Đơn vị lọc máu - Khoa ICU

Mở đầu

Lọc máu liên tục (Continous blood purification) hay còn gọi là liệu pháp thay thế thận liên tục (Continous renal replacement therapy = CRRT) ngày nay trở nên phổ biến và được ứng dụng rộng rãi tại các khoa ICU. CRRT được xem như cuộc cánh mạng trong lĩnh vực hồi sức cấp cứu và chống độc do đã góp phần đáng kể làm thay đổi tiên lượng của nhiều loại bệnh vốn là những thách thức của nhân loại. CRRT không chỉ dành riêng cho nhóm bệnh nhân suy thận mà còn cho các bệnh lý khác ngoài thận như sốc nhiễm khuẩn, suy đa tạng, ARDS, viêm tụy cấp…So với thận nhân tạo truyền thống (còn gọi là thẩm tách máu ngắt quãng = Intermittent hemodialysis = IHD), CRRT có những ưu điểm nổi bật như có thể tiến hành trên bệnh nhân nặng, đang có rối loạn huyết động, suy tim, phù não…

Tuy nhiên, CRRT cũng có một số nhược điểm, trong đó quan trọng nhất là vấn đề chống đông để ngăn ngừa tạo thành huyết khối trong hệ thống tuần hoàn ngoài cơ thể. Cũng như IDH, khi máu được đưa ra ngoài cơ thể sẽ khởi phát dòng thác đông máu, gây đông trong hệ thống lọc, nhưng IDH chỉ thực hiện trong khoảng thời gian ngắn 3 - 4 giờ, trong khi ở CRRT thời gian thực hiện liên tục và kéo dài hơn (có thể đến 24 giờ hoặc hơn). Vì vậy, vấn đề chống đông là rất cần thiết. Song, chiến lược chống đông cũng có những “thách thức”, nhất là trên các bệnh nhân nặng dễ có nguy cơ chảy máu, rối loạn đông máu. Nếu không có chống đông hoặc chống đông không đủ thì đời sống quả lọc cũng như vòng tuần hoàn trong CRRT sẽ giảm đi, điều trị trở nên kém hiệu quả, làm gián đoạn thời gian lọc máu, tăng chi phí điều trị, tăng công việc của nhân viên y tế, mất máu và làm nặng thêm tình trạng của bệnh nhân ở ICU. Ngược lại, nếu chống đông quá mức thì bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao (có trường hợp chảy máu nặng đe dọa đến tính mạng) hay bệnh nhân bị các biến chứng khác do chống đông gây nên.

Có nhiều phương pháp chống đông trong CRRT như chống đông toàn bộ hệ thống, chống đông khu trú, hoặc không dùng chống đông. Mỗi phương pháp chống đông đểu có những ưu – khuyết điểm riêng. Việc lựa chọn phương pháp chống đông phải dựa trên tình trạng bệnh nhân, phương tiện tiện sẵn có, đội ngũ để thực hiện và theo dõi, cũng như kinh nghiệm của thầy thuốc. Một phương pháp chống đông “tối ưu” là dễ theo dõi, đơn giản, dễ thực hiện, sẵn có, ít biến chứng và giá thành hợp lý. Bất cứ phương pháp chống đông nào cũng có mặt hạn chế, bác sỹ cần phải chọn giải pháp an toàn nhất cho bệnh nhân.

