BSCK2.Lê Tự Định - 

GIỚI THIỆU

Tiêm vắc xin được xem là cách tiếp cận hứa hẹn nhất để chấm dứt hoặc ngăn chặn đại dịch COVID-19. Các loại vắc xin hiện có đã được chứng minh là an toàn và hiệu quả cao.

Vào cuối tháng 2 năm 2021, một hội chứng huyết khối, giảm tiểu cầu đã quan sát thấy ở một số ít người được tiêm vắc-xin ChAdOx1 CoV-19 (AstraZeneca, Đại học Oxford và Viện Huyết thanh của Ấn Độ), một loại vắc-xin dựa trên công nghệ vector adenovirus. Sau đó, những phát hiện tương tự cũng được quan sát thấy ở một số ít người được tiêm vắc-xin Ad26.COV2.S (Janssen; Johnson & Johnson), cũng dựa trên một vector adenovirus. Hội chứng này đã được gọi là giảm tiểu cầu huyết khối miễn dịch liên quan tiêm vắc xin (VITT). Nó cũng được gọi là huyết khối với hội chứng giảm tiểu cầu (TTS) và giảm tiểu cầu miễn dịch huyết khối liên quan tiêm vắc-xin (VIPIT).

Tỷ lệ chính xác của VITT vẫn chưa được biết, nhưng thường rất hiếm. Dù tỷ lệ mắc bệnh rất thấp, việc tiêm chủng hàng loạt cho hàng triệu người đã dẫn đến hàng trăm bệnh nhân mắc tình trạng này.

SINH BỆNH HỌC

VITT là do các kháng thể nhận biết yếu tố tiểu cầu 4 (PF4, còn gọi là CXCL4) liên kết với tiểu cầu. Các kháng thể này là các phân tử immunoglobulin G (IgG) kích hoạt các tiểu cầu thông qua các thụ thể FcγIIa tiểu cầu ái lực thấp (các thụ thể trên bề mặt tiểu cầu liên kết phần Fc của IgG). Cuối cùng, hoạt hóa tiểu cầu (và có thể kích hoạt các tế bào khác như bạch cầu trung tính) dẫn đến kích thích mạnh mẽ hệ thống đông máu và các biến chứng huyết khối tắc mạch đáng kể trên mặt lâm sàng.

Đặc điểm của kháng thể VITT bao gồm:

● Thuộc lớp IgG.

● Nhận biết PF4 liên kết với tiểu cầu.

● Có thể phát hiện trong xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết enzym PF4 / polyanion và PF4 (ELISA) và trong các xét nghiệm chức năng.

● Gây kích hoạt tiểu cầu.

● Không phụ thuộc vào heparin (không gây ra do tiếp xúc với heparin; không yêu cầu heparin để phát hiện trong các xét nghiệm kích hoạt tiểu cầu in vitro). Đây là sự khác biệt lớn so với các kháng thể được tìm thấy trong bệnh giảm tiểu cầu do heparin (HIT), là những kháng thể phụ thuộc vào heparin. Một nghiên cứu báo cáo rằng heparin ngăn chặn sự liên kết của tiểu cầu và kết tập tiểu cầu với huyết thanh của bệnh nhân. Một nghiên cứu khác báo cáo rằng việc tạo ra các dấu hiệu đông máu trong xét nghiệm in vitro phụ thuộc vào heparin, ý nghĩa lâm sàng của điều này là không rõ ràng.

Huyết khối trong VITT có thể xảy ra ở các vị trí điển hình của huyết khối tĩnh mạch như thuyên tắc phổi (PE) hoặc huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) ở chân. Tuy nhiên, một đặc điểm nổi bật của hội chứng là huyết khối ở những vị trí bất thường bao gồm tĩnh mạch tạng (lách, tĩnh mạch cửa, mạc treo ruột), tĩnh mạch thượng thận (nguy cơ suy thượng thận), tĩnh mạch não và tĩnh mạch nhãn cầu. Huyết khối động mạch bao gồm đột quỵ do thiếu máu cục bộ (thường xảy ra, động mạch não giữa) và tắc động mạch ngoại vi, thường xảy ra ở những người bị huyết khối tĩnh mạch. Giải thích sinh lý bệnh cho những vị trí huyết khối bất thường này vẫn chưa được biết. Sự phân bố tương tự như đã thấy ở các bệnh huyết khối bất thường khác như chứng đái ra huyết sắc tố kịch phát về đêm (PNH) và các biến chứng huyết khối tắc mạch liên quan đến đột biến JAK2. Nghiên cứu khám nghiệm tử thi ở những người đã chết vì VITT đã chứng minh huyết khối tĩnh mạch thảm khốc liên quan đến nhiều mạch lớn và nhỏ.

VITT thuộc về một loạt các rối loạn kháng PF4 / heparin hoạt hóa tiểu cầu, cũng bao gồm:

● HIT cổ điển - Trong giảm tiểu cầu do heparin cổ điển (HIT), bệnh nhân xuất hiện tình trạng giảm tiểu cầu, thường kèm theo huyết khối, bắt đầu từ 5 đến 10 ngày sau khi tiếp xúc với heparin gây miễn dịch (heparin không phân đoạn, heparin trọng lượng phân tử thấp) (ngày đầu tiên tiếp xúc với heparin miễn dịch là được coi là ngày 0). Các kháng thể phụ thuộc vào heparin, có nghĩa là số lượng tiểu cầu giảm trong khi cá nhân đang nhận heparin và thường hồi phục trong vòng bốn đến năm ngày sau khi ngừng tiếp xúc với heparin. HIT cổ điển xảy ra ở <0,1 đến 5 phần trăm số người tiếp xúc với heparin, với tỷ lệ cao nhất liên quan đến chấn thương mô (phẫu thuật) và tiếp xúc với heparin không phân đoạn (chứ không phải heparin trọng lượng phân tử thấp [LMW]) trong ít nhất một tuần.

● HIT tự miễn (aHIT) - HIT tự miễn đại diện cho một phần nhỏ bệnh nhân HIT có biểu hiện không điển hình.. Mặc dù số lượng tiểu cầu thường bắt đầu giảm trong khoảng thời gian từ 5 đến 10 ngày sau khi bắt đầu tiếp xúc với heparin, sự giảm số lượng tiểu cầu có thể xảy ra (hoặc tiến triển) sau khi ngừng heparin (HIT khởi phát muộn), hoặc giảm tiểu cầu có thể kéo dài trong nhiều ngày đến vài tuần sau khi ngừng heparin (HIT khởi phát muộn).

● HIT tự phát - HIT tự phát (còn gọi là hội chứng HIT tự phát) là một loại HIT tự miễn dịch trong đó không có dấu hiệu tiếp xúc với heparin trước đó được biết đến để giải thích hình ảnh lâm sàng và huyết thanh học. Hai kiểu phụ khác biệt được nhận biết:

• Sau phẫu thuật chỉnh hình (thường là thay toàn bộ khớp gối).
• Ở những bệnh nhân nội khoa, thường là sau khi bị nhiễm vi-rút hoặc vi khuẩn, dù đôi khi không xác định được yếu tố khởi phát trước đó.

Trong số các hội chứng liên quan này, VITT gần giống với HIT tự phát nhất, được kích hoạt bởi vắc xin COVID-19 có vectơ adenovirus.

Các cơ chế mà vắc-xin có liên quan kích hoạt sự phát triển của các kháng thể mới (và / hoặc kích thích miễn dịch của các kháng thể đã có từ trước) vẫn chưa được biết. Các lý thuyết sơ bộ bao gồm khả năng các thành phần của vắc xin (bao gồm các protein của virus và DNA tự do) liên kết với PF4 và tạo ra một kháng nguyên mới. Chưa rõ thành phần nào trong số> 1000 thành phần protein trong vắc-xin có thể đóng vai trò trong việc kích hoạt tiểu cầu.

