung thư có được sự ước đoán trung bình về lợi ích của hóa trị bổ trợ (theo nhiều loại khác nhau) và điều trị nội tiết. Gần đây hơn, một vài xét nghiệm nhiều gen để đánh giá tiên lượng, bao gồm Oncotype DX (Genomic Health), Mammaprint (Agendia), và Prosigna (Nanostring), là sẵn có để sử dụng trong thực hành lâm sàng. Các xét nghiệm này cung cấp khả năng tránh phải hóa trị ở những nhóm bệnh nhân có nguy cơ thấp.

i. Điều trị nội tiết bổ trợ.

Tình trạng ER và PgR của khối u thường được nhận diện bằng nhuộm hóa mô miễn dịch mô ung thư vú. Estrogen kết hợp với thụ thể và kích thích tế bào tăng sinh, sống, và tạo mạch. Mục đích của điều trị nội tiết là ức chế các tác động thúc đẩy khối u này. Cả ER và PgR đều là các yếu tố tiên lượng mà nếu dương tính sẽ có tiên lượng tốt hơn. Tuy nhiên, các dấu ấn sinh học này là các yếu tố có tính dự báo rõ ràng hơn nhiều bởi do kết quả điều trị nội tiết phụ thuộc vào nồng độ biểu hiện của ER. Giá trị biểu hiện PgR vẫn còn tranh luận và không cung cấp thông tin lâm sàng hữu ích độc lập với tình trạng ER. Ung thư vú có ER-, PgR+ nên được điều trị như với ER+.

            Ở phụ nữ tiền mãn kinh, buồng trứng là nguồn sản xuất estrogen chính. Trước mãn kinh, estrogen có thể là đích điều trị bằng tamoxifen, hoặc bằng sự ức chế nồng độ estrogen, hoặc sử dụng cả hai phương thức phối hợp. Sự ức chế estrogen có thể giành được với các đồng vận LHRH(luteinizing hormone-releasing hormone)(goserelin và leuprolide), hoặc phẫu thuật cắt buồng trứng. Ở phụ nữ hậu mãn kinh, nguồn estrogen chính yếu là sự chuyển đổi từ các androgen thượng thận thành estrogen bởi enzyme aromatase. Hoạt động của estrogen vì vậy có thể bị khóa lại bởi tamoxifen, hoặc sự tổng hợp estrogen có thể bị ức chế với một tác nhân ức chế aromatase thế hệ thứ ba (letrozole, anastrozole, và exemestane).

            Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) phân tích gộp các thử nghiệm ở phụ nữ mắc ung thư vú ở giai đoạn sớm đã cho thấy rằng sau thời gian theo dõi trung bình 15 năm, tamoxifen làm giảm tỷ lệ tử vong do ung thư vú hàng năm ở phụ nữ mắc ung thư vú có ER+ là 31% và tỷ lệ ung thư vú tái phát hàng năm là 41%. Tác dụng này bất chấp độ tuổi, sử dụng hóa trị, tình trạng mãn kinh, tình trạng PgR, các hạch nách có liên can, kích thước u, hoặc các đặc điểm u khác. Nó cũng cho thấy rằng tamoxifen được cho 5 năm thì tốt hơn là tamoxifen được cho 1 đến 2 năm. Lợi ích của tamoxifen vẫn tồn tại kéo dài sau khi hoàn tất kỳ hạn điều trị. The Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter Trial (ATLAS) gần đây đã cho thấy rằng tamoxifen liên tục 10 năm thay vì ngừng lại sau 5 năm thì có liên quan với việc giảm thêm nữa nguy cơ tử vong và tái phát.

Thử nghiệm NSABP B-14 đã đánh giá chỉ ở những bệnh nhân mắc ung thư vú có hạch âm tính, ER+ với thời gian theo dõi là 15 năm, đã cho thấy rằng tamoxifen đã làm giảm tái phát ung thư vú ở vú cùng bên, vú đối bên, và các vị trí xa là 42% và cũng làm giảm tỷ lệ tử vong là 20%.

Ở những bệnh nhân nhận hóa trị bổ trợ, thử nghiệm Intergroup 0100/SWOG-8814 đã cho thấy rằng tamoxifen nên được sử dụng sau khi hoàn tất hóa trị. Phân tích gộp cho thấy rằng hóa trị và điều trị nội tiết là các liệu pháp điều trị bổ trợ bổ sung cho nhau ở những bệnh nhân có ER+ với các lợi ích độc lập và cộng hưởng nhưng vấn đề đặt ra đối với những bệnh nhân có ER+ đòi hỏi phải hóa trị vẫn còn tranh luận, đặc biệt là trong bối cảnh tình trạng bệnh có nguy cơ thấp với ER+ HER2- ở những bệnh nhân lớn tuổi.