Cơ chế gây đông hệ thống CRRT

Trong quá trình CRRT, máu của bệnh nhân tiếp xúc với catheter, dây dẫn, buồng bẫy khí, màng lọc…sẽ thúc đẩy quá trình đông máu, tạo cục máu đông thông qua hoạt hóa tiểu cầu, hoạt hóa trực tiếp yếu tố X và khởi phát dòng thác đông máu theo con đường nội sinh. Tiểu cầu được hoạt hóa do máu tiếp xúc trực tiếp với không khí trong “bẫy khí”, còn do fibrinogen tiếp xúc với màng lọc làm tăng kết dính tiểu cầu, fibrinogen nối kết các tiểu cầu gần nhau bằng cách tạo các liên kết thông qua glycoprotein IIb/IIIa. Sự gắn kết này sau đó được gia cố bởi một protein có tên là yếu tố Von Willebrand (vWF), với vai trò tạo các liên kết giữa glycoprotein Ib/IX/V tiểu cầu với các sợi collagen. Ngoài ra tiểu cầu còn được hoạt hóa bởi thrombin. Kết quả là hình thành huyết khối đáng kể, có thể đủ để gây tắc mạch. Cục máu đông hình thành trong hệ thống lọc máu liên tục được bắt đầu với protein huyết tương phủ lên bề mặt tiếp xúc, sau đó huy động và kết tập tiểu cầu, tổng hợp thromboxane A2, kích hoạt dòng thác đông máu theo con đường nội sinh, dẫn đến hình thành thrombin và lắng đọng fibrin.

Những yếu tố ảnh hưởng đến đông hệ thống

Máu được đưa ra khỏi cơ thể sẽ khởi phát dòng thác đông máu và tạo ra cục máu đông, gây đông trong hệ thống dây dẫn và quả lọc. Các yếu tố góp phần tạo ra cục máu đông bao gồm: hệ thống dây dẫn máu ngoài cơ thể, tốc độ bơm máu, độ cô đặc của máu, phân suất lọc…

Dây dẫn càng dài càng làm tăng sự tiếp xúc của dòng máu với các bề mặt sinh học (không có tế bào nội mạc), máu lạnh, tốc độ máu chậm, máu có hematocrite cao làm tăng khả năng hình thành cục huyết khối. Tốc độ máu càng cao thì càng làm giảm nguy cơ đông quả lọc. Việc cho dịch thay thế vào trước quả lọc (hòa loãng trước màng) làm giảm độ nhớt của máu trong hệ thống lọc có thể làm giảm nguy cơ đông màng.

Phân suất lọc FF (filtration fraction) càng lớn nghĩa là máu càng cô đặc và càng tăng khả năng kết dính của tế bào trong các sợi rỗng của quả lọc.

Kích thước và loại màng lọc cũng ảnh hưởng đến sự đông màng (có nghiên cứu cho thấy tuổi thọ trung bình của màng lọc polyacrylonitrile thấp hơn có ý nghĩa so với màng lọc polyamide mặc dù việc sử dụng heparin giữa hai loại màng này là không khác nhau). Ngày nay còn có loại màng lọc “tẩm” heparin (màng oxiris) nhằm mục đích kéo dài đời sống quả lọc.

Sự tiếp xúc giữa khí – máu: trong hệ thống lọc máu có hệ thống “bẫy khí” (bubbles trap, air trap) trên đường trả máu về để giữ các bóng khí ngăn không cho vào bệnh nhân. Khí trong “bẫy khí” tiếp xúc với máu làm thúc đẩy đông máu. Khí này là khí xuất hiện lúc bắt đầu CRRT. Các dịch hòa loãng sau màng (postdilution) vào trong bẫy khí có thể tạo lớp dịch phía trên có thể làm giảm phát triển cục máu đông (vói dụ máy Prisma Flex).

Kích thước catheter, truyền máu và các sản phẩm của máu hay truyền dung dịch mỡ trong lúc lọc máu cũng là những yếu tố góp phần đông quả lọc. Kích thước catheter lớn, hai nòng kiểu “side by side” sẽ có ít nguy cơ đông màng. Ngoài ra, hoạt động con đường đông máu của bệnh nhân cũng có ảnh hưởng đến đời sống quả lọc. Điều này có lẽ là do phần lớn bệnh nhân ở ICU được làm CRRT trong bệnh cảnh nặng, ít nhiều chức năng đông cầm máu cũng bị rối loạn, mất cân bằng “gây đông máu – chống đông máu” bệnh nhân hoặc sẽ có hiện tượng máu không đông, hoặc hiện tượng máu quá đông.