● PF4 là một protein tích điện dương; điện tích dương thường làm cho các phân tử PF4 đẩy nhau, nhưng khi có mặt các phân tử tích điện âm (polyanionic) như heparin, pentosan polysulfat (một loại thuốc hiếm khi được sử dụng), hoặc polyphotphat nội sinh, PF4 có thể hình thành các cấu trúc bậc cao hơn hoạt động như các chất tân sinh. DNA và RNA cũng có đặc tính polyanionic và có thể tạo ra một kháng nguyên mới khi liên kết với PF4.

● Một đồng tín hiệu viêm đã được đề xuất để kích thích thêm phản ứng miễn dịch. Góp phần của EDTA (được sử dụng như một chất bảo quản), có thể làm tăng tính thấm của mao mạch, đã được đề cập nhưng chưa được thiết lập.

● Các kháng thể chống PF4 gây ra kích hoạt "tế bào", nghĩa là bên cạnh việc kích hoạt các tiểu cầu và phản ứng đông máu, các kháng thể này còn kích hoạt bạch cầu đơn nhân, bạch cầu trung tính và tế bào nội mô. Việc kích hoạt các loại tế bào khác này càng góp phần vào nguy cơ huyết khối cao.

Các kháng thể VITT liên kết với tiểu cầu thông qua vùng tám axit amin của PF4 trên bề mặt tiểu cầu, nằm trong vị trí liên kết với heparin. Liên kết với kháng thể VITT bị chặn bởi heparin. Các axit amin được liên kết bởi kháng thể VITT trùng lặp với nhưng khác với các axit amin được liên kết bởi kháng thể HIT và liên kết kháng thể VITT với tiểu cầu mạnh hơn liên kết với kháng thể HIT.

Đặc điểm chính giúp phân biệt VITT (và các rối loạn HIT / aHIT khác) với các rối loạn giảm tiểu cầu khác là các kháng thể chống PF4 trong các rối loạn này có khả năng kích hoạt tiểu cầu và gây ra huyết khối. Trong các rối loạn khác như giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP), kháng thể chống tiểu cầu gắn kết tiểu cầu nhưng không gây kích hoạt tiểu cầu và do đó không gây ra huyết khối.

DỊCH TỄ HỌC

Hai vắc xin dựa trên vector adenovirus đã được cho là gây ra VITT:

● ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca, Đại học Oxford và Viện Huyết thanh của Ấn Độ)

● Ad26.COV2.S (Janssen; Johnson & Johnson)

Các loại vắc-xin adenovirus khác đã được sử dụng cho một số lượng lớn các cá nhân mà không có trường hợp VITT được báo cáo. Ví dụ bao gồm vắc xin COVID-19 dựa trên Ad5 (CanSino Biologics), Gam-COVID-Vac / Sputnik V (Viện Gamaleya) và vắc xin Ebola Ad26.ZEBOV-GP (tái tổ hợp) (Janssen Biologics). Không biết liệu điều này thể hiện sự khác biệt sinh học về tính an toàn của vắc xin do các thành phần vắc xin khác nhau hay do sự khác biệt trong báo cáo.

Các loại vắc-xin phòng COVID-19 được sản xuất bằng công nghệ vec-tơ virus sử dụng các vec-tơ Adenovirus được sửa đổi (không sao chép), bản thân các vec-tơ này không thể gây nhiễm bệnh. Các adenovirus ở người, về bản chất, thường gây nhiễm trùng đường hô hấp, viêm đường tiêu hóa và viêm kết-giác mạc, không được biết là có biến chứng do các vấn đề về đông máu hoặc giảm tiểu cầu. Tuy nhiên, tiểu cầu có thụ thể bề mặt đối với adenovirus, thụ thể này có thể có liên quan ở những người được tiêm vắc-xin phòng COVID-19 có vec-tơ Ad (16). Trong bản in sẵn mới của một nghiên cứu (17), các thành phần của vắc-xin có Ad, bao gồm các hạt adenovirus, được hiển thị bằng kính hiển vi điện tử truyền qua (transmission electron microscopy, TEM) để gắn kết với PF4, tạo thành các kết tập đa phân tử kích hoạt một đáp ứng miễn dịch khiến cho các kháng thể chống PF4 có tính phản ứng cao và dẫn đến các hậu quả tiền huyết khối.

Đến nay, hệ thống báo cáo các biến cố bất lợi do vắc xin của Hoa Kỳ (VAERS) đã báo cáo hai ca TTS (huyết khối phối hợp hội chứng giảm tiểu cầu) sau khi tiêm chủng ngừa COVID-19 loại mRNA (Moderna) sau khi đã tiêm hơn 346 triệu liều vắc-xin ngừa COVID-19 mRNA tại Hoa Kỳ. Dựa trên dữ liệu hiện có, không có bằng chứng cho thấy nguy cơ mắc TTS tăng lên sau khi tiêm ngừa COVID-19 mRNA. Trong đó, một trường hợp VITT có thể xảy ra liên quan đến vắc-xin mRNA-1273 (Moderna) đã được công bố, dù bệnh nhân đó có thể đã mắc một hội chứng HIT tự miễn hoặc tự phát khác.

Tỷ lệ mắc và các yếu tố nguy cơ

Tỷ lệ mắc VITT không được biết rõ nhưng nó dường như cực kỳ hiếm. Hầu hết các báo cáo đã mô tả một số lượng nhỏ các trường hợp trong số hàng chục triệu người được tiêm chủng. Tỷ lệ mắc bệnh cao nhất được báo cáo từ Na Uy, trong đó năm trường hợp được báo cáo từ khoảng 130.000 người được tiêm chủng ChAdOx1 nCoV-19, cho thấy tỷ lệ mắc bệnh là 1 trên 26.000. Một báo cáo ban đầu từ Trung tâm Kiểm soát Dịch bệnh (CDC) ở Hoa Kỳ đã xác định được 15 trường hợp trong số khoảng 8 triệu người được tiêm chủng Ad26.COV2.S, cho thấy tỷ lệ mắc bệnh là 1 trong 533.333.

Các yếu tố nguy cơ đối với VITT chưa được biết. Giới tính nữ và độ tuổi trẻ hơn được đề xuất là các yếu tố nguy cơ có thể có dựa trên các báo cáo ban đầu, nhưng các mối liên quan này có thể bị sai lệch do nhân khẩu học của các quần thể được tiêm chủng sớm:

● Giới tính - Các báo cáo ban đầu cho thấy nữ giới chiếm ưu thế, trong đó giới tính nữ chiếm 9/11 trường hợp trong một loạt và 4/5 trường hợp trong một loạt khác. Tuy nhiên, điều này có thể phản ánh nhân khẩu học của làn sóng cá nhân đầu tiên nhận vắc xin (nữ nhân viên y tế trẻ). Trong một loạt 220 trường hợp xác định và có thể xảy ra từ Vương quốc Anh, không có ưu thế về giới. Trong ba trường hợp đầu tiên đến từ Canada, hai trường hợp là nam giới và tất cả đều trên 60 tuổi; đây là thời kỳ vắc-xin ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca) đang được tránh sử dụng ở phụ nữ trẻ .

Nếu thực sự có ưu thế nữ, điều này phù hợp với dịch tễ học của hội chứng giảm tiểu cầu liên quan heparin, ảnh hưởng đến nữ nhiều hơn nam một chút (khoảng 60 đến 65% nữ). Nó cũng sẽ phù hợp với tỷ lệ mắc các chứng rối loạn miễn dịch khác, mà ở đó thường có ưu thế phụ nữ và thiên hướng ở lứa tuổi trẻ hơn.