Đối với những bệnh nhân tiền mãn kinh có ER+, phân tích gộp EBCTCG cũng đã cho thấy rằng cắt/ức chế buồng trứng làm giảm tử vong do ung thư vú nhưng dường như chỉ làm vậy khi không có các điều trị hệ thống khác. Phẫu thuật cắt buồng trứng có thể được cân nhắc ở phụ nữ có các hội chứng ung thư vú di truyền mà khi đó sẽ có sự gia tăng nguy cơ phát sinh ung thư buồng trứng và có mong muốn được cắt buồng trứng. Vai trò bổ sung của việc cắt buồng trứng đối với hóa trị và/hoặc liệu pháp nội tiết đã được khảo sát trong các thử nghiệm TEXT và thử nghiệm SOFT và cho thấy lợi ích lâm sàng của việc bổ sung ức chế buồng trứng đối với liệu pháp nội tiết.

Việc sử dụng các tác nhân ức chế aromatase (AIs- aromatase inhibitors) như là liệu pháp điều trị nội tiết bổ trợ hoặc thay cho tamoxifen hoặc nối tiếp với tamoxifen đã được khuyến nghị ở những phụ nữ hậu mãn kinh dựa vào các thử nghiệm ATAC, MA17, IES, và BIG 1-98. ASCO đã khuyến nghị vào năm 2004 rằng AI phải được cân nhắc như là một phần của liệu pháp điều trị nội tiết bổ trợ cho tất cả bệnh nhân ung thư vú có ER+. Thử nghiệm ATAC (5 năm anastrozole so với 5 năm tamoxifen) và BIG 1-98 (5 năm letrozole so với 5 năm tamoxifen) đã cho thấy rằng AI cải thiện sống thêm không bệnh (DFS- disease- free survival) so với tamoxifen. Thử nghiệm MA17 (5 năm letrozole sau 5 năm tamoxifen so với 5 năm tamoxifen đơn độc) đã cho thấy cải thiện sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ ở nhóm có hạch dương tính khi bổ sung thêm letrozole sau 5 năm tamoxifen. Thử nghiệm IES (2 đến 3 năm exemestane tiếp theo sau 2 đến 3 năm tamoxifen với tổng thời gian là 5 năm so với 5 năm tamoxifen) đã chứng thực sự cải thiện cho cả sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ với exemestane. Thời gian tối ưu và tối đa của AI vẫn chưa được thiết lập. Nhìn chung, đối với tất cả phụ nữ hậu mãn kinh có thụ thể nội tiết dương tính, 5 năm AI hoặc điều trị tuần tự 2,3, hoặc 5 năm tamoxifen tiếp sau dó là 2,3, hoặc 5 năm AI, với tổng thời gian đến 10 năm là được khuyến nghị. Trong thử nghiệm BIG 1-98, điều trị tuần tự 2 đến 3 năm letrozole tiếp theo đó là tamoxifen hoàn tất tổng thời gian 5 năm có hiệu quả giống như letrozole 5 năm, và đều tốt hơn là tamoxifen 5 năm. AIs là các tác nhân khi sử dụng đơn độc thì chống chỉ định đối với phụ nữ tiền mãn kinh vì sự ức chế enzyme aromatase có thể dẫn đến, bởi cơ chế feedback, việc kích thích các buồng trứng tạo ra estrogen nhiều hơn. Các tác nhân này chỉ nên được sử dụng kết hợp với các đồng vận LHRH điều trị bổ trợ trong bối cảnh nghiên cứu lâm sàng. Các tác dụng phụ chính của AI bao gồm bốc hỏa, đau cơ, đau khớp và loãng xương, ngược lại các tác dụng phụ chính của tamoxifen bao gồm các biến cố huyết khối, ung thư tử cung, tăng cân, bốc hỏa và, hiếm gặp, thay đổi thị lực.

ii. Hóa trị bổ trợ.