Các phương pháp chống đông trong lọc máu liên tục

Chống đông trong CRRT rất quan trọng bởi vì nó liên quan đến hiệu quả cuộc lọc, thời gian sử dụng màng, đặc biệt là cần theo dõi sát để hạn chế tối đa biến chứng do dùng quá liều kháng đông. Mục tiêu của chống đông là ngăn ngừa tối đa sự tạo thành huyết khối nhưng phải hạn chế tối thiểu biến chứng do chống đông, không để xảy ra biến chứng nguy hiểm đến tính mạng. Chúng ta cố gắng duy trì tuổi thọ quả lọc cũng như tuần hoàn ngoài cơ thể nhưng phải theo nguyên tắc là chấp nhận mất quả lọc còn hơn mất bệnh nhân “losing the filter is better than losing the patient”. Các phương pháp chống đông hiện nay gồm có chống đông hệ thống, chống đông khu vực và không dùng chống đông.

Chống đông hệ thống

Còn gọi là chống đông toàn bộ, là phương pháp chống đông cho cả hệ thống CRRT và bệnh nhân. Phương pháp này sử dụng các thuốc chống đông thông qua cơ chế tác động vào các yếu tố đông máu để gây cản trở tạo cục máu đông. Các thuốc chống đông thường dùng: heparin không phân đoạn (unfractionated heparin – UFH), heparin TLPT thấp (low molecular weight heparin – LMWH). Thuốc ức chế trực tiếp thrombin (hirudin, argatroban). Thuốc ức chế kết tập tiểu cầu (prosracyclin, nafamostate). Thuốc ức chế yếu tố Xa, những thuốc này chưa phổ biến ở Việt Nam, chưa được sử dụng rộng rãi, cũng như kinh nghiệm còn ít. Tùy từng ICU, từng khu vực trên thế giới mà việc sử dụng chống đông trong CRRT cũng khác nhau. Ở Mỹ, phần lớn sử dụng heparin không phân đoạn (UFH) trong khi ở châu Âu thì heparin TLPT thấp (LMWH) lại được ưa chuộng hơn. Các thuốc ức chế trực tiếp thrombin như argatroban chỉ mới bắt đầu được đánh giá.

Heparin không phân đoạn (UFH)

Thường gọi tắt là heparin. Mặc dù có một số chọn lựa thay thế khác đầy hứa hẹn nhưng chống đông UFH vẫn được sử dụng phổ biến nhất hiện nay. UFH được sử dụng từ rất lâu có những những ưu điểm như: rẻ tiền, phổ biến rộng rãi và quen thuộc với các bác sỹ, dễ sử dụng, theo dõi đơn giản, thời gian tác dụng ngắn, hiệu quả chống đông thường mất đi vài giờ sau khi ngưng heparin, và có chất đối kháng đặc biệt là protamin.

Cấu trúc của heparin: là một hỗn hợp không đồng nhất của những glycosaminoglycan phân nhánh, gồm hỡn hợp các chuỗi đường (polysaccharide) với các độ dài khác nhau từ 14 đến 100 đơn vị đường nên thành hần và trọng lượng rất thay đổi từu 3000 đến 30000 dalton, thành phần nhỏ nhất là đường 5 (pentasaccharide).

Bình thường heparin nằm trong hạt tế bào mastocyte (gan, phổi, thận, tim…) và tế bào đa nhân ưa kiềm. Trong điều kiện bình thường không có heparin ngoài tế bào, nhưng nó tập trung gần mạch máu để nếu có đông máu thì có heparin ngay.

