Bs Lê Ngọc Trân - 

1. Giới thiệu

Triệu chứng ngoại tháp còn hay gọi là tác dụng phụ ngoại tháp (EPS) thường được biết đến là rối loạn vận động do thuốc, là một trong những tác dụng phụ mà bệnh nhân thường gặp nhất khi sử dụng các thuốc chặn thụ thể dopamine. Được mô tả lần đầu tiên vào năm 1952 khi xuất hiện triệu chứng tương tự bệnh Parkinson sau khi dùng chlorpromazine. Nhiều kiểu hình vận động đã được mô tả trong EPS bao gồm triệu chứng loạn trương lực cơ, triệu chứng ngồi không yên, các triệu chứng Parkinson cấp tính, cũng như các biểu hiện mạn tính như hội chứng ngồi không yên muộn và loạn vận động muộn. Các triệu chứng của EPS rất nặng nề, ảnh hưởng đến chức năng xã hội và giao tiếp, các chức năng vận động, cũng như các hoạt động hàng ngày. Điều này làm giảm chất lượng sống của bệnh nhân và làm cho bệnh nhân thường bỏ dở liệu pháp, có thể dẫn đến tái phát bệnh và nhập viện lại, đặc biệt ở những bệnh nhân tâm thần phân liệt ngừng điều trị thuốc.

2. Nguyên nhân

Các thuốc chặn thụ thể dopamine có tác dụng trung ương, đặc biệt là các thuốc chống loạn thần thế hệ đầu như haloperidol, các thuốc tâm thần phenothiazine là các loại thuốc thường gặp nhất liên quan đến EPS. Mặc dù EPS ít xảy ra với các thuốc chống loạn thần thế hệ mới nhưng nguy cơ EPS sẽ gia tăng khi tăng liều. Các tác nhân khác cũng được xác định là nguyên nhân gây ra EPS, bao gồm thuốc chống nôn (metoclopramide, droperidol, và prochlorperazine), lithium, thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRIs), thuốc kích thích hệ thần kinh trung ương và thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCAs). Trong những trường hợp hiếm gặp, thuốc kháng virus, thuốc chống loạn nhịp và acid valproic cũng đã được nhắc đến.

3. Dịch tễ học

Tỷ lệ EPS phụ thuộc vào loại thuốc được sử dụng. Các thuốc chống loạn thần thế hệ đầu liên quan đến EPS ở 61,6% bệnh nhân trong một nghiên cứu về bệnh nhân tâm thần phân liệt tại viện dưỡng lão.[1] Tỷ lệ EPS giảm ở các thuốc chống loạn thần thế hệ mới, trong đó clozapine có nguy cơ thấp nhất và risperidone có nguy cơ cao nhất. Đối với các thuốc chống nôn có tác dụng đối kháng thụ thể D2 của dopamine, tỷ lệ EPS được ghi nhận từ 4% đến 25% với metoclopramide và từ 25% đến 67% với prochlorperazine.

Các yếu tố nguy cơ bao gồm tiền sử EPS trước đó và việc sử dụng thuốc liều cao. Phụ nữ cao tuổi có xu hướng dễ bị triệu chứng parkinson do thuốc và loạn vận động muộn, trong khi nam giới trẻ tuổi thường có các rối loạn trương lực cơ nhiều hơn.

4. Sinh lý bệnh

Cơ chế tác dụng phụ ngoại tháp (EPS) của thuốc chống loạn thần được cho là do sự gắn kết đối kháng của các thụ thể dopamine D2 trong đường dẫn mesolimbic và mesocortical của não. Tuy nhiên, tác dụng chống dopamine trong nhân đuôi và các vùng dưới vỏ khác cũng đóng góp đáng kể vào sự xuất hiện của EPS. [2]

