Bs Hồ Thị Thúy Hằng - 

Corticoid là nhóm thuốc chống viêm, chống dị ứng, ức chế miễn dịch được chỉ định trong nhiều bệnh lí khác nhau. Tuy nhiên, việc sử dụng lạm dụng và kéo dài corticoid để lại nhiều tác dụng phụ nặng nề, trong đó loãng xương rất thường gặp. Corticoid tăng nguy cơ mất xương đáng kể, rõ ràng nhất trong vài tháng đầu tiên sử dụng. Ngoài ra, corticoid còn làm tăng nguy cơ gãy xương, và gãy xương thường xảy ra ở giá trị mật độ xương cao hơn loãng xương sau mãn kinh. Nguy cơ loãng xương được báo cáo với liều prednisone hoặc liều tương đương 2,5 -7,5 mg/ngày.

I. CƠ CHẾ BỆNH SINH

Tác dụng có hại của corticoid trên xương chủ yếu do ảnh hưởng trực tiếp trên tế bào tạo xương, hủy xương và tế bào xương, do corticoid làm tăng quá trình hủy xương, và giảm quá trình tạo xương. Nguy cơ gãy xương thường thấy trong vài tháng đầu sử dụng, sau đó diễn ra chậm nhưng tiếp tục mất xương nếu tiếp tục sử dụng corticoid. Bời vì corticoid làm đẩy nhanh quá trình hủy xương trong khi ức chế tạo xương, do đó thường gây mất xương sớm và nhanh chóng. Khi sử dụng lâu dài, quá trình hủy xương qua trung gian hủy cốt bào chậm lại, và sự ức chế hình thành xương trở thành tác dụng chủ yếu trên xương.

1.Tăng quá trình hủy xương:

- Cũng như ở các mô đích khác, cocorticoid tác động lên sự biểu hiện gen thông qua các thụ thể glucocorticoid type2 trong tế bào chất. Ở xương trưởng thành, các thụ thể glucocorticoid chức năng được tìm thấy trong tiền nguyên bào / tế bào mô đệm, nguyên bào xương (tế bào tạo ra chất nền xương), nhưng không có trong tế bào hủy xương. Glucocorticoid kích thích tăng sinh tế bào hủy xương bằng cách ức chế tổng hợp osteoprotegerin, một chất ức chế sự biệt hóa của tế bào hủy xương từ các tế bào tạo máu của dòng đại thực bào, và bằng cách kích thích sản xuất chất kích hoạt thụ thể của yếu tố nhân kappa-B (RANK), cần thiết cho quá trình tạo tế bào hủy xương. Mức cocorticoid cao cũng kích thích tổng hợp chuỗi RANK (RANKL) từ tiền nguyên bào / tế bào mô đệm, hỗ trợ quá trình biệt hóa tế bào hủy xương và tiêu xương. Ngoài ra, glucocorticoid làm tăng quá trình hủy xương bằng cách giảm bài tiết nội tiết tố androgen và estrogen, qua trung gian chủ yếu là ức chế bài tiết gonadotropin.

Corticoid cũng làm giảm hấp thu canxi ở ruột, một phần bằng cách đối kháng tác dụng của vitamin D và bằng cách giảm sự hiện diện của kênh canxi ở tá tràng. Glucocorticoid làm tăng đào thải canxi qua thận bằng cách giảm tái hấp thu canxi. Cả hai quá trình này đều dẫn đến tăng PTH máu và sau đó làm tăng quá trình hủy xương.

2. Ức chế sự hình thành xương 

- Khi sử dụng lâu dài, tác dụng chủ yếu của corticoid trên khung xương là làm giảm sự hình thành xương. Sự suy giảm trong quá trình tạo xương là do ức chế trực tiếp sự tăng sinh và biệt hóa của nguyên bào xương và gia tăng quá trình apoptosis của nguyên bào xương trưởng thành và tế bào xương. Ngoài ra, glucocorticoid làm thay đổi động lực bài tiết PTH (giảm tiết trương lực và tăng lượng phóng thích) đối kháng với hoạt động đồng hóa của PTH và ức chế sản xuất yếu tố tăng trưởng giống insulin-1 (IGF- 1) và testosterone. Việc giảm quá trình tạo xương có liên quan đến việc giảm tỷ lệ thành phần khoáng chất và các chất chỉ điểm sinh hóa trong máu và nước tiểu của quá trình tạo xương

II. LÂM SÀNG

Biêu hiện lâm sàng của loãng xương do corticoid cũng giống như loãng xương do các nguyên nhân khác. Thông thường không có biểu hiện lâm sàng cho đến khi có gãy xương. Gãy xương đốt sống thường gặp nhất và thường không triệu chứng, được phát hiện tình cờ trên phim X quang ngực hay phim bụng. Ở bệnh nhân gãy xương có triệu chứng, thường không có tiền sử chấn thương trước đó. Triệu chứng điển hình với đau lưng cấp sau cúi đột ngột, ho hay nhấc bổng.