UFH thương mại được chiết xuất từ phổi bò hay màng ruột lợn, do tinh chế nên không còn tính đặc hiệu loài. Đơn vị tính của UFH không theo trọng lượng (do cấu trúc và TLPT khác nhau) mà theo hoạt lực chống đông, tính bằng đơn vị quốc tế UI.

UFH bị hủy bởi acid dạ dày, do đó không dùng đường uống mà chỉ dùng đường tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da. Thời gian bán hủy của UFH trung bình 60- 90 phút (còn tùy thuộc đường dùng, đường tĩnh mạch là 1 giờ, đường tiêm dưới da là 3 giờ). UFH tác dụng ngay tức thì nếu sử dụng qua đường tĩnh mạch và 20 – 60 phút nếu tiêm dưới da. UFH không qua được các màng (phổi, bụng, não) và không qua nhau thai nên có thể sử dụng cho phụ nữ có thai.

UFH không có tác dụng trực tiếp mà thông qua AT (antithrombin, trước đây AT có tên gọi antithrombin III) làm bất hoạt yếu tố XII, XI, IX, Xa, II. UFH vai trò như một trạm kết hợp AT và thrombin hoặc các yếu tố (IX, X, XI, XII) làm bất hoạt thrombin và các yếu tố đông máu. Heparin làm tăng tốc độ tái phản ứng của thrombin-antithrombin. Sau khi kết hợp với AT, yếu tố đông máu bị bất hoạt, phức hơp AT-YTĐM tách rời khỏi phân tử heparin, nhường chỗ cho những phức hợp mới. Do đó 1 phân tử heparin có thế làm bất hoạt nhiều yếu tố đông máu. Xét nghiệm để theo dõi UFH là aPTT.

Phần lớn các YTĐM là các serine protease (có khả năng thủy phân các dây peptide, chỉ trừ yếu tố XIII). Antithrombine do gan sản xuất, là chất ức chế serine protease (YTĐM), bình thường AT có sẵn trong huyết tương ở dạng hoạt hóa, nhưng hiệu lực chậm và từ từ, khi có mặt glycosaminoglycan hoặc dùng heparin (làm tăng khả năng kết dính AT vào các YTĐM) nên hiệu lực của AT trở nên tức thời. Vị trí gắn của AT trên phân tử heparin là một chuỗi pentasaccharide đặc hiệu). Heparin tác dụng AT ở chuỗi đường 5 (pentasaccharide) làm thay đổi trung tâm hình dạng tác dụng của AT, do đó, AT dễ kết hợp với các YTĐM. Chỉ có khoảng 1/3 các chuỗi polysaccharide của UFH có pentasaccharide đặc hiệu này. Các chuỗi không có pentasaccharide đặc hiệu có hoạt tính chống đông rất thấp khi UFH ở liều điều trị. UFH có trung bình khoảng 45 đơn vị đường, chỉ những UFH nào có từ 18 đơn vị đường trở lên mới có thể bao quanh phức hợp AT-thrombin sẽ ức chế được thrombin. Ngược lại heparin có chuỗi ngắn (< 18 đơn vị đường) thường chỉ cso tác dụng ức chế Xa (do không bao quanh được phức hợp ART-thrombin). Đây là một trong những điểm khác biệt giữa UFH và LWMH. Tỉ lệ chống Xa: IIa của UFH là 1:1, trong khi tỉ lệ này ở LWMH là 2:1, 4:1.

Sau khi được tiêm vào cơ thể, 1 phần UFH gắn vào protein huyết tương (ngoài AT), các đại thực bào và các tế bào nội mô. Do đó, dù là đường dùng tĩnh mạch hay tiêm dưới da cũng cho 1 liều nạp để bão hòa các vị trí này.

Ngoài tác dụng chính lên thrombin (II), UFH còn có tác dụng lên tiểu cầu, làm kéo dài thời gian máu chảy. Phân tử UFH có điện tích âm nên có thể gắn vào tế bào nội mạc mạch máu, macrophage, phân tử protein huyết tương như yếu tố 4 tiểu cầu, vitronectin, fibronectin và yếu tố von Willebrand.

