Bs Trương Thị Kiều Loan - 

Khái niệm Helicobacter pylori đề kháng kháng sinh

Tổ chức y tế thế giới (WHO) đưa ra định nghĩa đề kháng kháng sinh dựa theo hai khía cạnh vi khuẩn học và điều trị.

Về mặt vi khuẩn học, một chủng vi khuẩn được xem là đề kháng kháng sinh khi vi khuẩn này dung nạp một nồng độ kháng sinh cao hơn đáng kể so với nồng độ mà nó có thể ức chế sự phát triển của hầu hết các chủng vi khuẩn cùng loài. Về mặt điều trị, dựa trên dược động học và lâm sàng, một chủng vi khuẩn được xem là đề kháng kháng sinh khi vi khuẩn này có thể dung nạp một nồng độ kháng sinh cao hơn đáng kể so với mức nồng độ kháng sinh đạt được trong cơ thể người bệnh

Tuy nhiên định nghĩa này không phù hợp với vi khuẩn H. pylori vì nồng độ trong máu và trong niêm mạc dạ dày thay đổi rất lớn giữa các bệnh nhân, giữa các loại kháng sinh và giữa các vùng trong dạ dày. Hơn nữa, trị số nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum inhibitory Concentration - MIC) với các loại kháng sinh cũng khác nhau do phụ thuộc rất lớn vào độ pH của dạ dày. Vì thế, giá trị ngưỡng dùng để xác định chủng H. pylori đề kháng kháng sinh nên được thiết lập dựa vào mối liên hệ vi sinh - lâm sàng, theo đó, giá trị MIC được sử dụng như là phương pháp tham chiếu trước điều trị và so sánh với hiệu quả tiệt trừ trên lâm sàng .

Theo Trung tâm kiểm soát và phòng bệnh Hoa Kỳ (CDC), đề kháng kháng sinh được định nghĩa là khả năng của vi khuẩn chống lại tác dụng của kháng sinh lên vi khuẩn. Ở bệnh nhân bị nhiễm chủng vi khuẩn đề kháng với một loại kháng sinh nào đó nếu bệnh nhân này được điều trị bằng loại kháng sinh đó thì vi khuẩn này không những không bị tiêu diệt mà còn vẫn có thể tiếp tục sinh sản .

Phân loại Helicobacter pylori đề kháng kháng sinh

Helicobacter pylori đề kháng kháng sinh có thể chia thành hai kiểu nguyên phát hoặc thứ phát.

Một người bệnh nhiễm chủng H. pylori đề kháng nguyên phát với một loại kháng sinh nào đó khi người bệnh này chưa từng được dùng kháng sinh đó để điều trị tiệt trừ H. pylori nhưng có thể đã được dùng kháng sinh đó để điều trị bệnh lý khác không liên quan đến H. pylori. Người bệnh nhiễm chủng H. pylori đề kháng thứ phát với một loại kháng sinh khi người bệnh này đã được dùng kháng sinh đó để điều trị tiệt trừ H. pylori nhưng điều trị thất bại .

Cơ chế Helicobacter pylori đề kháng kháng sinh

Các cơ chế chính giúp H. pylori đề kháng với kháng sinh gồm: đột biến điểm trên gen, thay đổi tính thấm màng tế bào, giảm khả năng oxy hóa-khử nội bào và hệ thống bơm ngược, trong đó đột biến gen đóng vai trò chủ yếu .

Cơ chế Helicobacter pylori đề kháng với clarithromycin

Các kháng sinh thuộc nhóm macrolides (bao gồm clarithromycin - CLR) hoạt động bằng cách gắn với ribosome ở vị trí vòng peptidyl transferase của gen 23S rRNA để ức chế sự tổng hợp protein của vi khuẩn . H. pylori đề kháng macrolides là hậu quả của đột biến điểm ở hai vị trí 2142 (A2142G và A2142C) và 2143 (A2143G), trên gen 23S rRNA trong tiểu phần 50S ribosome, làm thay đổi cấu trúc ribosome, dẫn đến giảm kết dính macrolides vào ribosome, do đó kháng sinh không phát huy được tác dụng. Tất cả các kháng sinh nhóm macrolides đều chịu ảnh hưởng tương tự .

Ngoài ra còn có một số vị trí đột biến mới cũng dẫn đến H. pylori đề kháng CLR, tuy ít gặp hơn, gồm A2115G, T2117C, G2141A, T2182C, G2224A, C2245T,

T2289C và C2611A, trong đó đột biến ở các vị trí T2182C và C2611A thể hiện đề kháng CLR mức độ thấp . Cơ chế bơm ngược thuốc ra khỏi tế bào, ngăn kháng sinh gắn với ribosome, tuy không đóng vai trò quan trọng nhưng cũng góp phần gây đề kháng với CLR .