5. Độc động học

Các nhà nghiên cứu trước đây đã giả thuyết rằng thuốc chống loạn thần không điển hình phân ly khỏi thụ thể dopamine nhanh hơn so với thuốc chống loạn thần điển hình, điều này giải thích cho tỷ lệ xảy ra EPS thấp hơn ở nhóm thuốc này. Tuy nhiên, một nghiên cứu gần đây của Sykes đã sử dụng một phương pháp mới đo độ chuyển năng lượng huỳnh quang theo thời gian để chứng minh rằng động học liên kết và tỷ lệ liên kết có mối tương quan nhiều hơn với EPS chứ không phải sự phân ly. [3]

6. Lâm sàng

Các biểu hiện triệu chứng ngoại tháp (EPS) khá đa dạng

Dystonia (rối loạn trương lực cơ) thường xảy ra trong vòng 48 giờ sau khi dùng thuốc ở 50% trường hợp, và trong vòng 5 ngày ở 90% trường hợp. Trong khám lâm sàng, dystonia biểu hiện bằng các cơn co thắt cơ không tự chủ dẫn đến các bất thường về tư thế hoặc các chuyển động lặp lại. Nó có thể ảnh hưởng đến các nhóm cơ ở các bộ phận khác nhau của cơ thể, bao gồm lưng và tứ chi, cổ, hàm, mắt, thành bụng và các cơ vùng chậu, cũng như các cơ mặt và lưỡi. Bác sĩ cần đánh giá mức độ đau, đặc biệt là tình trạng khó thở, nuốt khó và nói khó.

Akathisia (ngồi không yên) được đặc trưng bởi cảm giác khó chịu, bồn chồn khi ngồi yên một chỗ, thôi thúc bệnh nhân phải di chuyển, dẫn đến các chuyển động lặp lại như bắt chéo chân, đung đưa hoặc dịch chuyển từ chân này sang chân khác. Triệu chứng thường xảy ra trong vòng bốn tuần sau khi bắt đầu hoặc tăng liều thuốc. Do biểu hiện của sự lo âu và khó chịu thường mơ hồ và không cụ thể, akathisia thường bị chẩn đoán nhầm là lo âu, hội chứng chân không yên hoặc kích động. Khi điều trị với các chẩn đoán sai này, bác sĩ có thể tăng liều thuốc antipsychotic hoặc SSRI, làm trầm trọng thêm tình trạng akathisia. Sự sai lầm trong chẩn đoán có thể gây nguy hiểm vì mức độ nghiêm trọng của akathisia có liên quan đến ý tưởng tự sát, hành vi bạo lực và sự hung hăng. Akathisia có thể xảy ra khi ngừng hoặc giảm liều thuốc antipsychotic và thường tự giới hạn trong vòng sáu tuần.

Triệu chứng Parkinson do thuốc biểu hiện bằng run, cứng cơ và chậm vận động ở vùng thân và tứ chi. Biểu hiện điển hình là một người có khuôn mặt đờ đẫn, tư thế cúi và đi lê bước chậm rãi, loạng choạng, thường thấy mất thăng bằng khi đi và khó khăn trong việc đứng dậy từ tư thế ngồi.

Cuối cùng, tardive dyskinesia (loạn vận động muộn) biểu hiện dưới dạng múa giật múa vờn không tự chủ ảnh hưởng đến cơ mặt, lưỡi và ít gặp hơn là vùng thân và chi. Mặc dù các triệu chứng thường không đau, nhưng chúng có thể cản trở tương tác xã hội và gây khó khăn trong việc nhai, nuốt và nói chuyện.

7. Đánh giá

Trong hầu hết các trường hợp, các xét nghiệm và chẩn đoán hình ảnh là không cần thiết. Chẩn đoán thường dễ dàng hơn nếu khai thác bệnh sử chính xác đặc biệt là tiền sử tiếp xúc với thuốc kết hợp với thăm khám lâm sàng.