Phân tích gộp EBCTCG đã công bố các kết luận như sau về hóa trị bổ trợ. Hóa trị bổ trợ đem lại lợi ích cho những bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm bất chấp độ tuổi (đến 70 tuổi), tình trạng hạch, đường kính u và sự biệt hóa (trung bình hoặc kém; một vài trường hợp biệt hóa tốt), tình trạng thụ thể estrogen, hoặc sử dụng tamoxifen. Trong phân tích gộp so sánh các phác đồ bổ trợ khác nhau, CMF (cyclophosphamide, methotrexate, fluorouracil) có hiệu quả tương đương với AC (adriamycin và cyclophosphamide) 4 chu kỳ nhưng kém hơn so với các phác đồ hóa trị nền anthracycline có liều tích lũy cao hơn đáng kể so với 4AC (chẳng hạn như CAF và CEF 6 chu kỳ). Việc bổ sung thêm 4 chu kỳ taxane cho một phác đồ hóa trị nền anthracycline được ấn định, thời gian điều trị kéo dài, làm giảm tỷ lệ tử vong của ung thư vú. Tỷ lệ tử vong của ung thư vú đã giảm khoảng một phần ba với các phác đồ hóa trị nền taxane kết hợp với anthracycline hoặc với các phác đồ hóa trị nền anthracycline có liều tích lũy cao hơn (không cần đến các tế bào gốc).

Một vấn đề chính yếu cần phải hiểu được đó là mặc dù tỷ lệ tái phát giảm thêm mỗi năm là ấn tượng, ở những nhóm bệnh nhân có nguy cơ thấp lợi ích tuyệt đối là rất nhỏ và không đáng giá so với chi phí can thiệp cho bệnh nhân. Cho ví dụ, một bệnh nhân có 90% cơ hội sống thêm không bệnh 10 năm mà không cần hóa trị bổ trợ có thể chỉ có lợi ích tuyệt đối rất nhỏ, ngay cả với tác nhân làm giảm nguy cơ tái phát 50%.

Quyết định thực hiện hóa trị cho những bệnh nhân ung thư vú có ER+ HER2- là một thách thức vì một nhóm nhỏ các bệnh nhân này không có lợi ích từ việc hóa trị. Nhìn chung, hóa trị được đề nghị nếu hạch âm tính hoặc hạch dương tính nhưng có các đặc điểm nguy cơ cao, ví dụ như, độ mô học cao, kích thước u lớn hơn 2cm, hoặc tuổi trẻ (là một yếu tố nguy cơ bất lợi đối với tình trạng bệnh có ER+). Xét nghiệm đa gen có thể hỗ trợ cho quá trình thực hiện quyết định. Xét nghiệm Oncotype DX là một xét nghiệm phản ứng chuỗi polyme enzyme phiên mã ngược (RT-PCR: reverse transcriptase-polymerase chain reaction) của 21 gen được chọn lọc (16 gen ung thư và 5 gen tham chiếu) bằng cách sử dụng mô u được nhúng vào paraffin để cho ra điểm tái phát (RS- recurrence score) phân chia các khối u thành các nhóm có nguy cơ thấp, nguy cơ trung bình, và nguy cơ cao ở những bệnh nhân ung thư vú có hạch âm tính và ER+. Đối với những bệnh nhân có điểm nguy cơ tái phát cao bởi Oncotype DX, hóa trị phải được đề nghị. Những bệnh nhân có điểm nguy cơ tái phát thấp có thể được điều trị với liệu pháp nội tiết bổ trợ đơn độc. Ở những bệnh nhân có các khối u nguy cơ trung bình, bác sĩ ung thư nội khoa phải thảo luận cẩn thận lợi ích và nguy cơ của việc hóa trị bổ trợ với bệnh nhân. Trong thử nghiệm TAILORs, những bệnh nhân có nguy cơ trung bình được đề nghị điều trị ngẫu nhiên với nội tiết so với nội tiết cộng với hóa trị. Đối với những bệnh nhân có ER+ và có 1đến 3 hạch có liên can, thử nghiệm đang thực hiện, RxPONDER, đánh giá các lợi ích thêm nữa của hóa trị ở những bệnh nhân có điểm Oncotype DX thấp đến trung bình. Xét nghiệm Oncotype DX không có giá trị ở những bệnh nhân ER- vì tất cả các khối u này được xếp loại là nguy cơ cao. Các xét nghiệm đa gen sẵn có khác bao gồm Mammaprint và Prosigna. Mammaprint là một xét nghiệm microarray 70 gen phân chia các khối u thành các nhóm có dấu hiệu tốt và xấu. Xét nghiệm này được FDA (U.S Food and Drug Administration- cơ quan thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ) chấp thuận và có thể được thực hiên bất chấp tình trạng ER cho những bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm. Prosigna cũng được FDA chấp thuận và cung cấp điểm nguy cơ tái phát (ROR- risk of recurrence score) dựa vào sự biểu lộ của PAM50 bằng cách sử dụng hệ thống nCounter, và phân loại các khối u thành các nhóm có nguy cơ thấp, trung bình, và cao ở những bệnh nhân ung thư vú giai đoạn từ I đến III bất chấp tình trạng ER và HER2. PAM50 xem xét đến 50 gen và 5 gen chứng mà những gen này dự báo bản chất các phân nhóm phân tử của ung thư vú, bao gồm luminal A (HR+/HER2-), luminal B (HR+/HER2+), HER2-enriched (HR-/HER2+)và các phân nhóm basal-like (HR-/HER2-).   Các xét nghiệm này đưa ra tiềm năng để tránh hóa trị ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ thấp và được sử dụng bởi các bác sĩ ung thư nội khoa trong thực hành lâm sàng. Giá trị của các xét nghiệm này trong việc thực hiện quyết định hóa trị đang được kiểm nhận trong các thử nghiệm lâm sàng tiến cứu.