III. ĐÁNH GIÁ

Bất kỳ bệnh nhân nào dùng bất kỳ liều glucocorticoid nào với thời gian dự kiến ​​là 3 tháng đều cần được đánh giá. Mục tiêu của đánh giá là xác định những bệnh nhân có nguy cơ cao bị gãy xương, những người sẽ được hưởng lợi từ can thiệp. 

Đánh giá nguy cơ gãy xương Mặc dù hướng dẫn của ACR đề nghị đánh giá trong vòng sáu tháng kể từ khi bắt đầu sử dụng glucocorticoid nhưng một số tác giả cho rằng nên đánh giá trong vòng ba tháng, vì glucocorticoid có thể làm tăng nguy cơ gãy xương trong vòng ba tháng sau khi bắt đầu điều trị.

Đánh giá yếu tố nguy cơ lâm sàng Tuổi cao, tiền sử gãy xương dễ gãy, chỉ số khối cơ thể (BMI) thấp, tiền sử gãy xương hông của cha mẹ, ngã thường xuyên, hút thuốc lá và uống quá nhiều rượu là những yếu tố nguy cơ có thể dự đoán gãy xương. Các yếu tố nguy cơ này có thể dễ dàng nhận thấy từ tiền sử và khám sức khỏe định kỳ.

BMD Đo mật độ khoáng của xương (BMD) (phương pháp đo hấp thụ tia X năng lượng kép [DXA]) của xương hông và cột sống ở người lớn ≥40 tuổi dùng bất kỳ liều glucocorticoid nào trong thời gian 3 tháng. Đối với người lớn <40 tuổi, thường đo BMD nếu họ đang dùng liều cao ( prednisone ≥20 mg mỗi ngày hoặc liều tương đương trong hơn một tháng) hoặc dự kiến thời gian dài (ví dụ như đối với một số bệnh viêm nhiễm).

●Bệnh nhân có tiền sử gãy xương hoặc loãng xương theo chỉ số BMD ban đầu (T-score ≤-2,5) nên được đánh giá để loại trừ các nguyên nhân thứ phát gây loãng xương, bao gồm thiếu vitamin D, cường cận giáp hoặc suy sinh dục.

●Đối với những bệnh nhân không bị loãng xương theo BMD ban đầu hoặc có tiền sử gãy xương, cũng nên đo 25-hydroxyvitamin D.

Công cụ đánh giá nguy cơ gãy xương  

Đối với những bệnh nhân không bị loãng xương (ví dụ: không có gãy xương dễ gãy trước đó hoặc BMD T-score ≤-2,5), nguy cơ gãy xương có thể được định lượng bằng cách sử dụng một công cụ dự đoán gãy xương, chẳng hạn như FRAX (Công cụ đánh giá rủi ro gãy xương). FRAX ước tính xác suất gãy xương trong 10 năm đối với những bệnh nhân từ 40 đến 90 tuổi không được điều trị, sử dụng BMD cổ xương đùi và các yếu tố nguy cơ lâm sàng, bao gồm phơi nhiễm glucocorticoid. FRAX không tính đến liều lượng hoặc thời gian sử dụng glucocorticoid, và do đó, ước tính nguy cơ của FRAX phải được hiệu chỉnh theo liều glucocorticoid.  Đối với bệnh nhân dùng prednisolone > 7,5 mg / ngày hoặc tương đương, ước tính nguy cơ phải được hiệu chỉnh đối với phơi nhiễm glucocorticoid (tăng 15% đối với gãy xương nặng và 20% đối với gãy xương hông)

Chụp phim cột sống Đối với những bệnh nhân không quyết định điều trị hay theo dõi (ví dụ: khối lượng xương thấp [điểm T từ -1,0 đến -2,5], không biết trước gãy xương, nhưng tiền sử gia đình bị loãng xương cao), nên chụp phim cột sống.  cột sống. Gãy đốt sống là loại gãy xương phổ biến nhất ở những bệnh nhân dùng glucocorticoid, nhưng chúng thường không có triệu chứng. Sự hiện diện của gãy xương đốt sống là một yếu tố dự báo mạnh mẽ cho tất cả các loại gãy xương trong tương lai và là một chỉ định cho liệu pháp dược lý. Do đó, việc xác định gãy đốt sống chưa được phát hiện trước đó có thể hữu ích trong việc đưa ra quyết định điều trị bằng liệu pháp thuốc hoặc theo dõi. 