● Tuổi - Như đã lưu ý ở trên, các báo cáo ban đầu cho thấy những người bị VITT trẻ hơn (<55 hoặc 60 tuổi); tuy nhiên, điều này có thể phản ánh độ tuổi của quần thể được tiêm chủng ban đầu. Các trường hợp ở những người> 60 tuổi đang nổi lên.

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Tổng quan về biểu hiện lâm sàng - VITT rất giống chứng giảm tiểu cầu do heparin tự miễn (aHIT).

Hội chứng có khả năng bắt đầu trong khoảng thời gian hẹp từ 5 đến 10 ngày sau khi tiêm chủng, dẫn đến việc xác định các trường hợp thường từ 5 đến 30 ngày sau khi tiêm chủng (có thể muộn hơn, đặc biệt nếu có sự chậm trễ trong việc nhận biết các triệu chứng và / hoặc đi khám bệnh chú ý).

Một số báo cáo cũng đã mô tả một hội chứng giống cúm nói chung trong cùng thời gian từ 5 đến 10 ngày hoặc tại thời điểm xuất hiện huyết khối, có thể gợi ý phản ứng viêm tăng cường. Khi nhận thức về hội chứng tăng lên, các biểu hiện ít điển hình hơn đã xuất hiện, chẳng hạn như huyết khối mà không giảm tiểu cầu hoặc giảm tiểu cầu không có huyết khối.

Trong một loạt 220 bệnh nhân bị VITT xác định hoặc có thể xảy ra, các đặc điểm sau đã được ghi nhận:

● Tuổi - Trung bình 48 tuổi, từ 18 đến 79 tuổi.

● Giới tính - 55% nữ, 45% nam.

● Thời gian kể từ khi tiêm chủng - Trung bình 14 ngày; khoảng từ 5 đến 48 ngày.

● Các vị trí hình thành huyết khối - Tĩnh mạch não (bao gồm cả xuất huyết nội sọ), tĩnh mạch sâu của chân, động mạch phổi và mạch máu. Hơn một nửa có huyết khối ở nhiều vị trí.

● Số lượng tiểu cầu - Trung bình 47.000 / microL, khoảng 6000 đến 344.000 / microL.

● Fibrinogen - Trung bình 2,2 g / L (220 mg / dL), khoảng 0,3 đến 4,4 mg / dL.

● D-dimer - 24.000 đơn vị tương đương fibrin trung bình (FEU; tương đương 12.000 ng / mL), khoảng 5000 đến 80.000 FEU.

Giảm tiểu cầu - Có thể nghi ngờ giảm tiểu cầu dựa trên sự hiện diện của chấm xuất huyết hoặc xuất huyết niêm mạc, hoặc có thể là một phát hiện tình cờ.

Phạm vi số lượng tiểu cầu điển hình của bệnh nhân VITT xác định là từ 10.000 đến 100.000 / microL, với số lượng tiểu cầu trung bình từ 20.000 đến 25.000 / microL. Một số cá nhân bị VITT có thể có số lượng tiểu cầu nằm ngoài phạm vi này; các ví dụ bao gồm một cá nhân bị VITT sớm và số lượng tiểu cầu giảm hoặc một cá nhân có số lượng tiểu cầu cơ bản cao hơn mà số lượng 120.000 / microL có thể thể hiện sự giảm đáng kể.

Huyết khối - Huyết khối là đặc điểm xuất hiện trong hầu hết các trường hợp VITT được báo cáo ban đầu. Cả huyết khối tĩnh mạch và động mạch đã được mô tả. Huyết khối tĩnh mạch não (CVT; còn được gọi là huyết khối xoang tĩnh mạch não [CVST] và huyết khối xoang màng cứng [DST]), có thể biểu hiện như xuất huyết trong não, dường như là vị trí huyết khối phổ biến nhất.

Các triệu chứng của huyết khối bao gồm đau dữ dội (đau đầu dữ dội, không ngừng, đau lưng, đau bụng, đau ngực) cũng như các triệu chứng điển hình của huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) hoặc thuyên tắc phổi (PE).

Thường huyết khối có ở nhiều vị trí, thường có huyết khối ở những vị trí bất thường. Vị trí của huyết khối bao gồm những điều sau đây, theo thứ tự tần suất giảm dần:

● Tĩnh mạch

• Tĩnh mạch não (CVT)
• Huyết khối tĩnh mạch tạng (bao gồm tĩnh mạch mạc treo tràng, tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch lách, tĩnh mạch gan).
• Huyết khối tĩnh mạch thượng thận, có thể biểu hiện như xuất huyết thượng thận. Nếu song thị, bệnh nhân có nguy cơ bị suy thượng thận cấp.
• PE (DVT ít phổ biến hơn).

Trong một loạt 22 người bị VITT sau khi nhận vắc-xin ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca), 13 (60%) mắc bệnh CVT. Một loạt bài khác mô tả 12 cá nhân bị VITT đã phát triển CVST sau khi nhận vắc xin Ad26.COV2.S (Janssen / Johnson & Johnson). Hướng dẫn của Viện Quốc gia về Y tế và Chăm sóc Xuất sắc (NICE) đã xác định được 147 trường hợp CVT trong số 405 trường hợp VITT (25%) từ hệ thống báo cáo của Vương quốc Anh [23]. Các vị trí bất thường khác của huyết khối như tĩnh mạch mắt cũng đã được báo cáo.

Các đặc điểm lâm sàng của CVT bao gồm những đặc điểm liên quan đến tăng huyết áp nội sọ (đau đầu), các phát hiện và co giật tập trung, và các thay đổi bệnh não (thay đổi trạng thái tâm thần, hôn mê), như được thảo luận riêng.

● Động mạch

• Đột quỵ do thiếu máu cục bộ, đặc biệt là vùng động mạch não giữa
• Thiếu máu cục bộ cấp tính ở chi
• Nhồi máu cơ tim

● Đột tử - Đột tử (chẩn đoán xác định VITT sau khi khám nghiệm tử thi) có thể phản ánh bất kỳ số biến chứng huyết khối nào bao gồm huyết khối mạch vành, thuyên tắc phổi hoặc xuất huyết não .

Các bất thường về đông máu / DIC - Những người bị VITT có tần suất cao về đông máu nội mạch lan tỏa mất bù (DIC) công khai, biểu hiện các bất thường sau:

● Giảm tiểu cầu từ trung bình đến nặng hoặc giảm đáng kể so với số lượng tiểu cầu ban đầu của bệnh nhân

● Tăng D-dimer (thường tăng cao, > 10 mg / L [> 10.000 ng / mL])

● Giảm fibrinogen (khoảng một nửa có mức fibrinogen dưới mức bình thường; nhiều phần còn lại ở mức bình thường thấp)

● Thời gian prothrombin (PT) bình thường hoặc tăng nhẹ, tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế (INR) và thời gian thromboplastin một phần được kích hoạt (aPTT).

D-dimer tăng rất không đặc hiệu và có thể phản ánh tình trạng huyết khối đang diễn ra, trạng thái viêm mãn tính và / hoặc DIC.

Hình ảnh giống DIC dường như phổ biến hơn với các hội chứng HIT tự miễn dịch như VITT hơn là với HIT cổ điển.

Thường chảy máu chiếm ưu thế trong DIC cấp tính, trong khi trong VITT, huyết khối chiếm ưu thế. Tuy nhiên, các biến chứng chảy máu đã được báo cáo trong VITT, đặc biệt là chảy máu trong não (thường liên quan đến huyết khối não và xuất huyết sau đó).

Chảy máu - Chảy máu nghiêm trọng về mặt lâm sàng đã được mô tả ở một số người, đặc biệt là những người bị huyết khối tĩnh mạch não (CVT), những người sau đó bị chảy máu nội sọ khi đang điều trị chống đông máu bằng sản phẩm heparin. Xuất huyết là một biểu hiện thường xuyên của CVT khi không có kháng đông (do tắc nghẽn tĩnh mạch) và không rõ vai trò của việc sử dụng kháng đông hoặc tiếp xúc với heparin trong các biểu hiện chảy máu này nếu có. Thuốc chống huyết khối được sử dụng trong CVT, ngay cả ở những người bị xuất huyết.