Đối với ung thư vú có ER- HER2-, hóa trị phải được xem xét ngay cả khi khối u lớn hơn 0.5cm vì những khối u này có khuynh hướng “hung hãn” và hóa trị là liệu pháp điều trị có hiệu lực.

Các phác đồ thường được sử dụng trong ung thư vú có hạch âm tính nguy cơ cao được thấy trong bảng 13-2, với TC x 4 chu kỳ là một trong những phác đồ thường được sử dụng nhất bởi phác đồ này được thấy là tốt hơn AC x 4 chu kỳ mà không có độc tính đến tim và bạch cầu cấp có liên quan với Adriamycin. Đối với ung thư vú có hạch dương tính, phác đồ thường được khuyến nghị có chứa cả anthracycline và taxane. Tuy nhiên, phác đồ tốt nhất là không rõ, nhưng các lựa chọn thích hợp bao gồm AC tăng cường liều x 4 tiếp theo đó là paclitaxel x 4, AC tăng cường liều x 4 tiếp theo đó là paclitaxel hàng tuần x 12 tuần, FEC x 3 tiếp theo đó là docetaxel 100mg/m2 x 3, hoặc TAC x 6.

BẢNG 13-2. CÁC PHÁC ĐỒ HÓA TRỊ TÂN BỔ TRỢ/BỔ TRỢ THƯỜNG DÙNG.

Đây là danh sách của một vài phác đồ thường được sử dụng. Có một vài phác đồ khác đã được báo cáo không bao gồm trong danh sách này

iii. Điều trị nhắm trúng đích HER2 bổ trợ.

Ở những bệnh nhân có các khối u biểu lộ quá mức HER2 được đánh giá bởi FISH hoặc biểu hiện 3+ bởi IHC, Trastuzumab, một kháng thể đơn dòng nhân tính hóa đối với HER2, cải thiện sống thêm không bệnh xấp xỉ 50%. Điều này được thấy bởi phân tích kết hợp thử nghiệm North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) 9831 và thử nghiệm NSABP B31 (AC x 4 chu kỳ, Paclitaxel mỗi tuần x 12 chu kỳ, và Trastuzumab 1 năm hoặc đồng thời với Taxol hoặc nối tiếp sau Paclitaxel), thử nghiệm HERA (hóa trị chọn lọc tiếp sau đó Trastuzumab 1 đến 2 năm), và thử nghiệm BCIRG 006 (AC x 4 chu kỳ tiếp theo đó Docetaxel x 4 chu kỳ và Trastuzumab cho 1 năm bắt đầu mỗi tuần trong khi dùng Docetaxel và sau đó mỗi 3 tuần) cũng như Docetaxel, Carboplatin, và Trastuzumab (TCH) x 6 chu kỳ tiếp theo đó Trastuzumab cho 1 năm. Thử nghiệm NCCTG 9831/NSABP B31 cũng đã cho thấy cải thiện sống thêm toàn bộ 33%.