Các xét nghiệm hình ảnh khác Các phương pháp đo thể tích BMD tiên tiến, bao gồm chụp cắt lớp vi tính có độ phân giải cao (microCT) và chụp cộng hưởng từ vi mô (microMRI), cho phép đánh giá cấu trúc xương ba chiều không xâm lấn. 

IV. ĐIÊU TRỊ

Để giảm thiểu mất xương do corticoid cần có chiến lược phòng ngừa và điều trị thích hợp. Cần tuân thủ một số nguyên tắc chung ở tất cả bệnh nhân dùng bất kỳ liều glucocorticoid nào trong thời gian ≥ 3 tháng:

●Liều và thời gian điều trị glucocorticoid nên càng thấp càng tốt vì ngay cả liều thay thế hoặc glucocorticoid hít lâu dài cũng có thể gây mất xương. Liệu pháp thay thế nên được sử dụng bất cứ khi nào có thể. 

●Liệu pháp tại chỗ (ví dụ như glucocorticoid dạng hít hoặc glucocorticoid thụt tháo trong bệnh hen suyễn hoặc bệnh ruột) được ưu tiên hơn glucocorticoid đường uống hoặc đường tiêm.

● Nên tập bài tập sức cơ để vừa chống mất xương, vừa chống teo cơ.

●Tránh hút thuốc và uống rượu quá mức.

●Nên thực hiện các biện pháp phòng tránh té ngã.

Vậy bệnh nhân nào cần điều trị?

Dựa trên đánh giá rủi ro gãy xương 

 - Bệnh nhân có nguy cơ gãy xương cao nhất là những bệnh nhân có nhiều hưởng lợi từ điều trị bằng thuốc. Do đó, lựa chọn bệnh nhân dựa trên nguy cơ gãy xương, được xác định bởi sự kết hợp của mật độ khoáng xương (BMD) và các yếu tố nguy cơ lâm sàng:

●Bệnh nhân bị loãng xương (tiền sử gãy xương dễ gãy hoặc BMD T-score ≤-2,5) có nguy cơ gãy xương cao nhất.

●Đối với những bệnh nhân không bị loãng xương, có thể đánh giá nguy cơ gãy xương bằng cách sử dụng công cụ tính toán nguy cơ gãy xương, chẳng hạn như mô hình FRAX .

Một số bệnh nhân dùng glucocorticoid có nguy cơ cao, ngay cả khi họ không đáp ứng các tiêu chuẩn của FRAX về nguy cơ cao. Ví dụ, đối với những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ lâm sàng của gãy xương, BMD cột sống thắt lưng thấp, nhưng BMD cổ xương đùi bình thường, FRAX có khả năng đánh giá thấp nguy cơ gãy xương. Tình trạng này đặc biệt dễ xảy ra ở những bệnh nhân dùng glucocorticoid, dễ gây loãng xương cột sống hơn hông. Do đó, các hướng dẫn can thiệp có hoặc không sử dụng FRAX chỉ cung cấp hướng dẫn lâm sàng chung. Việc điều trị nên được cá nhân hóa thông qua việc ra quyết định chung giữa bệnh nhân và bác sĩ lâm sàng.

Phụ nữ và nam giới sau mãn kinh> 50 tuổi 

-  Liệu pháp điều trị bằng thuốc được chỉ định cho phụ nữ và nam giới sau mãn kinh trên 50 tuổi có nguy cơ gãy xương từ trung bình đến cao.

●Đối với nam giới ≥50 tuổi và phụ nữ sau mãn kinh (đang bắt đầu hoặc đang điều trị mãn tính bằng bất kỳ liều glucocorticoid nào trong bất kỳ thời gian nào) bị loãng xương (gãy xương dễ gãy trước đó và / hoặc BMD T-score ≤-2,5) khi đánh giá ban đầu, khuyến cáo liệu pháp dùng thuốc.

●Đối với nam giới ≥50 tuổi và phụ nữ sau mãn kinh có nguy cơ cao đang bắt đầu hoặc đang điều trị mãn tính bằng bất kỳ liều glucocorticoid nào trong bất kỳ thời gian nào và có điểm T- score từ -1,0 đến -2,5, nên dùng thuốc. Ngưỡng để chỉ ra nguy cơ cao là xác suất gãy xương hông hoặc xương cột sống kết hợp, được điều chỉnh bằng glucocorticoid, được tính toán bằng FRAX ≥3 hoặc 20%.

