Bs Nguyễn Ngọc Võ Khoa - 

Kỷ nguyên DAAs

Tỷ lệ mắc DAAs và HCC. Trong vài năm qua, các DAAs không có IFN đã cách mạng hóa việc điều trị HCV, với đáp ứng virus kéo dài đạt được ở hơn 95% bệnh nhân, với sự cải thiện về xơ hóa gan, chức năng gan và giảm tăng áp lực tĩnh mạch cửa ở hầu hết các bệnh nhân được điều trị. [ 100 ] DAA có hồ sơ an toàn mạnh mẽ và khả năng chịu đựng cao, đồng thời chúng nhắm mục tiêu đến các protein của virus như protease NS3/4A, NS5B polymerase và phức hợp sao chép NS5A, với tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài đạt được ở hơn 95% bệnh nhân. [ 49 , 101 , 102 ]Tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài cao đạt được với DAAs dự kiến ​​sẽ làm giảm nguy cơ HCC và giảm tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do bệnh. Tuy nhiên, hai báo cáo ban đầu cho thấy tỷ lệ tái phát khối u HCC cao bất ngờ ở những bệnh nhân HCV đã đạt được đáp ứng virus kéo dài sau khi điều trị bằng DAA (tỷ lệ tích lũy HCC 1 năm là 3,6% trong một thử nghiệm và tỷ lệ HCC 6 tháng là 4% trong một thử nghiệm). khác). [ 62 , 63 ] Cardoso et al. sau đó tìm thấy thời gian trung bình thấp để phát triển HCC là 7 tháng và tỷ lệ HCC 1 năm là 7,4%. [ 103 ] Trong một nghiên cứu của Ravi và cộng sự, một nhóm gồm 66 bệnh nhân xơ gan sau viêm gan C có tỷ lệ HCC trong 6 tháng là 9%. [ 104 ]Những báo cáo ban đầu này đã nêu lên những lo ngại lớn về mối quan hệ có thể có giữa DAA và sự xuất hiện hoặc tái phát của HCC. 

Hình 2. Cơ chế bệnh sinh của HCC mãn tính do HCV gây ra

Tuy nhiên, nhiều báo cáo đã chứng minh tác dụng có lợi và bảo vệ của việc đạt được đáp ứng virus kéo dài sau khi điều trị DAA. Trong một nghiên cứu hồi cứu của Singer và cộng sự, tỷ lệ mắc HCC được so sánh giữa những bệnh nhân HCV mạn tính không được điều trị ( n = 137.502) và những người đã được điều trị bằng DAA ( n = 30.183) hoặc liệu pháp dựa trên IFN ( n = 12.948). Bệnh nhân dùng DAA có nguy cơ phát triển HCC thấp hơn đáng kể so với những bệnh nhân không dùng (HR (95% CI): 0,84 (0,73–0,96)) và bệnh nhân dùng IFN (HR (95% CI): (059–0,81) ). [ 105 ]Janjua và cộng sự. quan sát thấy giảm 70% nguy cơ HCC tương tự với liệu pháp DAA so với không điều trị. [ 106 ] Một phân tích hồi cứu khác của Nahon et al. tiết lộ rằng những bệnh nhân được điều trị bằng DAA có tỷ lệ mắc HCC 3 năm cao hơn so với những người có đáp ứng virus kéo dài với IFN (5,9% so với 3,1). [ 107 ] Tuy nhiên, điều này được giải thích là do tuổi trẻ hơn và bệnh gan ít tiến triển hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng IFN so với những người được điều trị bằng DAA. [ 107 ] Một nghiên cứu của Pháp bao gồm 7344 bệnh nhân HCV mãn tính được điều trị bằng DAA và 2552 người không được điều trị chỉ ra rằng điều trị bằng DAA có liên quan đáng kể đến việc giảm nguy cơ phát triển HCC (HR được điều chỉnh (95% CI): 0,66 (0,46–0,91)).[ 50 ] Một đáp ứng virus kéo dài với phác đồ DAA có liên quan đến việc giảm 73% nguy cơ tương đối đối với HCC de novo, theo một nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu đa trung tâm bao gồm 1400 bệnh nhân Mỹ Latinh bị HCV mạn tính (thời gian theo dõi trung bình: 16 tháng). Tỷ lệ mắc HCC tích lũy ở bệnh nhân xơ gan lần lượt là 0,02 sau 12 tháng và 0,04 sau 24 tháng. [ 99 ]Các nghiên cứu liên tiếp đã được chứng minh trước đây đã xác nhận tác dụng bảo vệ của liệu pháp DAAs và giải quyết cuộc tranh luận về mối quan hệ giữa DAAs và sự gia tăng HCC. Quan sát trước đó về tỷ lệ mắc HCC cao hơn ở những bệnh nhân đạt được đáp ứng virus kéo dài sau khi điều trị bằng DAA có thể là do sự phát triển sớm của HCC ở những người có nốt gan chưa thể xác định được bằng hình ảnh khi bắt đầu điều trị bằng DAA. [ 108 ]

DAAs và tái phát HCC. 

Trong những năm đầu sau khi phát hiện ra DAA, những lo ngại về tỷ lệ tái phát HCC cao bất thường cũng được nêu ra ở những bệnh nhân HCV đã được điều trị thành công HCC. [ 62 ] Tuy nhiên, các báo cáo đối lập đã được công bố với kết quả khác nhau. Trong một nghiên cứu hồi cứu lớn từ Hoa Kỳ và Canada, bao gồm 793 cá nhân mắc HCC liên quan đến HCV, 304 (38% bệnh nhân) được điều trị bằng DAA, trong khi 489 (61,7% bệnh nhân) không được điều trị. Tỷ lệ tái phát khối u ở những bệnh nhân được điều trị bằng DAA là 42,1%, so với 58,9% ở những bệnh nhân không được điều trị. [ 109 ]Các tác giả đã đi đến kết luận rằng việc tiếp xúc với DAA không làm tăng nguy cơ tái phát HCC (HR (95% CI): 0,90 (0,70–1,16)). Một phân tích tổng hợp lớn liên quan đến sáu nghiên cứu với thời gian theo dõi từ 1,35–4 năm cho thấy bệnh nhân dùng DAA giảm 64% nguy cơ tái phát HCC so với nhóm chứng (OR (95% CI): 0,36 (0,27–0,47); p 0,001). [ 110 ] Một phân tích tổng hợp khác với tổng số 2957 bệnh nhân từ 31 nghiên cứu cho thấy liệu pháp DAAs làm giảm nguy cơ tái phát HCC so với những người dùng phác đồ dựa trên IFN (RR (95% CI): 0,64 (0,51–0,81)) và bệnh nhân không điều trị (RR (95% CI): 0,68 (0,49–0,94)). [ 111 ]Ngược lại, dữ liệu từ 977 bệnh nhân liên tiếp mắc HCC và xơ gan từ 21 nghiên cứu đã dùng DAA và nhận được phản ứng X quang hoàn chỉnh cho thấy không có sự khác biệt về tái phát HCC giữa nhóm tiếp xúc với DAA và nhóm không tiếp xúc với DAA. [ 112 ] Tóm tắt về tác động của điều trị HCV đối với sự phát triển của HCC được trình bày trong Hình sau

Các yếu tố rủi ro của sự phát triển HCC sau SVR

Xơ hóa tiến triển hoặc xơ gan là yếu tố nguy cơ nổi tiếng nhất để phát triển HCC ở bệnh nhân HCV sau đáp ứng virus kéo dài. [ 113 ] Ngoài ra, bệnh nhân đái tháo đường có nhiều nguy cơ phát triển HCC hơn sau đáp ứng virus kéo dài. [ 114 ] Một số yếu tố nguy cơ khác liên quan đến bệnh nhân cũng làm tăng nguy cơ phát triển HCC sau đáp ứng virus kéo dài, bao gồm tuổi già, giới tính nam và sử dụng ethanol. [ 76 ] Tiền sử HCC trước đây, gamma-glutamyl transferase và alpha-fetoprotein cao là một trong những yếu tố nguy cơ liên quan đến gan có liên quan đến tăng nguy cơ HCC sau đáp ứng virus kéo dài. [ 82 , 115 ]Một yếu tố dự đoán tiềm năng của HCC là độ cứng gan ban đầu; Rinaldi và cộng sự. nhận thấy nguy cơ HCC tăng đáng kể ở những bệnh nhân có độ cứng gan >30 kPa trên FibroScan® (HR (95% CI): 0,329 (0,131–0,830)). [ 116 ] Tương tự, Degasperi et al. xác định rằng độ cứng gan ban đầu lớn hơn 30 kPa là một chỉ số đáng tin cậy của HCC de novo, với nguy cơ HCC 3 năm lần lượt là 20% và 5% đối với những người có độ cứng lớn hơn 30 kPa và 30 kPa. [ 116 ]Ngoài ra, sự khác biệt về điểm FIB-4 giữa trước và sau SVR có thể dự đoán được. Trước và sau đáp ứng virus kéo dài, bệnh nhân có điểm FIB-4 là 3,25 có nguy cơ HCC cao bất thường khoảng 2% mỗi năm. Điều này ít hơn nhiều ở những bệnh nhân có điểm số FIB-4 sau đáp ứng virus kéo dài giảm xuống dưới 3,25. [ 117 ] Hệ thống chăm sóc sức khỏe của Bộ Cựu chiến binh đã được sử dụng để tạo ra điểm số rủi ro HCC sau SVR, trong đó tính đến các yếu tố như tuổi, giới tính, chỉ số khối cơ thể, chủng tộc hoặc dân tộc, kiểu gen HCV, số lượng tiểu cầu, mức độ AST, ALT của bệnh nhân , albumin, INR và huyết sắc tố, cũng như các yếu tố như AST, ALT, albumin và INR. [ 118 ]Nguy cơ HCC hàng năm >1% ở bệnh nhân không xơ gan sau đáp ứng virus kéo dài có thể được dự đoán bằng điểm số này dựa trên một số biến số rủi ro HCC. Một thang điểm rủi ro khác (aMAP) chỉ xem xét tuổi, giới tính, mức độ albumin-bilirubin và số lượng tiểu cầu đã được phát triển để xác định nguy cơ HCC. [ 119 ] Thang điểm này đã xác định và tính toán nguy cơ HCC trong 5 năm bất kể căn nguyên viêm gan trong một nhóm gồm 17.000 bệnh nhân bị viêm gan do vi-rút và không do vi-rút từ 11 thử nghiệm tiền cứu toàn cầu.

Một dấu hiệu xơ hóa HCV mới được gọi là M2BPGi gần đây đã được mô tả như một yếu tố dự đoán sự phát triển của HCC sau đáp ứng virus kéo dài. [ 64 , 120 , 121 ] M2BPGi đã được thử nghiệm trong HCC xuất hiện sau SVR; tuy nhiên, trong đoàn hệ này, trong nghiên cứu đa biến, M2BPGi không phải là một yếu tố quan trọng, mặc dù nó có thể chỉ ra các yếu tố bổ sung, chẳng hạn như viêm gan khi nó tăng lên sau tổn thương gan cấp tính. [ 122 ]

Dịch tễ học HCC toàn cầu sau khi thanh toán HCV

Dịch tễ học HCC đang thay đổi rõ rệt. [ 123 ] Tỷ lệ mắc bệnh và tử vong ở các khu vực 'nguy cơ cao' truyền thống (tức là Đông Nam Á) giảm dần theo thời gian. Ngược lại, Bắc Mỹ và một số (nhưng không phải tất cả) các quốc gia châu Âu đang có tỷ lệ mắc và tử vong gia tăng. [ 124 ] Những mô hình này là kết quả của việc tiếp xúc khác nhau với các yếu tố nguy cơ 'cổ điển' (chẳng hạn như HBV) và 'mới' (chẳng hạn như bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu), cũng như các thay đổi trong giám sát. [ 125 ] Bệnh nhân bị xơ gan và HCV mạn tính, bao gồm cả những người có SVR, dù sao cũng có nguy cơ cao phát triển HCC là 1,1 trên 1000 người-năm. [ 126 ]Một báo cáo được công bố vào năm 2016 cho thấy nguy cơ phát triển HCC vẫn còn sau SVR, với tỷ lệ tích lũy lần lượt là 1,1%, 1,9% và 2,8% sau 1, 2 và 3 năm. [ 127 ] Một nghiên cứu của Nhật Bản đã điều tra tỷ lệ mắc và các yếu tố nguy cơ đối với HCC sau khi loại bỏ HCV ở hơn 500 bệnh nhân được theo dõi trong thời gian trung bình là 7,2 năm. [ 128 ] Tỷ lệ mắc HCC là 1,2% sau 5 năm và 4,3% sau 10 năm sau đáp ứng virus kéo dài, thấp hơn đáng kể so với tỷ lệ mắc HCC được báo cáo ở những bệnh nhân điều trị bằng IFN nhưng thất bại với đáp ứng virus kéo dài trong một nghiên cứu trước đây từ Nhật Bản. [ 128 , 129 ]Các tác giả kết luận rằng tỷ lệ phát triển HCC ở bệnh nhân không xơ gan đạt được đáp ứng virus kéo dài cao hơn tỷ lệ phát triển HCC ở bệnh nhân không xơ gan đạt đáp ứng virus kéo dài ở các nước phương Tây và có thể so sánh với bệnh nhân xơ hóa tiến triển. Sự khác biệt này có thể được giải thích một phần bởi thực tế là bệnh nhân HCV mãn tính ở Nhật Bản có xu hướng già hơn so với những người ở các nước phương Tây. [ 130 , 131 ] Hơn nữa, việc tăng nguy cơ phát triển HCC sau khi điều trị DAAs rõ ràng có liên quan đến HCV với histidine ở dư lượng 70 của vùng lõi HCV và gan nhiễm mỡ. [ 132–134 ]

Một đánh giá có hệ thống của 13 nghiên cứu bao gồm 2386 bệnh nhân đã ước tính tỷ lệ mất bù và phát triển HCC hàng năm ở những bệnh nhân xơ gan còn bù do HCV lần lượt là 6,37% và 3,36%. [ 135 ] Một nghiên cứu tiền cứu trên 1254 bệnh nhân Ai Cập bị xơ gan liên quan đến HCV không được điều trị đã ước tính tỷ lệ mắc HCC hàng năm là 5,3%. [ 136 ] Ngoài viêm gan siêu vi, các yếu tố nguy cơ khác của HCC là rượu, độc tố aflatoxin, axit aristolochic và bệnh thừa sắt. [ 137 ] Trong thập kỷ qua, các yếu tố chuyển hóa như béo phì, kháng insulin và bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) được coi là những yếu tố nguy cơ mới nổi đối với HCC. [ 138 ,139 ]

Trong khu vực Viễn Đông và Đông Nam Á, các yếu tố nguy cơ chính góp phần gây ra HCC là nhiễm HBV và HCV mạn tính, nghiện rượu nặng, hội chứng chuyển hóa thứ phát do béo phì và tiểu đường loại 2. [ 140 ] Trong những thập kỷ qua, các chương trình tiêm chủng vắc-xin HBV chuyên sâu, các chương trình thuốc chống HBV và chống HCV đã thay đổi đáng kể dịch tễ học của các yếu tố nguy cơ này. [ 140 ] Tỷ lệ nhiễm HBV và HCV dường như đang giảm, trong khi tỷ lệ mắc bệnh gan nhiễm mỡ do trọng lượng cơ thể dư thừa và bệnh tiểu đường tăng lên. [ 140 ]Tại Hoa Kỳ, hai thập kỷ qua đã chứng kiến ​​sự gia tăng đáng kể và gần đây NAFLD là nguyên nhân góp phần đáng kể vào sự phát triển và tử vong của HCC, trong khi tỷ lệ tử vong liên quan đến HCV-HCC và HBV-HCC đã giảm. [ 140 ] Tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong của HCC đã giảm ở nhiều quốc gia có nguy cơ cao, bao gồm Trung Quốc, Nhật Bản, Đài Loan, Hàn Quốc và Philippines. [ 141–143 ] Điều này phản ánh một số chương trình quản lý quan trọng ở các quốc gia này, bao gồm giảm aflatoxin, chống HBV và các chương trình tiêm phòng HBV cho trẻ sơ sinh. [ 144–146 ]Các báo cáo đã lưu ý rằng tỷ lệ tử vong và tỷ lệ mắc bệnh ung thư gan đã tăng lên ở nhiều khu vực và giảm ở một số nước châu Á. [ 147–149 ] Tuy nhiên, không có báo cáo gần đây nào kiểm tra tỷ lệ và xu hướng mắc bệnh ung thư gan. [ 150 , 151 ]

Với sự giảm tỷ lệ lưu hành HBV và HCV và sự gia tăng béo phì và tiểu đường ở nhiều vùng, các yếu tố nguy cơ đối với HCC hiện đang trong quá trình chuyển đổi. [ 152 ] Ngoài ra, một bộ phận quan trọng của các quốc gia có thu nhập thấp và trung bình ở châu Phi cận Sahara chịu gánh nặng của gánh nặng HBV toàn cầu. Ít hơn 1% trường hợp nhiễm HBV được xác định ở các quốc gia này và nhiều quốc gia không có nguồn tài chính hoặc chăm sóc sức khỏe để đủ khả năng sàng lọc, chăm sóc hoặc điều trị nhiễm HBV. [ 153–155 ] HBV có thể sẽ vẫn là một vấn đề ở châu Phi cận Sahara trong tương lai gần do tỷ lệ aflatoxin B1 cao. [ 156 ]Phơi nhiễm aflatoxin với những người bị nhiễm HBV làm tăng nguy cơ mắc HCC ít nhất gấp ba lần. [ 157 ] Cuối cùng nhưng không kém phần quan trọng, tầm quan trọng của việc thực hiện các chương trình giám sát để phát hiện sớm HCC ở các nhóm có nguy cơ cao, bao gồm bệnh nhân xơ gan, phát sinh như một nền tảng trong các kế hoạch quản lý toàn cầu đối với căn bệnh này. Một phân tích tổng hợp lớn gần đây bao gồm 59 nghiên cứu và 145.396 bệnh nhân mắc HCC được phát hiện qua giám sát trong 41.052 (28,2%) trường hợp cho thấy giám sát HCC có liên quan đến việc cải thiện phát hiện giai đoạn đầu, tiếp nhận điều trị khỏi bệnh và sống sót ở bệnh nhân xơ gan. [ 158 ]

Kết luận

Tổng quan này xem xét dịch tễ học HCC trên toàn thế giới đã thay đổi như thế nào trong những năm gần đây. HCV vẫn là một trong những yếu tố nguy cơ hàng đầu đối với HCC, nhưng đã giảm nhẹ ở hầu hết các quốc gia, nhờ vào việc ngăn ngừa lây truyền ngang HCV và sử dụng DAAs trong điều trị. Loại bỏ HCV có liên quan đến việc giảm đáng kể nguy cơ mắc HCC, độc lập với mức độ nghiêm trọng ban đầu của bệnh gan. Tuy nhiên, những bệnh nhân mắc bệnh gan mãn tính tiến triển nặng hơn vẫn có nguy cơ mắc HCC và phải tiếp tục theo dõi sau khi đạt được SVR. Nên giám sát bệnh nhân HCV mạn tính bị xơ hóa tiến triển hoặc xơ gan ngay cả sau khi đạt được đáp ứng virus kéo dài.

Trong khi đó, ở nhiều quốc gia, tỷ lệ mắc HCC do các biến số chuyển hóa như hội chứng chuyển hóa, béo phì và bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu đang tăng nhanh, có thể sớm trở thành nguyên nhân hàng đầu của HCC. Hy vọng rằng nhiều nỗ lực sẽ được đưa vào việc cải thiện việc phòng ngừa và điều trị HCC, điều này sẽ làm tăng đáng kể tỷ lệ sống sót của bệnh nhân HCC. Cần nghiên cứu thêm về HCV và các yếu tố nguy cơ góp phần vào sự phát triển của xơ hóa, xơ gan và HCC. Việc phát triển các chiến lược phòng ngừa, phát hiện sớm và điều trị cũng sẽ được cải thiện bằng cách xác định các yếu tố môi trường bên ngoài và vật chủ bổ sung. Các nghiên cứu đoàn hệ dài hạn vẫn cần thiết để xác định các yếu tố rủi ro có thể ảnh hưởng đến kết quả cuối cùng của nhiễm HCV mạn tính. Các bệnh nhân HCV mãn tính có SVR và NAFLD do DAAs gây ra cũng có thể được hưởng lợi từ việc theo dõi chuyên sâu hơn và các hướng dẫn có thể cần điều chỉnh thêm.Phân tích dữ liệu nguy cơ HCC và các mô hình dự đoán cần được cải thiện và xác thực trong các quần thể khác nhau để giúp ước tính rủi ro HCC một cách đáng tin cậy. Các chiến dịch mở rộng nhằm chẩn đoán và điều trị HCV sẽ giúp giảm tỷ lệ mắc bệnh và do đó làm giảm HCC liên quan đến HCV. Tuy nhiên, HCC vẫn là một gánh nặng bệnh tật lớn và việc quản lý nó nên được điều chỉnh linh hoạt dựa trên sự thay đổi dịch tễ học. Các chiến dịch mở rộng nhằm chẩn đoán và điều trị HCV sẽ giúp giảm tỷ lệ mắc bệnh và do đó làm giảm HCC liên quan đến HCV. Tuy nhiên, HCC vẫn là một gánh nặng bệnh tật lớn và việc quản lý nó nên được điều chỉnh linh hoạt dựa trên sự thay đổi dịch tễ học. Các chiến dịch mở rộng nhằm chẩn đoán và điều trị HCV sẽ giúp giảm tỷ lệ mắc bệnh và do đó làm giảm HCC liên quan đến HCV. Tuy nhiên, HCC vẫn là một gánh nặng bệnh tật lớn và việc quản lý nó nên được điều chỉnh linh hoạt dựa trên sự thay đổi dịch tễ học.

Lược dịch theo Mesdcape  - Walaa Abdelhamed; Mohamed El-Kassas,J Virus gan. 2023;30(2):148-159. 

Chữ viết tắt

DAA, thuốc kháng siêu vi trực tiếp;

HCC, ung thư biểu mô tế bào gan; 

HCV, virus viêm gan C; 

NAFLD, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu; 

NK, tế bào giết người tự nhiên; 

PEG-IFN-α, IFN-α được pegylat hóa;

RBV, ribavirin;

ROS, các loại oxy phản ứng; 

SVR, đáp ứng virus kéo dài.