Trong nghiên cứu NCCTG 9831/NSABP B31, điều trị đồng thời Paclitaxel cộng với Trastuzumab có thời gian sống thêm không bệnh tốt hơn nhưng tần suất suy tim sung huyết cao hơn (4.1%) so với điều trị tuần tự Taxol tiếp theo đó Trastuzumab (1.2%). Theo dõi sát chức năng tim (siêu âm tim hoặc MUGA scan) được khuyến nghị ở những bệnh nhân nhận Trastuzumab bổ trợ. Trong nghiên cứu này, tất cả các bệnh nhân suy tim đã hồi phục chức năng tim sau khi ngưng Trastuzumab.

Kết quả của thử nghiệm HERA cho thấy Trastuzumab bổ trợ 2 năm không tốt hơn so với điều trị một năm. Các thử nghiệm khác cũng khảo sát thời gian điều trị bổ trợ Trastuzumab ngắn hơn đã cho thấy thời gian 1 năm là tối ưu.

iv. Sự nối tiếp hóa trị bổ trợ và xạ trị.

Việc sử dụng xạ trị đồng thời với hóa trị làm tăng tác dụng phụ của xạ trị và không được khuyến nghị. Về thời gian nối tiếp tối ưu, một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên về vấn đề này đã cho thấy rằng việc cho hóa trị trước tiếp sau đó xạ trị đã làm giảm tần suất tái phát ở tất cả các vị trí từ 31% đến 38% và cải thiện sống còn toàn bộ từ 73% đến 81%. Có sự gia tăng nhẹ tỷ lệ tái phát tại chỗ trong nhánh hóa trị trước, nhưng không có ý nghĩa thống kê. Xạ trị có thể trì hoãn đến 6 tháng sau phẫu thuật để cho phép hoàn tất hóa trị bổ trợ. Sau khi hoàn tất hóa trị, xạ trị có thể được cho đồng thời với trastuzumab bổ trợ mà không làm tăng tác dụng phụ bao gồm cả độc tính trên tim, dù vậy viêm phổi là một mối bận tâm với những bệnh nhân nhận xạ trị thành ngực.    

b. Điều trị hệ thống tân bổ trợ.

Điều trị hệ thống tân bổ trợ được khuyến nghị thường quy trong điều trị ung thư vú tiến xa tại chỗ và ung thư vú thể viêm (giai đoạn II (T3No), giai đoạn IIIA, giai đoạn IIIB, giai đoạn IIIC) để làm giảm kích thước u và làm cho việc cắt u được dễ dàng. Tuy nhiên, đôi khi điều trị hệ thống tân bổ trợ được khuyến nghị cho những bệnh nhân có giai đoạn sớm hơn để đánh giá đáp ứng của khối u đối với điều trị hệ thống và tiên lượng. Thêm nữa, điều trị hệ thống tân bổ trợ tạo ra cơ hội đơn trị với sự phát triển của các liệu pháp điều trị mới.

i. Hóa trị tân bổ trợ.

Hóa trị tân bổ trợ sẽ tạo ra sự thoái triển của khối u cho phép phẫu thuật cắt bỏ u được dễ dàng với các rìa mép cắt sạch và là một khảo nghiệm in vivo về độ nhạy của các tế bào ung thư đối với phác đồ được sử dụng. Một vài nghiên cứu đã cho thấy rằng những bệnh nhân có đáp ứng hoàn toàn bệnh học (pCR- pathologic complete respone) ở vú và nách thì có liên quan với sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ tốt hơn ở những bệnh nhân ung thư vú có HER2+ và ER/PgR/HER- (bộ ba âm tính). Việc không biết có hay không sự gia tăng tỷ lệ pCR sẽ làm tăng tỷ lệ sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ thì đã được nghiên cứu. Thêm nữa, gánh nặng ung thư tồn lưu (RCB: 0,1,2 và 3- residual cancer burden) sau hóa trị tân bổ trợ tương quan với kết cục lâu dài. Ít hơn 5% ung thư vú tiến triển trong khi nhận hóa trị tân bổ trợ.

Các phác đồ hóa trị được sử dụng trong bối cảnh tân bổ trợ được khuyến nghị giống với các phác đồ bổ trợ. Các phác đồ có Trastuzumab được sử dụng ở những bệnh nhân ung thư vú với HER2+. Ngoài ra, Pertuzumab, một kháng thể đơn dòng nhân tính hóa mà các đích nhiều hơn một kháng nguyên khác HER2 để ức chế dạng nhị trùng hóa HER2:HER3, đã được FDA chấp thuận sử dụng kết hợp với phác đồ hóa trị có chứa Trastuzumab như là một liệu pháp điều trị tân bổ trợ cho các ung thư vú có HER2+ dựa vào việc cải thiện tỷ lệ pCR được thấy trong hai thử nghiệm tân bổ trợ.