Giảm tiểu cầu đơn độc (không có huyết khối) và xuất huyết cũng đã được báo cáo; các bệnh nhân này cũng có D-dimer rất cao.

Chảy máu nhẹ (bầm tím) và chấm xuất huyết cũng thường gặp.

ĐÁNH GIÁ

Khi nào thì nghi ngờ - VITT có thể được nghi ngờ ở một bệnh nhân xuất hiện các triệu chứng huyết khối hoặc giảm tiểu cầu trong một khung thời gian thích hợp sau một trong các loại vắc xin liên quan. Vì những lý do này, bác sĩ lâm sàng nên hỏi về tình trạng tiêm chủng gần đây.

VITT ghi nhớ có thể được sử dụng để mã hóa các tính năng chính sau:

● Đã tiêm vắc xin

● Khoảng thời gian (5 đến 30 ngày sau khi tiêm vắc xin)

● Huyết khối (thường là sự kiện thu hút sự chú ý đến VITT)

● Giảm tiểu cầu (thường được nhận biết khi lấy công thức máu đầy đủ [CBC] để điều tra huyết khối; ít thường xuyên hơn, có thể được phát hiện tình cờ)

Trong giảm tiểu cầu do heparin cổ điển (HIT), điểm 4Ts được sử dụng để ước tính xác suất trước đó của HIT và xác định mức độ phù hợp của xét nghiệm kháng thể HIT. Điểm số được điều chỉnh có thể giúp xác định các đặc điểm chính của hội chứng và sự phù hợp của việc bắt đầu điều trị trong khi chờ kết quả xét nghiệm kháng thể yếu tố tiểu cầu 4 (PF4). Điểm này chưa được xác nhận để chẩn đoán VITT.

CVT có thể phổ biến hơn ở phụ nữ.

Các triệu chứng liên quan đến giảm tiểu cầu như bầm tím và chấm xuất huyết là phổ biến. Xuất huyết nghiêm trọng hơn thường xảy ra sau khi bắt đầu dùng kháng đông.

Việc kiểm tra số lượng tiểu cầu định kỳ sau khi tiêm vắc xin COVID-19 không được khuyến nghị do tính hiếm gặp của hội chứng. Thử nghiệm D-dimer không nên được thực hiện để sàng lọc vì nó thiếu tính đặc hiệu.

Trong các báo cáo sơ bộ về VITT, xét nghiệm tìm nhiễm SARS-CoV-2 đã được thực hiện và đồng nhất là âm tính. Xét nghiệm nhiễm trùng là hợp lý để loại trừ khả năng xảy ra tình trạng tăng đông COVID-19 hoặc nhiễm trùng toàn thân khác, đặc biệt là vì những người được tiêm chủng gần đây có thể chưa phát triển miễn dịch bảo vệ. Tuy nhiên, không nên trì hoãn việc điều trị VITT trong khi chờ đợi kết quả của xét nghiệm này.

Xét nghiệm trong phòng thí nghiệm - Chẩn đoán VITT đòi hỏi phải xem xét các đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm. Thử nghiệm trong phòng thí nghiệm đối với VITT bao gồm:

● CBC – Tổng phân tích tế bào máu (CBC) với số lượng tiểu cầu để ghi lại tình trạng giảm tiểu cầu và so sánh số lượng tiểu cầu theo thời gian. Mức độ giảm tiểu cầu (hoặc giảm so với mức cơ bản của cá nhân) rất hữu ích trong việc ước tính khả năng mắc VITT. Không có bất thường cụ thể nào được nhìn thấy trên lam máu ngoại vi; bệnh nhân thường không có khối tiểu cầu, tế bào mô đệm, tế bào hồng cầu có nhân (nguyên bào tổ chức), lệch trái rõ rệt, hoặc các tế bào chưa trưởng thành khác.

● Xét nghiệm đông máu - Kiểm tra thời gian prothrombin (PT) và thời gian thromboplastin một phần đã hoạt hóa (aPTT) là tiêu chuẩn trước khi bắt đầu chống đông máu. Fibrinogen và D-dimer giúp đánh giá sự hiện diện của đông máu nội mạch lan tỏa (DIC) và có thể được sử dụng để ước tính khả năng xảy ra VITT. Giảm fibrinogen máu kèm theo chảy máu (hiếm gặp trong VITT) có thể giúp xác định nhu cầu sử dụng nguồn cung cấp fibrinogen.

• PT và aPTT
• Fibrinogen và D-dimer

● Xét nghiệm kháng thể PF4 - Xét nghiệm dương tính là xác nhận; chi tiết được thảo luận dưới đây.

Tuy nhiên, xét nghiệm kháng thể kháng PF4 dương tính đơn thuần (không giảm tiểu cầu hoặc huyết khối) không đủ để chẩn đoán.

• Trong một loạt 492 nhân viên y tế được tiêm vắc xin ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222; AstraZeneca), sáu người đã có kết quả xét nghiệm kháng thể kháng PF4 dương tính và có kết quả lâm sàng tốt với số lượng tiểu cầu bình thường. Huyết thanh của họ không gây ra sự hoạt hóa tiểu cầu trong một thử nghiệm chức năng in vitro.
• Một nghiên cứu khác đã kiểm tra huyết thanh từ 281 người được tiêm chủng được chủng ngừa bằng một trong hai loại vắc-xin và tìm thấy kháng thể chống PF4 ở cả hai nhóm (7% người nhận ChAdOx1 và 8% người nhận vắc-xin mRNA BNT162b2). Thử nghiệm hồi cứu ở những người đã có sẵn huyết thanh từ trước khi tiêm chủng cho thấy một số phát hiện hỗn hợp (một số dương tính trước khi tiêm chủng và một số âm tính). Hầu hết các kết quả dương tính đều yếu (OD từ 0,5 đến 1), không có kháng thể nào kích hoạt tiểu cầu và không có bệnh nhân nào có triệu chứng hoặc giảm tiểu cầu. Những kháng thể này không được coi là có ý nghĩa về mặt lâm sàng.

Ở một số cơ sở, có thể bị chậm một hoặc nhiều ngày trong khi chờ kết quả xét nghiệm kháng thể PF4. Không nên trì hoãn điều trị thích hợp (bao gồm chống đông máu bằng thuốc không phải heparin như argatroban hoặc thuốc chống đông đường uống trực tiếp) và tiêm globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch (IVIG) trong khi chờ kết quả xét nghiệm khẳng định, đặc biệt đối với những người bị giảm tiểu cầu và huyết khối do thời điểm thích hợp sau khi nhận được một trong các loại vắc xin liên quan.

Một số bệnh nhân bị huyết khối biệt lập không giảm tiểu cầu hoặc giảm tiểu cầu cô lập không có huyết khối có thể trì hoãn IVIG cho đến khi có kết quả xét nghiệm kháng thể PF4 (và số lượng tiểu cầu tiếp theo), tùy thuộc vào tình trạng lâm sàng của họ. Quyết định bắt đầu mỗi điều trị (chống đông máu, IVIG) đòi hỏi phải có đánh giá lâm sàng về khả năng xảy ra VITT so với các chẩn đoán khác; đầu vào từ bác sĩ huyết học tư vấn hoặc chuyên gia cầm máu và huyết khối khác được tư vấn.

Xét nghiệm PF4 - Có nhiều loại xét nghiệm kháng thể kháng yếu tố tiểu cầu 4 (PF4) khác nhau, và điều quan trọng là phải xác minh rằng xét nghiệm chính xác đã được thực hiện và kết quả được diễn giải một cách chính xác.