8. Điều trị / Quản lý

Nếu EPS khởi phát cấp tính trên bệnh nhân, đặc biệt là dystonia, bác sĩ cần đánh giá xem có cần can thiệp đường thở khẩn cấp hay không, vì các phản ứng dystonic ở thanh quản và hầu họng có thể làm tăng nguy cơ ngừng thở. Dystonia hiếm khi gây nguy hiểm đến tính mạng, bác sĩ nên ngừng chỉ định loại thuốc gây ra và theo dõi cơn đau nếu có. Nếu thuốc gây ra là một thuốc chống loạn thần thế hệ đầu tiên, có thể thử chuyển sang thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai. Việc sử dụng một tác nhân kháng muscarinic (benztropine, trihexyphenidyl) hoặc diphenhydramine có thể giúp giảm triệu chứng dystonia trong vòng vài phút. Trong các trường hợp dystonia muộn, các chiến lược điều trị bao gồm sử dụng benzodiazepine, tiêm botulinum toxin cho dystonia ở mặt, thử nghiệm thuốc giãn cơ (như baclofen), thử nghiệm các thuốc làm giảm dopamine (như tetrabenazine), có thể cân nhắc phẫu thuật kích thích não sâu hoặc phẫu thuật cắt hạch cầu não cho các trường hợp kháng trị.

Đối với việc điều trị akathisia, các chiến lược tương tự như điều trị dystonia, bao gồm ngừng hoặc giảm liều thuốc gây ra, chuyển sang thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai nếu thuốc gây ra là thuốc chống loạn thần thế hệ đầu tiên, và sử dụng các tác nhân kháng muscarinic. Các chiến lược điều trị đặc hiệu hơn cho akathisia bao gồm việc sử dụng beta-blocker (thường là propranolol), amantadine, clonidine, benzodiazepines, mirtazapine, mianserin (thuốc chống trầm cảm bốn vòng), cyproheptadine và propoxyphene.

Tardive dyskinesia được điều trị bằng cách ngừng hoặc giảm liều thuốc gây ra, chuyển sang thuốc antipsychotic thế hệ thứ hai, ngừng sử dụng các thuốc kháng muscarinic đồng thời (mặc dù trihexyphenidyl đã được báo cáo là có tác dụng điều trị), tiêm botulinum toxin cho triệu chứng rối loạn vận động ở mặt, benzodiazepines, amantadine, và thử nghiệm các thuốc làm giảm dopamine (như tetrabenazine). Đáng chú ý, việc thử nghiệm levetiracetam, zonisamide, pregabalin, vitamin B6, và vitamin E cũng đã được báo cáo là có tác dụng điều trị.

Triệu chứng Parkinson do thuốc được điều trị bằng cách ngừng hoặc giảm liều thuốc gây bệnh, chuyển sang thuốc chống loạn thần không điển hình và sử dụng các loại thuốc dùng cho bệnh Parkinson, bao gồm amantadine, thuốc kháng muscarinic, chất chủ vận dopamine và levodopa.

9. Chẩn đoán phân biệt

Rối loạn vận động do thuốc (EPS) có thể khó phân biệt với các rối loạn vận động vô căn khác. Co cứng cơ và căng thẳng là những triệu chứng không đặc hiệu có thể thấy trong hội chứng an thần kinh ác tính, hội chứng serotonin, và các rối loạn vận động khác. Múa giật và múa vờn cũng xuất hiện trong bệnh Huntington (phân biệt dựa trên lịch sử gia đình và xét nghiệm di truyền), múa giật Sydenham (được xác định có tiền sử nhiễm trùng streptococcus), bệnh Wilson (khởi phát ở tuổi thanh thiếu niên với rối loạn chuyển hóa đồng) và các tổn thương mạch não.

Biểu hiện mặt đờ đẫn, chậm vận động tâm thần và giảm năng lượng trong akathisia có thể giống với các triệu chứng âm tính của tâm thần phân liệt. Ngoài ra, sự bồn chồn trong akathisia cũng có thể giống như lo âu và kích động tâm thần. Nếu có triệu chứng sa sút trí tuệ kèm theo các dấu hiệu parkinson, bác sĩ cần xem xét bệnh nhân về bệnh Parkinson, chứng mất trí nhớ thể Lewy, sa sút trí tuệ mạch não và chứng sa sút trí tuệ tiền đình thái dương. Đáng chú ý, có đến một phần ba bệnh nhân tâm thần phân liệt mới khởi phát chưa từng được điều trị có thể đến khám với các dấu hiệu parkinson.