Tỷ lệ pCR khác nhau theo các phân nhóm ung thư vú. Ung thư vú có HER2+ đạt được tỷ lệ pCR trên 50% với các phác đồ có chứa Trastuzumab. Ung thư vú với bộ ba âm tính có tỷ lệ pCR xoay quanh từ 20% đến 40% với các phác đồ có chứa anthracycline và taxane. Ung thư vú với ER+ HER2- có tỷ lệ pCR thấp nhất (ít hơn 10%), đặc biệt ở những bệnh nhân có độ mô học khối u thấp hơn và giàu ER.

ii. Điều trị nội tiết tân bổ trợ.

Điều trị nội tiết tân bổ trợ với tác nhân ức chế aromatase (AI- aromatase inhibitor) là một lựa chọn cho phụ nữ hậu mãn kinh có ER+ HER2- và tạo ra những lợi ích giống như hóa trị về việc cải thiện tỷ lệ bảo tồn vú. AI thường được cho 4 đến 6 tháng trước phẫu thuật. Ở những bệnh nhân được lựa chọn cẩn thận (các khối u giàu ER), có thể ước đoán được tỷ lệ đáp ứng là 60% và tỷ lệ bảo tồn vú là 50%. Nhiều nghiên cứu đang được thực hiện để đánh giá việc có hay không giai đoạn bệnh học khối u, và ki67, một dấu ấn của sự tăng sinh, sau điều trị nội tiết tân bổ trợ có thể giúp nhận diện nhóm bệnh nhân không cần thiết phải hóa trị.

V. Theo dõi.

Có đầy đủ dữ liệu để khuyến nghị cho việc tự khám vú hàng tháng; nhũ ảnh hàng năm để bảo toàn vú đối bên; thăm khám tiền sử và thực thể một cách cẩn thận mỗi 3 đến 6 tháng trong 3 năm, sau đó mỗi 6 đến 12 tháng cho năm thứ 4 và thứ 5, và sau đó là hàng năm. Không có dữ liệu đầy đủ để khuyến nghị scan xương, x-quang ngực, công thức máu, các chất chỉ điểm u, siêu âm gan, hoặc CT scan thường quy. CT và scan xương chỉ nên được thực hiện khi có các triệu chứng gợi ý.

Đối với những bệnh nhân uống tamoxifen, thăm khám khung chậu hàng năm bởi bác sĩ chuyên khoa sản được khuyến nghị. Không có bằng chứng để làm căn cứ cho việc sàng lọc ung thư nội mạc tử cung thường xuyên. Ở những phụ nữ có ra máu âm đạo bất thường hoặc quá mức hoặc đau vùng chậu, cần phải thăm khám khung chậu một cách cẩn thận, siêu âm và sinh thiết nội mạc tử cung nên được thực hiện. Trong khi uống tamoxifen, việc đánh giá mắt được khuyến nghị để nhận diện những thay đổi của giác mạc, điểm vàng và võng mạc.

Đối với những bệnh nhân uống AI, việc kiểm tra mật độ xương vào lúc ban đầu được khuyến nghị. Những bệnh nhân có mật độ khoáng xương (BMD- bone mineral density) bình thường có thể được theo dõi bằng lâm sàng với việc sử dụng hạn chế scans xương lặp lại. Những bệnh nhân thiểu xương được đề nghị bổ sung calci và vitamin D, đo mật độ khoáng xương hàng năm và lời khuyên về phong cách sống bao gồm việc rèn luyện thân thể. Nồng độ lipid lúc đói cũng phải được theo dõi bởi AI không giúp phòng vệ bệnh lý tim mạch, và ở những bệnh nhân ung thư vú có nguy cơ thấp, bệnh lý tim mạch là nguyên nhân gây tử vong thường gặp nhất.

Các bác sĩ phải theo dõi những tác dụng phụ từ việc điều trị cho bệnh nhân, bao gồm rối loạn chức năng tình dục, suy buồng trứng sớm, vô sinh ở những bệnh nhân trẻ, rối loạn chức năng nhận thức, phù bạch mạch, hạn chế vận động cánh tay, đau sau phẫu thuật cắt vú, rối loạn chức năng tim, stress tâm lý, và các ung thư thứ hai (sarcoma mô mềm do xạ trị, bạch cầu/loạn sản tủy cấp do hóa trị).