Khả năng kết hợp với tế bào khác ngoài thrombin kể trên, UFH tạo ra một số tác dụng khác ngoài tác dụng chống đông như giảm lysosome protease, giảm hoạt tính tế bào lympho T, giảm tác động gây viêm do histamine. Những tác dụng này xảy ra ngay sau tiêm tĩnh mạch UFH. Tương tác giữa UFH với tiểu cầu và tế bào nội mạc mạch máu gây tăng chảy máu theo cơ chế độc lập với cơ chế chống đông.

Do UFH tác dụng lên nhiều tế bào khác ngoài thrombin, nên tác dụng chống đông của UFH không ổn định khi sử dụng liều thấp và trung bình. Tác dụng chống đông của UFH chỉ đạt tốt khi tất cả các mô tế bào mà heparin tác dụng đã bão hòa bởi liều nạp UFH hoặc bởi nhiều tác dụng liều nhỏ UFH cộng lại.

Do UFH gắn kết lên nhiều mô khác nhau nên tác dụng của UFH không tương quan với liều sử dụng trong thời gian đầu. Hơn nữa, UFH là hỗn hợp những phân tử có kích thước và TLPT khác nhau nên tác dụng cũng không đồng nhất. Do vậy liều UFH thay đổi đáng kể giữa các bệnh nhân vì vậy cần theo dõi nồng độ thuốc trong máu và chỉnh liều theo aPTT thường xuyên. Tác dụng của UFH được trung hòa bởi protamin sulphate với tỉ lệ 1 mg protamin trung hòa 1000UI UFH.

Các hạn chế khi sử dụng UFH:

Phụ thuộc vào AT: UFH tác dụng ức chế thrombin thông qua AT. Để chống đông, UFH đòi hỏi phải có đủ mức AT trong huyết tương. Những trường hợp thiếu hụt AT (bẩm sinh, mắc phải) nên máu dễ đông, liều UFH lớn hơn có thể không kéo dài aPTT ở những bệnh nhân này.

Không tương quan liều, tác dụng không đồng nhất.

UFH không tác dụng trên phân tử thrombin nằm trên huyết khối hoặc đã gắn fibrin vì khi fibrin gắn vào thrombin làm thay đổi hình dạng phân tử thrombin sẽ ngăn cản không cho UFH gắn vào thrombin nên UFH không bao quanh được phức hợp AT-thrombin.

Chính những phân tử thrombin vẫn nằm trên sợi fibrin không bị ức chế bởi UFH này lại là nguồn kích tiếp quá trình đông máu tiếp diễn.

Kháng UFH: do yếu tố 4 tiểu cầu (được giải phóng từ hạt alpha  của tiểu cầu đã được kích hoạt) ngăn cản UFH gắn với AT. Kháng UFH có thể vẫn xảy ra ngay khi cho đủ liều nạp heparin và truyền tĩnh mạch đủ liều, do cơ thể tiết ra chất kháng heparin và tăng quá trình đào thải heparin.

Tương tác tiểu cầu (tác dụng nảy ngược-rebound effect): thông thường UFH cso tác dụng làm giảm kết dính tiểu cầu do UFH ức chế thrombin-chất góp phần làm hoạt hóa tiểu cầu. Tuy nhiên, một số trường hợp UFH lại góp phần làm tiểu cầu kết dính nhiều hơn, nhất là khi ngưng UFH, lúc này tác dụng ức chế thrombin đã hết trong khi tiểu cầu được hoạt hóa vẫn còn nhiều nên tiểu cầu sản sinh ra yếu tố 4 tiểu cầu(là 1 heparinase) có tác dụng đối nghịch với UFH sẽ ngăn cản tác dụng của UFH lên phức hợp AT-thrombin và còn tạo ra nhiều thrombin hơn.

(còn tiếp)