Cơ chế Helicobacter pylori đề kháng với levofloxacin

Enzyme gyrase cần thiết cho vi khuẩn duy trì cấu trúc xoắn của DNA bằng cách tham gia vào quá trình nhân đôi, tổ hợp và phiên mã. Enzyme DNA gyrase có cấu trúc tứ phân gồm hai tiểu đơn vị A và B được mã hóa bởi hai gen gyrase A (gyrA) và gen gyrase B (gyrB), tương ứng. Tiểu đơn vị A của enzyme DNA gyrase chịu trách nhiệm phân chia và tái tổ hợp DNA, cũng là nơi chịu sự tác động của kháng sinh nhóm fluoroquinolone (FLQ) .

Fluoroquinolones có tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc liều bằng cách gắn kết với tiểu đơn vị A của gen gyrA. Ở chủng nhạy cảm, levofloxacin (LVX) làm ngưng tổng hợp DNA và với liều cao làm ngưng tổng hợp RNA. Khi chủng H. pyloricó đột biến điểm trên vùng xác định đề kháng quinolone (quinolone resistance determining region - QRDS) của gen gyrA, sẽ ngăn cản sự liên kết giữa kháng sinhvới enzyme gyrase, và có khả năng đề kháng kháng sinh . Đột biến gen gyrA giải thích cho 80-100% các chủng H. pylori đề kháng với FLQ . Đột biến xảy ra chủ yếu trên các amino acid ở vị trí codon 87 (Asn thành Lys hoặc Tyr) và ở codon 91 (Asp thành Gly, Asn hoặc Tyr). Trong số các chủng H. pylori đề kháng LVX, những chủng có đột biến gyrA ở Asn-87 không có liên quan đến mức MIC, trong khi những chủng có đột biến ở Asn-91 có khuynh hướng kết hợp với đề kháng LVX mức độ thấp. Tuy nhiên có những chủng H. pylori đề kháng với FLQ nhưng vẫn không có đột biến ở những vị trí này.

Dịch tễ Helicobacter pylori đề kháng với clarithromycin và levofloxacin

Tình hình H. pylori đề kháng clarithromycin

Trên thế giới, giai đoạn 2009-2014, tổng hợp của Ghotaslou R. cho thấy tỷ lệ H. pylori đề kháng CLR chung là 19,74% , ở kề ngưỡng đề kháng tối đa ≥15-20% khi chọn lựa phác đồ kinh nghiệm lần đầu để điều trị tiệt trừ H. pylori theo hướng dẫn Maastricht IV . Chỉ có Châu Phi và Nam Mỹ có tỷ lệ H. pylori đề kháng CLR thấp hơn 15%, còn Châu Á, Bắc Mỹ và Châu Âu đều cao hơn 20%; tỷ lệ chủng H. pylori ở Châu Á đề kháng CLR 27,46% cao hàng thứ 2 trên toàn thế giới, đứng sau Bắc Mỹ là 30,80% . Theo Megraud F (2013), việc sử dụng các macrolides tác dụng dài trong điều trị cho bệnh nhân ngoại trú có liên quan đến tỷ lệ H. pylori đề kháng CLR nguyên phát .

Ở Châu Á có hai nghiên cứu ở hai nước ghi nhận chưa có hiện tượng H. pylori đề kháng với CLR, gồm: Philippine (2004) và Bhutan (2010). Một số nước và khu vực có tỷ lệ H. pylori đề kháng CLR <15%, như: Thái Lan 3,7% (2013), Malaysia 6,8% (2013) , Hàn Quốc 7,0% (2009-2010) , Singapore 7,9% (2000-2002) [35] và Đài Loan 10,6% (2009) .

Một số nước khác có tỷ lệ H. pylori đề kháng CLR cao hơn 15%, như: Trung Quốc 7,2% (2010) , Iran 34,0% (2012) , 32,4% (2014) , Thổ Nhĩ Kỳ 36,7% (2015) , Ả rập Xê út 3,3% (2015) , Pakistan 37,0% (2010) , Bangladesh 39,3% , Indonesia 27,8% (2006) và tỷ lệ này khá cao ở Ấn Độ là 58,8% trên bệnh nhân chưa điều trị H. pylori .

Ở một số nước có tỷ lệ H. pylori đề kháng CLR giai đoạn sau cao hơn giai đoạn trước rõ rệt, như: ở Nhật Bản năm 2008 là 27,1% so với năm 1996 là 1,8% , ở Hàn Quốc giai đoạn 2009-2012 là 37,0% so với 2006-2008 là 25,5%, 2003-2005 là 22,9% và ở Singapore giai đoạn 2012-2014 là 17,1% cao hơn so với giai đoạn 2000-2002 là 7,9% .