● ELISA - Xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết với enzym (ELISA) là xét nghiệm sàng lọc được khuyến nghị. Các xét nghiệm ELISA PF4 / polyanion thương mại thường dương tính với VITT, đặc biệt là ELISA miễn dịch (PF4 / polyvinyl sulfonate [PVS]). Trong các báo cáo trường hợp sơ bộ, những người bị VITT có chỉ số mật độ quang học (OD) cao, trong khoảng từ 2,00 đến 3,00 (hoặc thậm chí cao hơn) đơn vị OD, đủ để xác nhận hội chứng (đặc biệt là trong trường hợp không tiếp xúc gần với heparin ). Ở những người có OD cao này, có thể không cần xét nghiệm giải phóng serotonin (SRA) nhưng có thể hữu ích cho việc hiểu cơ học và báo cáo trường hợp. Một nghiên cứu đánh giá nhiều xét nghiệm ELISA cho thấy rằng không có phương pháp ELISA đơn lẻ nào phát hiện được tất cả các trường hợp VITT [26]. Một số kết quả âm tính giả đã được báo cáo với xét nghiệm ELISA PF4 / heparin và PF4 / PF4 / tiểu cầu ly giải. Quan sát rằng các chỉ số OD cao dự đoán sự hiện diện của VITT tương tự như HIT.

● SRA - Các xét nghiệm chức năng như xét nghiệm giải phóng serotonin (SRA) thường dương tính với VITT, nhưng một số xét nghiệm âm tính. Tuy nhiên, nếu PF4 được bổ sung (không có heparin), SRA trở nên dương tính. Xét nghiệm chức năng không cần thiết để chẩn đoán nếu ELISA dương tính mạnh (đọc OD cao) nhưng có thể hữu ích trong các trường hợp nghi ngờ mạnh VITT và ELISA âm tính hoặc tương đương, hoặc trong các tình huống xác định ca bệnh bằng cách sử dụng lâm sàng cụ thể và tiêu chí phòng thí nghiệm.

● Xét nghiệm HIT nhanh - Xét nghiệm HIT nhanh thường âm tính trong VITT và không nên được sử dụng để xác nhận hoặc loại trừ chẩn đoán do độ nhạy kém. Điều quan trọng là phải thông báo cho phòng thí nghiệm rằng VITT đang được xem xét và cần thực hiện xét nghiệm ELISA hoặc xét nghiệm chức năng. Ví dụ về các xét nghiệm HIT nhanh cần tránh bao gồm:

• Xét nghiệm miễn dịch tăng cường latex (HemosIL HIT-Ab (PF4-H) [Phòng thí nghiệm Thiết bị / Werfen]; được sử dụng tại Hoa Kỳ)
• Xét nghiệm miễn dịch phát quang hóa học (HemosIL AcuStar HIT-IgG [Phòng thí nghiệm Thiết bị / Werfen]; được sử dụng tại Hoa Kỳ)
• Xét nghiệm miễn dịch gel dạng hạt (Xét nghiệm kháng thể ID-PaGIA Heparin / PF4 [DiaMed]; không được sử dụng ở Hoa Kỳ)
• Xét nghiệm miễn dịch dòng chảy bên (STic Expert HIT [Diagnostica Stago]; không được sử dụng ở Hoa Kỳ)

Chẩn đoán xác định bằng xét nghiệm PF4 ELISA dương tính, trong bối cảnh lâm sàng thích hợp của huyết khối sau vắc xin COVID-19 và / hoặc giảm tiểu cầu (bao gồm cả việc thiếu tiếp xúc với heparin gần để giải thích cho ELISA dương tính), thường có OD> 2,00, hoặc bằng một xét nghiệm chức năng dương tính (SRA, hoặc SRA tăng cường PF4, hoặc xét nghiệm chức năng phụ thuộc PF4 khác).

Các thử nghiệm điều tra đang được nghiên cứu để giải quyết những lo ngại về độ chính xác của xét nghiệm HIT để chẩn đoán VITT. Chúng bao gồm một xét nghiệm chức năng tiểu cầu đã rửa sạch, được gọi là hoạt hóa tiểu cầu do PF4 (PIPA), và xét nghiệm đo tế bào dòng chảy, được gọi là hoạt hóa tiểu cầu dựa trên đo tế bào dựa trên PF4 (PIFPA). Các thử nghiệm này cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu rất cao khi thử nghiệm trên 16 mẫu VITT và 20 mẫu đối chứng đã tiêm vắc xin không có VITT.

Hình ảnh để chẩn đoán huyết khối - Xét nghiệm chẩn đoán các vị trí huyết khối khác nhau và được thảo luận trong các đánh giá chủ đề riêng biệt.

● CVT

● Huyết khối tĩnh mạch cửa

● Huyết khối tĩnh mạch mạc treo

● DVT

● PE

● Đột quỵ do thiếu máu cục bộ

● Thiếu máu cục bộ ở chi

Chẩn đoán phân biệt - Có những nguyên nhân khác gây giảm tiểu cầu và / hoặc huyết khối cần được xem xét, đặc biệt ở những người có xét nghiệm kháng thể PF4 âm tính. Không có chẩn đoán nào trong số này có liên quan đến việc tiêm chủng COVID-19, ngoại trừ trường hợp giảm tiểu cầu miễn dịch liên quan đến vắc xin (ITP).

Trong một loạt gần 300 cá nhân được đánh giá về VITT có thể xảy ra, các chẩn đoán thay thế bao gồm ung thư di căn và đông máu nội mạch lan tỏa mãn tính (DIC) do phình động mạch chủ.

● COVID-19 - Bệnh nhân COVID-19 có nguy cơ cao bị huyết khối và bất thường đông máu ở những người nhập viện, bao gồm giảm tiểu cầu nghiêm trọng, đặc biệt ở những người trong phòng chăm sóc đặc biệt (ICU). Huyết khối ở các vị trí không điển hình, bao gồm huyết khối tĩnh mạch não (CVT) và huyết khối động mạch, cũng như nồng độ D-dimer rất cao, đã được báo cáo ở những người bị COVID-19. Không giống như VITT, huyết khối liên quan đến COVID-19 được cho là không gây ra kết quả xét nghiệm PF4 dương tính, và điều trị chống đông máu đối với huyết khối liên quan đến COVID-19 thường sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấp (LMW) trong thời gian nhập viện (hoặc thuốc chống đông đường uống trực tiếp trong quá trình hồi phục giai đoạn).

● Các nguyên nhân khác gây giảm tiểu cầu - Các nguyên nhân khác gây giảm tiểu cầu bao gồm nhiễm trùng, giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP), thuốc men, bệnh cường phong và các rối loạn di truyền. Giống như VITT, có thể có các triệu chứng của giảm tiểu cầu. ITP là một chẩn đoán loại trừ. Không giống như VITT, nguy cơ hình thành huyết khối với những rối loạn này thường không tăng, và thuốc kháng đông có thể làm tăng thêm nguy cơ chảy máu mà không mang lại bất kỳ lợi ích nào. Nhiễm SARS-CoV-2 (vi rút gây ra COVID-19) có thể tự gây giảm tiểu cầu. HIT tự phát, mặc dù rất hiếm, cũng có thể xảy ra .

● Các nguyên nhân khác gây ra huyết khối - Các yếu tố nguy cơ mắc phải khác của huyết khối bao gồm ung thư, chấn thương, phẫu thuật, mang thai, bất động và thuốc chứa estrogen. Bệnh huyết khối khó đông di truyền cũng có thể làm tăng nguy cơ huyết khối. Giống như VITT, những người bị huyết khối do các yếu tố nguy cơ khác cần dùng thuốc kháng đông. Không giống như VITT, huyết khối do các nguyên nhân khác (ngoại trừ HIT) có thể được điều trị bằng heparin và không cần IVIG, bản thân nó có khả năng tạo huyết khối.

● TTP - Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP) là một hội chứng hiếm gặp khác được đặc trưng bởi giảm tiểu cầu và huyết khối. Trong TTP, huyết khối thường là vi mạch, ảnh hưởng đến các hệ thống cơ quan khác nhau bao gồm hệ thần kinh trung ương và tim. TTP có liên quan đến thiếu máu tan máu vi thể, được đặc trưng bởi các phát hiện tán huyết (thiếu máu, lactate dehydrogenase [LDH] và bilirubin cao), số lượng hồng cầu lưới cao, và các tế bào schistocytes (mảnh hồng cầu) trên lam máu. Sự vắng mặt của các tế bào schistocytes trên lam máu sẽ chống lại TTP. Chẩn đoán TTP thường tương quan với hoạt động ADAMTS13 giảm nghiêm trọng (<10 phần trăm).

● HIT cổ điển - HIT cổ điển giống VITT trên lâm sàng nhưng xảy ra sau khi tiếp xúc với heparin. HIT cổ điển thường chỉ được nghi ngờ ở một cá nhân đã nhập viện trước đó hoặc tiếp xúc với heparin, điều này không đúng với hầu hết các cá nhân nghi ngờ VITT. Trong HIT, kháng thể PF4 phụ thuộc vào heparin và giảm tiểu cầu nói chung sẽ giải quyết nhanh chóng sau khi ngừng tiếp xúc với heparin. Trong HIT cổ điển, ngừng heparin và chống đông máu bằng thuốc không phải heparin thường là liệu pháp đủ, và IVIG thường không cần thiết.

Xét nghiệm cụ thể đối với kháng thể PF4 ở những người có tiền sử lâm sàng thích hợp được sử dụng để phân biệt VITT với các chẩn đoán khác này.

XỬ TRÍ

VITT là một chứng rối loạn có thể đe dọa tính mạng. Các khuyến nghị xử trí bao gồm những khuyến nghị được liệt kê dưới đây.

Đầu vào từ bác sĩ huyết học tư vấn hoặc chuyên gia cầm máu và huyết khối khác là rất quan trọng để hỗ trợ đánh giá (bao gồm đánh giá khả năng mắc VITT so với các tình trạng khác) và xử trí (bao gồm các quyết định liên quan đến chống đông máu, globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch [IVIG], lọc máu thay huyết tương [PEX] và truyền máu), cũng như báo cáo trường hợp.

Các tư vấn khác có thể phù hợp, bao gồm tư vấn thần kinh liên quan đến huyết khối tĩnh mạch não (CVT) và các cá nhân có chuyên môn về phẫu thuật cắt huyết khối và các thủ thuật khác.

Các bác sĩ lâm sàng chăm sóc một cá nhân bị nghi ngờ VITT nên xem xét một trong những nguồn này hoặc các tài nguyên trực tuyến được cập nhật thường xuyên khác mô tả các con đường chẩn đoán và thuật toán điều trị mới nhất. Việc báo cáo các trường hợp đã được xác nhận cho cơ quan quản lý phải được thực hiện trong mọi trường hợp.

Nhập viện - Nhiều cá nhân phải nhập viện do tình trạng lâm sàng nghiêm trọng của họ, và chúng tôi sẽ nhập viện bất kỳ ai bị VITT do tính chất nghiêm trọng tiềm ẩn của biến chứng huyết khối. Một trường hợp ngoại lệ có thể là một cá nhân bị giảm tiểu cầu riêng biệt (không có huyết khối) có thể được điều trị bằng thuốc chống đông máu đường uống trực tiếp (DOAC) với sự theo dõi rất chặt chẽ.

Chống đông máu - Điều trị chống đông máu là một trong những phương pháp điều trị chính cho VITT và được sử dụng trừ khi có chống chỉ định như xuất huyết nội não mở rộng. Huyết khối tĩnh mạch não (CVT) liên quan đến xuất huyết hệ thần kinh trung ương (CNS) không phải là chống chỉ định chống đông máu; đúng hơn, phát hiện này được cho là do tăng "áp lực ngược" tĩnh mạch và thường giải quyết nhanh chóng với thuốc kháng đông.

Ngoài những người có huyết khối liên quan đến VITT đã được xác nhận, điều này bao gồm những người có nghi ngờ lâm sàng mạnh đối với VITT đang chờ xét nghiệm khẳng định và những người có xét nghiệm dương tính với VITT chưa có huyết khối.

Vẫn chưa biết liệu heparin (heparin không phân đoạn hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp [LMW]) là an toàn và hiệu quả hay có hại ở những người bị VITT. Các báo cáo ban đầu trong đó bệnh nhân được điều trị bằng heparin mô tả tình trạng xấu đi trên lâm sàng, bao gồm cả tử vong, và các khuyến cáo ban đầu là tránh dùng heparin vì sự tương đồng của VITT với HIT. Tuy nhiên, với sự hiểu biết ngày càng tăng về sinh lý bệnh của VITT, dường như heparin có thể là một lựa chọn hợp lý để chống đông máu. Trong một loạt 220 người có VITT xác định hoặc có thể là VITT, các tác giả nói rằng "heparin dường như không có hại ở những bệnh nhân đã dùng nó"; điều này bao gồm khoảng một phần tư số người đã nhận được heparin tại một số thời điểm trong quá trình điều trị của họ. Tỷ lệ tử vong là 20% ở những người dùng heparin và 16% ở những người không dùng; nhóm được sử dụng heparin thiên về các biểu hiện trước đó trong đại dịch khi hội chứng chưa được phát hiện và kết quả có thể bị ảnh hưởng bất lợi do sự chậm trễ trong chẩn đoán. Các nghiên cứu in vitro cũng cho thấy (sơ bộ) rằng, có thể hợp lý để tránh dùng heparin trong các trường hợp chẩn đoán không chắc chắn trong đó HIT (bao gồm HIT chậm hoặc tự phát) vẫn có thể xảy ra trong chẩn đoán phân biệt.

● Sự lựa chọn - Việc lựa chọn thuốc chống đông máu phụ thuộc vào tình trạng lâm sàng của bệnh nhân và dự đoán nhu cầu ngừng thuốc chống đông máu (dựa trên nguy cơ chảy máu hoặc nhu cầu của một thủ thuật xâm lấn). Đối với một cá nhân khỏe mạnh khác, thuốc chống đông máu theo thứ tự ưu tiên là:

• Thuốc chống đông máu đường uống trực tiếp (DOAC). Các lựa chọn bao gồm một chất ức chế yếu tố Xa (apixaban, edoxaban, hoặc rivaroxaban); thuốc ức chế thrombin trực tiếp đường uống dabigatran cũng có thể là một lựa chọn, mặc dù nó còn ít được nghiên cứu.
• Fondaparinux hoặc danaparoid (danaparoid không có sẵn ở Hoa Kỳ).
• Thuốc ức chế thrombin trực tiếp qua đường tiêm (argatroban hoặc bivalirudin).

Cơ sở lý luận cho thứ tự ưu tiên này bao gồm kinh nghiệm và hồ sơ an toàn cao hơn của DOAC; nguy cơ nhẹ của "phản ứng chéo" in vivo với fondaparinux (hoạt hóa tiểu cầu tăng cường kháng thể khi có sự hiện diện của fondaparinux); và chi phí, gánh nặng và nguy cơ chảy máu của thuốc ức chế thrombin trực tiếp qua đường tiêm. Đông máu nội mạch lan tỏa cơ bản (DIC) trong nhiều trường hợp VITT cũng có thể dẫn đến thất bại khi điều trị bằng thuốc ức chế thrombin trực tiếp qua đường tiêm do hiện tượng được gọi là "nhiễu aPTT" (dùng thiếu hệ thống do kéo dài thời gian thromboplastin một phần được kích hoạt [aPTT] liên quan đến DIC hơn là do mức độ điều trị của thuốc chống đông máu).

● Liều lượng - Liều lượng điều trị đầy đủ tiêu chuẩn là thích hợp, miễn là không có chảy máu tích cực, với các điều chỉnh thích hợp cho trọng lượng cơ thể và chức năng thận.

● Thời lượng - Thời gian chống đông thích hợp chưa được biết rõ. Tương tự với HIT tự phát sau phẫu thuật chỉnh hình, giảm tiểu cầu có thể kéo dài (ví dụ, tám tuần). Một cách tiếp cận hợp lý đối với VITT có huyết khối là tiếp tục chống đông máu trong ba tháng sau khi bình thường hóa số lượng tiểu cầu, miễn là không xảy ra thêm huyết khối. Đối với VITT không có huyết khối, việc chống đông máu cho đến khi số lượng tiểu cầu phục hồi và có thể lâu hơn nếu dung nạp được (từ 4 đến 6 tuần sau khi số lượng tiểu cầu phục hồi) tỏ ra thận trọng, tương tự với thời gian dùng kháng đông đối với HIT cổ điển. Cần lưu ý rằng diễn biến của các bệnh nhân ban đầu vẫn chưa được biết, không có dữ liệu để hướng dẫn việc ra quyết định, và lời khuyên này có thể sẽ được sửa đổi khi dữ liệu tích lũy thêm.

Những người được xuất viện có thể được chuyển sang dùng DOAC nếu họ đang dùng thuốc chống đông máu đường tiêm tại bệnh viện. Warfarin và các chất đối kháng vitamin K khác (VKA) nên tránh khi bệnh nhân bị giảm tiểu cầu, do không có hiệu quả trong quá trình kích hoạt cầm máu liên tục, nhưng VKA có thể là một lựa chọn sau khi phục hồi số lượng tiểu cầu cho một người không thể nhận DOAC, miễn là cầu nối thích hợp được sử dụng. heparin không có hại.

IVIG - Khuyến cáo sử dụng Globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch liều cao (IVIG) cùng với thuốc chống đông máu, như một phương tiện để làm gián đoạn quá trình hoạt hóa tiểu cầu do kháng thể VITT gây ra. Trừ khi có chống chỉ định, chúng tôi sẽ sử dụng IVIG cho tất cả các cá nhân bị VITT. Điều này bao gồm những người có nghi ngờ lâm sàng cao đối với VITT (huyết khối và giảm tiểu cầu sau khi tiêm chủng gần đây và D-dimer cao) đang chờ kết quả xét nghiệm kháng thể kháng PF4, đặc biệt nếu họ bị bệnh lâm sàng hoặc không ổn định.

Liều điển hình là 1 gm / kg tiêm tĩnh mạch một lần mỗi ngày trong hai ngày, dựa trên trọng lượng cơ thể thực tế.

Sau khi tiêm IVIG, giảm tiểu cầu có thể tái phát (trong vài ngày sau khi IVIG được hoàn thành). Điều quan trọng là phải tiếp tục theo dõi số lượng tiểu cầu trong thời gian nhập viện và sau khi xuất viện. (Xem phần 'Giám sát' bên dưới.)

Bằng chứng ủng hộ việc sử dụng IVIG đến từ việc sử dụng nó trong các dạng HIT tự miễn dịch khác.

Trong một loạt ba người bị VITT và huyết khối động mạch sau khi nhận vắc xin ChAdOx1 nCoV-19, điều trị bằng IVIG liều cao có liên quan đến sự cải thiện nhanh chóng về số lượng tiểu cầu. Không ai trong số ba người có huyết khối mới hoặc tiến triển sau khi dùng IVIG.

Cơ chế hoạt động của IVIG được cho là tương tự như vai trò của nó trong các rối loạn qua trung gian tự kháng thể khác và liên quan đến việc liên kết tự kháng thể với các thụ thể tế bào (trong trường hợp này là thụ thể FcγIIa tiểu cầu). Trong loạt ba bệnh nhân ở trên, thử nghiệm in vitro cho thấy IVIG ngăn chặn sự hoạt hóa tiểu cầu trong một thử nghiệm chức năng nhưng không phá vỡ sự gắn kết tự kháng thể với PF4.

Lọc máu thay huyết tương đối với bệnh nhân kháng trị - Lọc máu thay huyết tương (PEX) và ức chế miễn dịch đã được đề xuất cho bệnh khó chữa hoặc bệnh có các đặc điểm liên quan như huyết khối tĩnh mạch não (CVT) hoặc nhiều huyết khối với bằng chứng kích hoạt tiểu cầu quá mức (số lượng tiểu cầu <30.000 / microL).

Trong một loạt ba bệnh nhân VITT bị giảm tiểu cầu dai dẳng và huyết khối vẫn tiếp diễn mặc dù được điều trị bằng thuốc chống đông máu và IVIG, PEX sử dụng huyết tương (hoặc huyết tương cộng với albumin) làm chất lỏng thay thế dẫn đến chấm dứt huyết khối và cải thiện số lượng tiểu cầu. PEX được thực hiện hàng ngày trong năm đến bảy ngày. Trong một trường hợp, IVIG được thêm vào sau mỗi phần điều trị trong suốt quá trình, và trong một trường hợp khác, một liều rituximab được tiêm sau quy trình PEX thứ năm.

Trong một loạt lớn gồm 220 bệnh nhân bị VITT xác định hoặc có thể xảy ra từ Vương quốc Anh, 17 (8%) được điều trị bằng PEX [17]. Các tác giả lưu ý rằng PEX ở những người bị giảm tiểu cầu nghiêm trọng cộng với huyết khối tĩnh mạch não (CVT) hoặc giảm tiểu cầu nghiêm trọng cộng với huyết khối lan rộng có liên quan đến tỷ lệ sống sót là 90%, cao hơn so với dự kiến ​​ở những người này (tỷ lệ tử vong chung đối với số lượng tiểu cầu < 30.000 / microL, 41%), khiến họ xem xét mạnh mẽ PEX ở những cá nhân như vậy.

Tránh truyền tiểu cầu - Truyền tiểu cầu thường dành cho những trường hợp chảy máu nguy kịch (chảy máu vào vị trí giải phẫu quan trọng hoặc gây tổn thương huyết động hoặc hô hấp). Trong những trường hợp như vậy, có thể hợp lý để truyền tiểu cầu và / hoặc một nguồn fibrinogen (fibrinogen cô đặc, huyết tương, hoặc kết tủa lạnh), tùy thuộc vào số lượng tiểu cầu và mức độ fibrinogen. Đầu vào thuốc huyết học và / hoặc truyền máu có thể đặc biệt hữu ích trong những trường hợp này.

Ngoài những chỉ định này, việc truyền tiểu cầu được giảm thiểu để tránh tình trạng huyết khối trở nên trầm trọng hơn, một nguy cơ lý thuyết dựa trên phép ngoại suy từ các tình trạng khác, trong đó có một số lo ngại rằng tiểu cầu có thể gây ra tình trạng xấu đi.

Truyền tiểu cầu nên được cung cấp cho những bệnh nhân có các biến chứng đe dọa tính mạng bao gồm chảy máu hoặc cần phải phẫu thuật khẩn cấp.

Điều trị chảy máu - Xử trí chảy máu ở bệnh nhân VITT đặc biệt khó khăn do các mục tiêu cạnh tranh là cầm máu và ngăn ngừa huyết khối. Cần tuân thủ các nguyên tắc chung về xử trí chảy máu đồng thời và huyết khối, với ý kiến ​​đóng góp của bác sĩ chuyên khoa cầm máu tư vấn.