●Đối với phụ nữ sau mãn kinh và nam giới trên 50 tuổi có điểm T- score từ -1,0 đến -2,5 có nguy cơ tuyệt đối được điều chỉnh bằng glucocorticoid, tính theo FRAX thấp hơn các ngưỡng 3% và 20%, kiến nghị dùng thuốc nếu họ đang dùng ≥ 7,5 mg / ngày prednisone hoặc liều tương đương với thời gian dự kiến ​​là 3 tháng.

Phụ nữ tiền mãn kinh và nam giới trẻ tuổi: Trong trường hợp không có dữ liệu chắc chắn, quyết định bắt đầu điều trị bằng thuốc nên được cá nhân hóa ở phụ nữ tiền mãn kinh và nam giới trẻ hơn.

Bệnh nhân thiểu năng sinh dục: Glucocorticoid có thể làm tăng tiêu xương bằng cách giảm bài tiết nội tiết tố androgen. Vì vậy, thay thế các hormone này ở phụ nữ hoặc nam giới bị thiểu năng sinh dục đã được chứng minh, miễn là không có chống chỉ định. 

THUỐC

1. Bisphosphonates 

- Đối với nam giới và phụ nữ sau mãn kinh, ưu tiên dùng bisphosphonates như là liệu pháp đầu tay.  Alendronate hoặc risedronate được ưa thích vì thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh hiệu quả ở nam giới và phụ nữ bị loãng xương do glucocorticoid. Đối với những bệnh nhân không thể dung nạp bisphosphonat đường uống hoặc gặp vấn đề về tuân thủ và liều lượng, axit zoledronic tiêm tĩnh mạch (IV) là một lựa chọn thay thế.

Hiệu quả điều trị của bisphosphonates ở bệnh nhân loãng xương do glucocorticoid được cho là có liên quan đến khả năng thúc đẩy quá trình chết tế bào theo chương trình của tế bào hủy xương và thuốc này có thể ngăn ngừa mất xương do glucocorticoid bằng cách kéo dài tuổi thọ của nguyên bào xương.

Trong ba ngày đầu tiên, sự xuất hiện của các tác dụng ngoại ý (chủ yếu là đau khớp, sốt và các triệu chứng giống cúm) ở nhóm axit zoledronic .

2. Hormone tuyến cận giáp  

-  Hormone tuyến cận giáp (teriparatide , PTH) thường không được sử dụng đầu tay để điều trị hoặc phòng ngừa loãng xương do glucocorticoid, vì giá thành cao, đường dùng dưới da và tính sẵn có của các thuốc khác. Tuy nhiên, PTH là một lựa chọn để điều trị loãng xương do glucocorticoid ở nam giới hoặc phụ nữ sau mãn kinh, những người:

●Bị loãng xương nặng (điểm T- score là -≤3,5 ngay cả khi không gãy xương hoặc điểm T- score ≤ -2,5 kèm với gãy xương dễ gãy) trước khi bắt đầu sử dụng glucocorticoid

●Bị loãng xương (điểm T- score <-2,5), không thể dung nạp bisphosphonat đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch, hoặc có chống chỉ định tương đối với bisphosphonat (loạn xơ cơ, xơ cứng bì thực quản, hẹp thực quản)

●Thất bại với các liệu pháp điều trị loãng xương khác (gãy xương do mất BMD mặc dù đã tuân thủ điều trị)

Teriparatide cũng là một lựa chọn cho phụ nữ tiền mãn kinh, những người bị gãy xương dễ gãy hoặc mất xương nhanh (≥4%/năm) trong khi dùng glucocorticoid (7,5mg prednisone tương đương trong 3 tháng) và những người không cần liệu pháp thay thế estrogen vì họ có chức năng kinh nguyệt bình thường.

Teriparatide không được khuyến cáo trong hơn hai năm do nguy cơ tiềm ẩn sarcoma xương.  Đối với những bệnh nhân được điều trị ban đầu bằng teriparatide và những người vẫn có nguy cơ cao bị gãy xương sau khi ngừng thuốc, nên bắt đầu dùng bisphosphonate sau khi ngừng PTH.

PTH kích thích sự hình thành xương cũng như sự tái hấp thu, và việc sử dụng không liên tục sẽ kích thích sự hình thành nhiều hơn sự hủy xương. 