10. Tiên lượng

Rối loạn vận động do thuốc (EPS) thường tự khỏi hoặc cải thiện với thuốc. Các phản ứng co cứng cấp tính thường là tạm thời, nhưng có trường hợp dystonia muộn và kéo dài đã được mô tả ở trên với triệu chứng kéo dài nhiều năm. Một nghiên cứu về 107 trường hợp dystonia muộn cho thấy chỉ 14% bệnh nhân đạt được hồi phục sau thời gian theo dõi trung bình 8,5 năm. [4] Tương tự, trong khi akathisia cấp tính có thể tự cải thiện hoặc hồi phục với thuốc thích hợp, có báo cáo về trường hợp akathisia muộn kéo dài nhiều năm. Dystonia muộn cũng kéo dài mạn tính với tỷ lệ lên đến 82% trong một nghiên cứu về bệnh nhân tâm thần phân liệt. [5]

11. Biến chứng

Dystonia thanh quản do thuốc chống loạn thần và metoclopramide thường gặp ở nam giới trẻ. Tiêu cơ vân là một biến chứng hiếm gặp của dystonia do thuốc, đặc biệt nếu có dystonia kéo dài. Trong khi cơn bão dystonic thường xảy ra ở những bệnh nhân có dystonia nguyên phát đã biết (bệnh Wilson, dystonia DYT1), các yếu tố khởi phát thường là nhiễm trùng và điều chỉnh thuốc trong phần lớn trường hợp. Cơn bão dystonic là một tình trạng đe dọa tính mạng với các triệu chứng như sốt, nhịp tim nhanh, thở nhanh, cơn tăng huyết áp, ra mồ hôi, khó nuốt và suy hô hấp.

Sự xuất hiện của EPS ở bệnh nhân tâm thần phân liệt khiến cho bệnh nhân kém tuân thủ với các thuốc chống loạn thần không điển hình khác, có thể dẫn đến tái phát bệnh tâm thần phân liệt và phải nhập viện.

Thất bại trong việc chẩn đoán và điều trị đúng các rối loạn vận động ngoại tháp (EPS) có liên quan đến ý định tự tử, hành vi hung hăng và bạo lực.

12. Tham vấn

Trong khi một số rối loạn vận động do thuốc có thể kéo dài vài phút, những rối loạn khác có thể kéo dài lâu dài từ vài tuần đến nhiều năm, có thể dẫn đến co cứng, biến dạng xương hoặc suy giảm vận động đáng kể. Y học vật lý và phục hồi chức năng có thể cung cấp các phương pháp điều trị hữu ích đã được chứng minh hiệu quả trong việc giảm triệu chứng dystonia, bao gồm cả kỹ thuật thư giãn, phản hồi sinh học, kích thích điện thần kinh qua da (TENS), kích thích cột sống lưng xuyên da.

Vật lý trị liệu và hoạt động trị liệu là điều tối quan trọng, giúp cải thiện dáng đi và khả năng vận động. Ở những bệnh nhân bị ảnh hưởng vùng miệng, hàm hoặc thanh quản, liệu pháp ngôn ngữ có thể hỗ trợ chứng khó nuốt và các rào cản giao tiếp. Trong trường hợp xuất hiên rối loạn vận động ngoại tháp không đáp ứng với điều trị bằng thuốc, tư vấn phẫu thuật thần kinh có thể hữu ích.