Theo dõi - Theo dõi lâm sàng các dấu hiệu huyết khối là rất quan trọng. Theo dõi số lượng tiểu cầu cũng đặc biệt quan trọng trong VITT vì giảm tiểu cầu có thể tái phát sau khi tác dụng của IVIG hết.

● Bệnh nhân nhập viện nên được theo dõi số lượng tiểu cầu hàng ngày.

● Sau khi xuất viện, khoảng thời gian theo dõi có thể được kéo dài tùy theo tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Một ví dụ là theo dõi tình trạng lâm sàng và số lượng tiểu cầu hai lần mỗi tuần trong một đến hai tuần, miễn là số lượng tiểu cầu tăng lên hoặc ổn định.

Theo dõi khác có thể bao gồm các nghiên cứu về đông máu (thời gian prothrombin [PT], aPTT, fibrinogen, D-dimer), đặc biệt nếu bất thường.

Khi nào thì an toàn để xuất viện - Thời gian của bệnh cấp tính ở VITT là không rõ. Tương tự với HIT tự phát, giảm tiểu cầu có thể tồn tại trong vài ngày đến vài tuần.

Chúng tôi sẽ tiếp tục quản lý bệnh nhân nội trú cho đến khi đạt các tiêu chí sau:

● Số lượng tiểu cầu> 50.000 / microL và cải thiện trong ít nhất hai đến ba ngày.

● Bệnh nhân đang điều trị kháng đông ổn định, không có huyết khối mới hoặc đang tiến triển.

● Không ra máu trong ít nhất hai đến ba ngày.

● Việc theo dõi thích hợp đã được đảm bảo.

Tiên lượng - Tiên lượng là một thách thức để thiết lập và có thể được cải thiện khi nhận biết hội chứng sớm hơn. Trong một loạt 220 cá thể bị VITT xác định hoặc có thể xảy ra, tỷ lệ tử vong là 22 phần trăm. Các yếu tố nguy cơ tử vong bao gồm huyết khối tĩnh mạch não (CVT) và các bất thường về cầm máu rõ rệt hơn (giảm tiểu cầu nặng hơn, D-dimer cao hơn và fibrinogen thấp hơn).

PHÒNG NGỪA

Tiêm vắc xin vẫn là biện pháp quan trọng nhất để ngăn ngừa COVID-19 và kiềm chế đại dịch. Có sự đồng thuận rộng rãi giữa các cơ quan quản lý và hội đồng chuyên gia rằng lợi ích của việc tiêm chủng vượt trội hơn rất nhiều so với nguy cơ tiềm ẩn của các phản ứng phụ do vắc xin hiếm gặp như VITT.

So với tỷ lệ cực kỳ thấp của VITT sau khi tiêm chủng, tỷ lệ tử vong do COVID-19 cao tới 1%. Tỷ lệ huyết khối (bao gồm cả huyết khối gây tử vong) được ước tính từ một phân tích tổng hợp là 8% ở những người nhập viện vì COVID-19 và 23% ở những người trong đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU). Một phân tích về huyết khối tĩnh mạch não (CVT) với tiêm chủng COVID-19 so với bệnh COVID-19 cho thấy tỷ lệ huyết khối tĩnh mạch não (CVT) cao hơn nhiều ở những người nhập viện với COVID-19 (207 phần triệu) so với những người tiêm vắc xin COVID-19 (0,9 đến 3,6 phần triệu) hoặc nhập viện vì các bệnh khác (2,4 phần triệu).

Các câu hỏi phổ biến liên quan đến việc ngăn ngừa VITT và các câu trả lời dựa trên thông tin mới nhất hiện có bao gồm:

● Vai trò của aspirin - Aspirin không có vai trò nào trong việc phòng ngừa VITT. Điều này dựa trên việc thiếu dữ liệu cho thấy aspirin ngăn ngừa bất kỳ hội chứng liên quan đến giảm tiểu cầu (HIT) do heparin gây ra, bằng chứng in vitro cho thấy aspirin không ngăn chặn sự hoạt hóa tiểu cầu bởi kháng thể yếu tố tiểu cầu 4 (PF4) và nguy cơ chảy máu khi dùng aspirin , điều này có thể đáng kể, đặc biệt là ở những người có một số bệnh đi kèm.

Một rủi ro khác có thể xảy ra với aspirin là có thể làm giảm phản ứng miễn dịch đối với việc tiêm chủng, mặc dù đây là một rủi ro thuần túy về mặt lý thuyết (không được ghi nhận).

Những người đang dùng aspirin vì một lý do khác có thể tiếp tục dùng nó, nhưng chúng tôi khuyên bạn không nên dùng aspirin trước hoặc sau khi tiêm chủng như một chiến lược để giảm nguy cơ VITT.

● Lựa chọn vắc xin - Cần nhấn mạnh tầm quan trọng của việc tiêm phòng. Tiêu chí chính để lựa chọn vắc xin là tính sẵn có. Hiệu quả và tác dụng phụ chưa được so sánh trong một thử nghiệm ngẫu nhiên. Đối với những cá nhân có nhiều hơn một loại vắc xin, sự lựa chọn được cá nhân hóa dựa trên các giá trị và sở thích. Những người coi trọng việc tránh VITT có thể chọn vắc-xin mRNA, trong khi những người coi trọng việc nhận vắc-xin một liều có thể chọn Ad26.COV2.S (Janssen; Johnson & Johnson).

● Liều thứ hai (đối với vắc xin hai liều) - Đối với những cá nhân đã nhận một liều vắc xin ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca, Đại học Oxford và Viện Huyết thanh của Ấn Độ), không có dữ liệu tốt để hỗ trợ việc bỏ qua liều thứ hai hoặc chuyển sang một loại vắc xin khác; Khuyến khích hoàn thành loạt hai liều. Trong một đánh giá về các trường hợp VITT trong cơ sở dữ liệu an toàn toàn cầu của AstraZeneca ở Châu Âu và Vương quốc Anh, 399 trường hợp được xác định sau liều vắc xin đầu tiên (tỷ lệ mắc, 8,1 trường hợp trên một triệu liều đầu tiên) và 13 trường hợp sau liều thứ hai (tỷ lệ mắc bệnh, 2,3 trường hợp trên triệu liều thứ hai). Tỷ lệ mắc VITT sau liều thứ hai (2,3 phần triệu) được ước tính là tương đương với tỷ lệ cơ bản của HIT tự miễn trước đại dịch.

CÁC TỪ VIẾT TẮT

CBC (complete blood count) = Tổng phân tich máu

CVT (cerebral vein thrombosis) = Huyết khối tĩnh mạch não

CVST (cerebral vein sinus thrombosi) = Huyết khối xoang tĩnh mạch não

DIC (Disseminated Intravascular Coagulation) Đông máu rải rác trong lòng mạch

DST (dural sinus thrombosis) = Huyết khối xoang màng cứng

DVT (Deep vein thrombosis)

IVIg Immunoglobulin truyền tĩnh mạch

HIT (heparin-induced thrombocytopenia) = Giảm tiểu cầu do dùng heparin

NOAC (Non–Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants) = Thuốc chống đông đường uống không kháng

vitamin K

PE (pulmonary embolism) = Thuyên tắc phổi

PF4 – heparin (Platelet factor 4 – heparin) = Yếu tố 4 tiểu cầu và heparin

PE (Plasma exchange) = Thay huyết tương

TTS (Thrombosis with Thrombocytopenia syndrome) = Huyết khối với hội chứng giảm tiểu cầu

VIIT (Vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia)

VIPIT (Vaccine-induced Prothrombotic Immune Thrombocytopenia) = Giảm tiểu cầu huyết khối miễn dịch liên quan đến vắc xin

VAERS (Vaccin adverse events report system) = Hệ thống báo cáo các biến cố bất lợi do vaccin

(Nguồn: COVID-19: Vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT), www.uptodate.com,

Last updated: Aug 20, 2021).