Tỷ lệ bệnh nhân nhiễm chủng H. pylori đề kháng CLR sau điều trị tiệt trừ thất bại ở một số nước khá cao như: nghiên cứu của Chang WL (Đài Loan, 2009) cho thấy tỷ lệ này là 78,7% ở bệnh nhân sau điều trị thất bại với phác đồ có chứa CLR và của Murakami K. (Nhật Bản) tỷ lệ này là 86,4% trên bệnh nhân sau thất bại với hai phác đồ ba thuốc có CLR và MTZ.

Tình hình H. pylori đề kháng levofloxacin

Trên thế giới, tỷ lệ H. pylori đề kháng LVX chung giai đoạn 2009-2014 là 18,94% và tỷ lệ H. pylori đề kháng LVX chung ở tất cả các châu lục đều cao hơn so với ngưỡng đề kháng tối đa 10% khi chọn phác đồ ba thuốc có LVX (PAL gồm: PI+Amoxicillin+LVX) để điều trị tiệt trừ H. pylori theo kinh nghiệm

. Trong đó, tỷ lệ chủng H. pylori đề kháng LVX ở Châu Á là 25,28% cao hơn so với bốn châu lục còn lại .

Từ năm 1999 đến 2014, tỷ lệ H. pylori đề kháng LVX đang gia tăng ở Trung Quốc, Hàn Quốc, Hoa Kỳ, Ý và Bulgari. Năm 2015, tác giả Thung I. tổng hợp tỷ lệ H. pylori đề kháng LVX ở Trung Quốc là 34,5%, ở Hoa Kỳ là 31,9% .

Megraud (2013) nghiên cứu trên 2.204 bệnh nhân, giai đoạn 2008-2009 ở Châu Âu, một khu vực dù được kiểm soát dùng thuốc tốt, nhưng tỷ lệ H. pylori đề kháng LVX cao đến 14,1% và ghi nhận mối liên hệ giữa việc gia tăng sử dụng FLQ ngoại trú với gia tăng H. pylori đề kháng LVX .

Tỷ lệ H. pylori đề kháng kháng sinh thay đổi giữa các nước khác nhau tùy mức tiêu thụ kháng sinh của mỗi nước; giữa những nhóm bệnh nhân khác nhau tuỳ vùng địa lý, tuổi, giới, cơ cấu bệnh tật và một số yếu tố khác .

Ở Châu Á, một số nghiên cứu được tiến hành trong giai đoạn gần đây cho thấy tỷ lệ H. pylori đề kháng LVX vẫn còn thấp hơn 10% ở một số nước, như ghi nhận của Chang và cs. (2009) ở Đài Loan là 9,4% , của Talebi A (2012) ở Iran là 5,3% và ở các nước Đông Nam Á như: Indonesia thấp nhất là 1,4% (2006) , Bhutan 2,7% (2010) , Malaysia 6,8% (2013), Thái Lan 7,2% .

Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ chủng H. pylori đề kháng LVX cao hơn 10%, như: Ả rập Xê út là 11,1% (2015) , Ấn Độ 13,8% (2014) và đặc biệt có những nước tỷ lệ đề kháng rất cao, như: ở Trung Quốc là 50,3% (2010) , Nhật Bản 57,0% , Pakistan 62,3% (2010)và Bangladesh cao đến 66,1% (2016) .

Tỷ lệ đề kháng LVX có khuynh hướng gia tăng ở một số nước, giai đoạn sau cao hơn trước, như: ở Singapore giai đoạn 2012-2014 là 14,7% cao hơn giai đoạn 2000- 2002 là 5,0% , Iran: 30,6% (2014) so với 5,3% (2012) , Hàn Quốc 34,6% (2009-2012), 27,4% (2006-2008) so với chỉ 5,7% giai đoạn 2003-2005 .

Tỷ lệ H. pylori đề kháng kháng sinh cần được xem xét là một hiện tượng trong một thời gian và không gian nhất định. Theo Megraud, nói chung qua hầu hết các nghiên cứu trên thế giới, bằng các phương pháp khác nhau cho thấy tỷ lệ H. pylori đề kháng cao với CLR, LVX, MTZ trong khi tỷ lệ H. pylori đề kháng với AMX, TET và rifabutin vẫn còn thấp.

Tình hình H.pylori đề kháng với clarithromycin, levofloxacin ở Việt Nam

Từ năm 2000 đến nay, trong nước cũng đã có một số nghiên cứu về tình hình H.pylori đề kháng kháng sinh bằng các phương pháp khác nhau, như pha loãng kháng sinh trong thạch (PLKSTT), vi pha loãng (VPL), đĩa giấy kháng sinh khuếch tán. Gần đây một số phương pháp mới được sử dụng như Etest

Tình hình H. pylori đề kháng với clarithromycin

Nghiên cứu của Nguyễn Thúy Vinh vào những năm 2000-2001 cho thấy tỷ lệ đề kháng của H. pylori với CLR ở nước ta còn thấp dưới 20% (năm 2000 là 11,8% và năm 2001 là 18,9%) , nhưng phần lớn các nghiên cứu kể từ năm 2002 đến nay trên cả nước đều cao hơn 20% .

Trong nghiên cứu này tỷ lệ H.pylori đề kháng với CLR là 41,5% ở nhóm bệnh nhân viêm dạ dày; đề kháng chung dao động từ 25,8-44,7%, đề kháng nguyên phát dao động từ 0,2-33,0% và đề kháng thứ phát dao động từ 56,9-84,6%. Đây là điều đáng lo ngại vì hiện tượng H. pylori đề kháng CLR làm giảm rõ rệt hiệu quả của phác đồ ba thuốc có CLR .

Dựa vào đồng thuận Maastricht IV (2012) và theo tình hình H. pylori đề kháng với CLR qua các nghiên cứu trong nước đến năm 2013 thì việc sử dụng CLR trong phác đồ ba thuốc có CLR để tiệt trừ H. pylori lần đầu theo kinh nghiệm hiện nay ở nước ta có thể không còn phù hợp .

Tình hình H. pylori đề kháng với levofloxacin

Tình hình H. pylori đề kháng LVX còn ít được nghiên cứu. Theo các báo cáo gần đây, tỷ lệ đề kháng của H. pylori với LVX khá cao, dao động từ 18,4-61,5%.

Tỷ lệ H. pylori đề kháng LVX nguyên phát trong nghiên cứu của Phan Trung Nam là 39,5% (miền Trung) cao hơn của Trần Thanh Bình là 18,4% (khảo sát vừa ở TP. Hồ Chí Minh vừa ở Hà Nội) . Tỷ lệ H. pylori đề kháng LVX thứ phát dao động từ 25,5-61,5%.

Qua các nghiên cứu cho thấy H. pylori đề kháng với LVX làm giảm rõ rệt hiệu quả của phác đồ ba thuốc có LVX (PAL) trong điều trị lần hai gồm ức chế bơm proton (PPI), Amoxicillin (AMX) và LVX, nên Marzio đề nghị chỉ dùng phác đồ này ở những vùng có tỷ lệ H. pylori đề kháng LVX ≤10%. Vì thực tế các nghiên cứu ở nước ta cho thấy tỷ lệ H. pylori đề kháng LVX đều cao hơn 10% nên cần cân nhắc việc chỉ định điều trị tiệt trừ bằng phác đồ ba thuốc có LVX

Tình hình H. pylori đề kháng với kháng sinh khác:

Trong giai đoạn 2000-2013, tỷ lệ chủng H. pylori đề kháng cao nhất với metronidazole (MTZ) là 94,2% và AMX là 43,6% vào năm 2010-2011 và tỷ lệ H.pylori đề kháng với tetracycline (TET) cao nhất là 23,5% vào năm 2012-2013 .

Tài liệu tham khảo:

1. Đặng ngọc Quý Huệ, Nghiên cứu tỷ lệ kháng Clarithromycin, Levofloxacin của Helicobacter pylori bằng Epsilometer và hiệu quả của phác đồ EBMT ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn, Luận án tiến sĩ, Trường Đại học Y -Dược Huế, năm 2018, tr 7-16.
2. Dịch từ https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213716520301521
3. TL Nguyễn , T. Uchida , Y. Tsukamoto , DT Trinh , L. Ta , BH Mai , et al,
4. Nhiễm vi khuẩn Helicobacter pylori và các bệnh lý dạ dày tá tràng ở Việt Nam: nghiên cứu cắt ngang tại bệnh viện,BMC Gastroenterol , 10 ( 2010 ) , tr. 114
5. TT Bình , VP Tuấn , HĐQ Dũng , PH Tùng , TD Trí , NPM Thuận , et al.Ung thư dạ dày không tim giai đoạn tiến triển và nhiễm Helicobacter pylori ở Việt Nam,Gut Pathog , 9 ( 2017 ) , trang 1 - 9.
6. DY Graham , YC Lee , MS Wu, Liệu pháp Helicobacter pylori hợp lý : y học dựa trên bằng chứng thay vì bằng chứng dựa trên y học,Clin Gastroenterol Hepatol , 12 ( 2014 ) , trang 177 - 186
7. 6.P. Malfertheiner , F. Megraud , CA O'Morain , J. Atherton , AT Axon , F. Bazzoli , et al, Quản lý nhiễm Helicobacter pylori - Báo cáo Đồng thuận Maastricht IV / Florence