Những triệu chứng cấp tính trong (EPS) rất đáng lo ngại, đặc biệt là với chứng vẹo cổ, cơn trợn ngược mắt và nói ngọng. Nếu không được điều trị, tình trạng này có thể dẫn đến mất nước, nhiễm trùng, thuyên tắc phổi, tiêu cơ vân, tiếng thở rít và tắc nghẽn đường hô hấp. Để giải quyết vấn đề này, nhiều nghiên cứu đã được thực hiện nhằm điều tra việc sử dụng thuốc chống cholinergic dự phòng để ngăn ngừa hoặc giảm EPS. Các nhà nghiên cứu đã cảnh báo rằng thuốc chống cholinergic dự phòng có thể gây ra các tác dụng phụ ngoại vi khó chịu, bao gồm khô miệng, rối loạn tiểu tiện và táo bón, cũng như các tác dụng trung ương không mong muốn như rối loạn nhận thức và lú lẫn. Việc sử dụng lâu dài thuốc kháng cholinergic ở bệnh nhân tâm thần phân liệt đang dùng thuốc chống loạn thần có thể làm trầm trọng thêm tình trạng suy giảm nhận thức sẵn có và do đó ảnh hưởng xấu đến chất lượng cuộc sống. Vì vậy, các hướng dẫn hiện tại thường không khuyến cáo việc sử dụng thuốc kháng cholinergic dự phòng hoặc lâu dài ở bệnh nhân tâm thần phân liệt dùng thuốc chống loạn thần, quyết định này nên được thực hiện dựa trên từng trường hợp cụ thể với phân tích lợi ích và rủi ro cẩn thận. Trong lĩnh vực cấp cứu, một phân tích tổng hợp cho thấy diphenhydramine dự phòng làm giảm EPS ở bệnh nhân dùng thuốc chống nôn theo đường bolus (với tác dụng đối kháng dopamine D2), nhưng không hiệu quả khi thuốc chống nôn được dùng theo đường truyền tĩnh mạch; do đó, kết luận rằng chiến lược hiệu quả nhất là truyền thuốc chống nôn mà không cần thuốc chống cholinergic dự phòng.

Mặc dù thuốc chống loạn thần thế hệ đầu tiên ngày nay ít được sử dụng, bác sĩ cũng cần lưu ý rằng ngay cả thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai cũng có thể gây ra EPS mặc dù với tần suất thấp hơn. Abouzaid và các cộng sự đã đánh giá gánh nặng kinh tế của EPS do thuốc chống loạn thần không điển hình ở bệnh nhân tâm thần phân liệt. Trong thời gian theo dõi 12 tháng, 12,6% bệnh nhân gặp phải EPS. So với những bệnh nhân không gặp EPS, những người có EPS có tỷ lệ nhập viện liên quan đến tâm thần phân liệt cao hơn, tỷ lệ khám cấp cứu liên quan đến tâm thần phân liệt và chi phí chăm sóc sức khỏe tổng cộng, bao gồm cả chi phí thuốc kê đơn cũng cao hơn. [6] 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

* Ryan S. D'Souza; W M. Hooten (2023). Extrapyramidal Symptoms

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK534115/

[1] Janno S, Holi M, Tuisku K, Wahlbeck K. Prevalence of neuroleptic-induced movement disorders in chronic schizophrenia inpatients. Am J Psychiatry. 2004 Jan;161(1):160-3.

[2] Kamin J, Manwani S, Hughes D. Emergency psychiatry: extrapyramidal side effects in the psychiatric emergency service. Psychiatr Serv. 2000 Mar;51(3):287-9.

[3] Sykes DA, Moore H, Stott L, Holliday N, Javitch JA, Lane JR, Charlton SJ. Extrapyramidal side effects of antipsychotics are linked to their association kinetics at dopamine D2 receptors. Nat Commun. 2017 Oct 02;8(1):763

[4] Kiriakakis V, Bhatia KP, Quinn NP, Marsden CD. The natural history of tardive dystonia. A long-term follow-up study of 107 cases. Brain. 1998 Nov;121 ( Pt 11):2053-66.

[5] Tenback DE, van Harten PN, Slooff CJ, van Os J. Incidence and persistence of tardive dyskinesia and extrapyramidal symptoms in schizophrenia. J Psychopharmacol. 2010 Jul;24(7):1031-5.

[6] Tenback DE, van Harten PN, Slooff CJ, van Os J. Incidence and persistence of tardive dyskinesia and extrapyramidal symptoms in schizophrenia. J Psychopharmacol. 2010 Jul;24(7):1031-5.