3. Các thuốc khác:

Denosumab là một kháng thể đơn dòng chống lại yếu tố biệt hóa tế bào hủy xương. Nó ức chế sự hình thành tế bào hủy xương, giảm tiêu xương, tăng BMD và giảm nguy cơ gãy xương. Nó đã được sử dụng ở phụ nữ sau mãn kinh và ở nam giới ung thư tuyến tiền liệt đang điều trị loại bỏ androgen.  

– Thường không chỉ định denosumab để phòng ngừa hoặc điều trị chứng loãng xương do glucocorticoid. Denosumab có thể có lợi ở một số bệnh nhân bị loãng xương do glucocorticoid. Tuy nhiên, các dữ liệu gần đây lo ngại về việc tăng nguy cơ gãy đốt sống sau khi ngừng sử dụng denosumab và sự cần thiết phải có "chiến lược thoát" cẩn thận nếu ngừng denosumab, do đó cần thảo luận với bệnh nhân trước khi bắt đầu sử dụng. Nếu ngừng sử dụng denosumab, khuyến cáo thực hiện một liệu pháp thay thế (thường là bisphosphonate) để ngăn ngừa mất xương nhanh chóng và gãy xương đốt sống.

Calcitonin - Không sử dụng calcitonin để điều trị hoặc phòng ngừa loãng xương do glucocorticoid, vì có các loại thuốc hiệu quả hơn (ví dụ   bisphosphonates, teriparatide). Ngoài ra, sử dụng lâu dài calcitonin cho bệnh loãng xương có liên quan đến sự gia tăng tỷ lệ ung thư.

CANXI VÀ VITAMIN D

ACR khuyến cáo rằng tất cả bệnh nhân dùng corticoid (bất kỳ liều nào có thời gian ≥3 tháng) nên duy trì tổng lượng canxi từ 1000 đến 1200 mg / ngày và lượng vitamin D từ 600 đến 800 UI / ngày qua chế độ ăn uống và / hoặc bổ sung.

Glucocorticoid làm giảm hấp thu canxi ở ruột và tăng bài tiết canxi qua nước tiểu. Do đó, việc bổ sung canxi có thể làm giảm tình trạng mất xương ở những bệnh nhân dùng glucocorticoid.  Mặc dù bổ sung canxi và vitamin D là cần thiết, nhưng nhìn chung là không đủ để ngăn ngừa mất xương và gãy xương ở bệnh nhân dùng glucocorticoid liều cao.

Vitamin D: Các chất chuyển hóa vitamin D hoạt động mạnh hơn bản thân vitamin D, chẳng hạn như calcitriol và alfacalcidol , có ý nghĩa trong trong việc phòng ngừa và điều trị mất xương do glucocorticoid. Calcitriol (1,25-dihydroxyvitamin D, chất chuyển hóa mạnh nhất của vitamin D) cùng với canxi chống lại sự mất xương cột sống hơn canxi đơn thuần ở những bệnh nhân dùng glucocorticoid. Tuy nhiên, các chất chuyển hóa vitamin D có hoạt tính thường ít được sử dụng hơn do nguy cơ tăng canxi huyết và tăng canxi niệu ở những bệnh nhân đã tăng bài tiết canxi qua nước tiểu và do đã có các liệu pháp hiệu quả hơn.

V. THEO DÕI

Thường đo BMD của cột sống thắt lưng và hông khi bắt đầu điều trị bằng glucocorticoid và sau một năm.

●BMD ổn định hoặc cải thiện – đo lại 2-3 năm một lần sau đó. Nếu ngừng sử dụng glucocorticoid và BMD ổn định, thì có thể đo lại trong khoảng thời gian 5 năm

●BMD giảm - Việc phát hiện BMD giảm nhiều hơn mức thay đổi tối thiểu hoặc gãy xương mới nên đánh giá bổ sung để tìm các yếu tố, có thể bao gồm tuân thủ điều trị kém, hấp thụ đường tiêu hóa không đầy đủ, hấp thụ không đủ canxi và vitamin D, hoặc sự tiềm ẩn của một bệnh khác hoặc rối loạn có ảnh hưởng xấu đến hệ xương. Chuyển từ bisphosphonat đường uống sang axit zoledronic tiêm tĩnh mạch (IV) có thể có hiệu quả ở những bệnh nhân kém hấp thu hoặc tuân thủ chế độ uống kém.  Có thể có sự gia tăng đáng kể mật độ xương sau khi ngừng điều trị glucocorticoid ngoại sinh hoặc đảo ngược hội chứng Cushing nội sinh.

TLTK

1. American College of Rheumatology 2017, Guideline for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis.
2. Uptodate, Prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis.