Ths Phan Đồng Bảo Linh

Rung nhĩ (RN) là loạn nhịp thường gặp nhất trong thực hành lâm sàng. Theo Benard Gersh, nó là một trong ba đại dịch của nhân loại thế kỷ 21: suy tim, rung nhĩ và đái tháo đường. Rung nhĩ ảnh hưởng đến khoảng 1-2% dân số chung. Nguy cơ phát triển RN tăng theo tuổi, với mức phổ biến ước tính 0,1% ở những người trẻ dưới 55 tuổi, tăng lên 9,0% ở những người 80 tuổi và già hơn. Nghiên cứu Framingham cho thấy nguy cơ đột quỵ do RN không phải bệnh van tim hậu thấp cao hơn 2 lần bình thường.

RN gây ứ máu trong tâm nhĩ trái hoặc tiểu nhĩ trái, có nguy cơ phát triển huyết khối. Tam chứng Virchow tạo lập huyết khối: ứ trệ máu, rối loạn chức năng nội mạc và tình trạng tăng đông. Vỡ cục huyết khối này có thể dẫn đến tắc động mạch, gây thiếu máu cục bộ, làm phát sinh cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua (transient ischemic attack - TIA) hay đột quỵ. RN cơn hoặc dai dẳng có liên quan với tăng gấp năm lần nguy cơ đột quỵ, và một trong năm nguyên nhân đột quỵ hàng đầu là do RN. Ngoài ra, đột quỵ liên quan với RN thì nặng hơn và suy kiệt cơ thể hơn là đột quỵ ở bệnh nhân nhịp xoang bình thường.

Nguy cơ đột quỵ do rung nhĩ cơn hay dai dẳng tăng gấp 5 lần

Nguy cơ đột quỵ ở bệnh nhân RN phụ thuộc đồng thời vào nhiều yếu tố nguy cơ của họ. Chỉ số CHADS2 là một công cụ phổ biến sử dụng ước tính nguy cơ của bệnh nhân đột quỵ, tính 1 điểm đối với mỗi sự hiện diện của THA, suy tim, Tuổi > 75 và ĐTĐ; 2 điểm cho tiền sử đột quỵ hoặc TIA. Tổng số điểm này (điểm từ 0-6) phản ánh tỷ lệ đột quỵ, đã chứng minh trong nghiên cứu hồi cứu của Gage và cs xác nhận chỉ số này. Ví dụ, Điểm 0 (nguy cơ thấp) có thể mắc đột quỵ với tỷ lệ điều chỉnh 1,9 % bệnh nhân-năm và điểm 6 (nguy cơ rất cao) có thể ứng với tỷ lệ đột quỵ đã điều chỉnh là 18,2% bệnh nhân-năm.

 Một chỉ số mới hơn, CHA2DS2-VASc, cung cấp sự chính xác hơn việc ước lượng nguy cơ đột quỵ bằng cách bổ sung thêm các yếu tố nguy cơ như sự hiện diện của bệnh mạch máu (tiền sử nhồi máu cơ tim, bệnh động mạch ngoại vi và mảng bám ĐMC phức tạp) và nữ giới. Ngoài ra, trong khi CHADS2 xem tuổi như là một yếu tố nguy cơ lưỡng phân, CHA2DS2-VASC xem tuổi như là một thể liên tục, với 2 điểm cho bệnh nhân ≥ 75 tuổi và 1 điểm ở bệnh nhân có tuổi từ 65-74.

 Tại Mỹ, warfarin là thuốc chống đông dùng phổ biến nhất để ngăn ngừa đột quỵ ở bệnh nhân RN và được khuyến cáo dựa trên bằng chứng, tuy nhiên, nó không phải là không có vấn đề quan trọng về quản lý và thách thức lâm sàng cho việc tuân thủ dùng thuốc. Trong nỗ lực giải quyết các thiếu sót của warfarin và cải thiện kết cục hậu quả cho bệnh nhân, nhiều thuốc chống đông máu mới được phát triển. Các thuộc này bao gồm các chất ức chế trực tiếp thrombin (the direct thrombin inhibitor - DTI) Dabigatran etexilate và chất ức chế chọn lọc yếu tố Xa Rivaroxaban, đều được FDA (US Food and Drug Administration) chấp thuận để làm giảm nguy cơ đột quỵ và thuyên tắc hệ thống ở những bệnh nhân RN không do van tim. Một yếu tố ức chế Xa khác, Apixaban, gần đây đã hoàn thành thử nghiệm giai đoạn III khá thành công. Trong các thuốc chống đông máu mới, Rivaroxaban là thuốc duy nhất dùng mỗi ngày một lần còn Dabigatran etexilate và Apixaban phải dùng hai lần mỗi ngày.

 Thuốc chống đông dùng hiện nay cho dự phòng đột quỵ trong Rung nhĩ

 Warfarin so với các thuốc chống đông lý tưởng

 Thuốc chống đông máu lý tưởng phải có những ưu điểm của warfarin, chẳng hạn như mức hiệu quả cao, chi phí thấp, dùng mỗi ngày một lần và khả năng có thể đảo ngược được. Tuy nhiên, các thuốc chống đông máu lý tưởng phải giải quyết những hạn chế Warfarin đặt ra cho quản lý thực tế bệnh nhân RN mà không ảnh hưởng đến hiệu quả cao hoặc làm tăng nguy cơ biến cố chảy máu. Việc quản lý các vấn đề thực tiễn liên quan với Warfarin phần lớn liên quan liều đáp ứng không thể đoán trước được, liên quan đến cả hai chức năng biến đổi di truyền và tác động tương hỗ giữa nhiều thuốc, đặc biệt là với các thuốc kích thích và ức chế cytochrome P450 (CYP) 2C9, 2C19, 1a2, và 3A4 và vitamin K trong thực phẩm. Những yếu tố này góp phần rất lớn đến chỉ số điều trị hẹp (the narrow therapeutic index) (không độc tính) kết hợp với Warfarin, do đó đảm bảo cho các phòng xét nghiệm thông thường theo dõi tỷ số bình thường hóa quốc tế (International Normalized Ratio - INR) đảm bảo dự phòng đột quỵ đầy đủ, đồng thời giảm thiểu nguy cơ chảy máu. Warfarin có khởi phát chậm và được bù lại bằng hiệu quả hoạt động, chỉ định bắt đầu và ngưng chống đông luôn là một thách thức, tùy thuộc vào tình trạng lâm sàng. Tuy nhiên, vitamin K đóng vai trò như một thuốc giải độc cụ thể cho Warfarin với điều trị tập trung vào phức bộ Prothrombin, yếu tố tái tổ hợp VIIa hoặc huyết tương tươi đông lạnh cho phép đảo ngược nhanh chóng hiệu lực chống đông máu của nó.

Dược lý học so sánh các thuốc chống đông mới

 Các thuốc chống đông máu mới đã hoàn thành thử nghiệm giai đoạn III cho dự phòng đột quỵ trong RN bao gồm DTI Dabigatran etexilate và chất ức chế yếu tố Xa Rivaroxaban và Apixaban. Edoxaban, một yếu tố ức chế Xa khác, dự kiến hoàn thành nghiên cứu giai đoạn III vào năm 2012. ENGAGEAF-TIMI 48 (Một nghiên cứu đa quốc gia, đa trung tâm, nhóm song song, giả dược đôi, mù đôi, ngẫu nhiên, giai đoạn 3 đánh giá hiệu quả và an toàn của DU-176b so với Warfarin trên đối tượng bị rung nhĩ - chống đông hiệu quả với thế hệ kế đến của yếu tố Xa trong rung nhĩ). Dabigatran etexilate liều 150 mg hai lần mỗi ngày (hoặc 75 mg hai lần mỗi ngày ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin [ClCr] 15-30mL/min) và Rivaroxaban liều 20mg một lần hàng ngày cùng với ăn tối (15 mg mỗi ngày một lần cùng với  bữa ăn tối ở những bệnh nhân có ClCr 15-50mL/min) hiện đang được FDA chấp thuận cho việc giảm nguy cơ đột quỵ và thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân van tim không RN. Không có khuyến nghị cho dùng Dabigatran etexilate ở những bệnh nhân với ClCr <15mL/min. Rivaroxaban là không nên dùng ở những bệnh nhân ClCr <15mL/min hoặc với suy gan trung bình đến nặng. Ngoài ra, nhà sản xuất cũng đã cảnh báo ngưng Rivaroxaban thì sẽ có tăng nguy cơ biến cố huyết khối trên bệnh nhân và việc dùng thuốc chống đông máu khác nên được khuyên dùng. DTIs cạnh tranh ức chế cả hai thrombin tự do và kết hợp thành cục máu đông (yếu tố IIa), chịu trách nhiệm cho việc chuyển đổi fibrinogen thành fibrin (hình dưới). Chất ức chế yếu tố Xa hoạt động tại điểm giao cắt của các con đường đông máu nội và ngoại sinh, ức chế chọn lọc yếu tố Xa chịu trách nhiệm về chuyển đổi prothrombin thành thrombin (hình dưới).

Thác đông máu và các đích tác động dược học

Các thuốc mới khác nhau rất nhiều trong khả dụng sinh học của chúng, được phản ánh trong các liều lượng tương đối của chúng. Dabigatran etexilate có sinh khả dụng thấp nhất, khoảng 3-7%. Apixaban có sinh khả dụng khoảng 50%, và Rivaroxaban là 80-100% khả dụng sinh học. Các thuốc này đều là chất nền của P-glycoprotein (P-gp) vận chuyển ra, một nguồn liên quan lâm sàng của các tương tác thuốc. Dabigatran etexilate nhanh chóng chuyển đổi từ tiền chất sang hình thức hoạt động của nó, Dabigatran; Isoenzymes CYP không đóng vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa Dabigatran, cũng không phải Dabigatran có vai trò trong ức chế hoặc kích thích của chúng. Khoảng một nửa Rivaroxaban trải qua quá trình trao đổi chất phụ thuộc vào CYP bởi isoenzymes 3A4/5 và 2J2, trong khi khoảng một phần tư Apixaban được chuyển hóa bởi CYP3A4/5, với sự góp phần nhỏ từ các Isoenzymes khác. Tương tác thuốc đáng kể trên lâm sàng có liên quan với Dabigatran etexilate liên hệ đến các chất ức chế hoặc kích thích mạnh mẽ P-gp và tương tác với thuốc ức chế yếu tố Xa liên quan đến kết hợp P-gp và thuốc ức chế hoặc kích thích mạnh mẽ CYP3A4. Gần 80% Dabigatran được bài tiết qua thận, không thay đổi hình thức hoạt động của nó nên làm suy thận, nguyên nhân quan trọng gây tích lũy và quá liều thuốc chống đông kế tiếp. Khoảng 36% của Rivaroxaban và 27% của Apixaban được bài tiết không thay đổi bởi thận và nghiên cứu trên bệnh nhân suy thận cho thấy cần phải giảm liều, một phát hiện đã được giải quyết trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III quyết định cho các thuốc.

 Các thử nghiệm lâm sàng liên quan đến các thuốc mới

- Dabigatran Etexilate

 Thử nghiệm giai đoạn III then chốt chứng minh hiệu quả và an toàn của Dabigatran etexilate là RE-LY (Nghiên cứu ngẫu nhiên đánh giá điều trị chống đông dài hạn). Trong RE-LY, hơn 18 000 bệnh nhân RN và ít nhất có thêm một yếu tố nguy cơ cao đối với đột quỵ được chọn ngẫu nhiên để nhận được hoặc là một trong hai liều mù Dabigatran etexilate (110 mg hoặc 150 mg hai lần mỗi ngày) hoặc Warfarin mở nhãn điều chỉnh INR 2,0-3,0. Hiệu quả cuối cùng chính là tỷ lệ đột quỵ thuyên tắc (xuất huyết hoặc thiếu máu cục bộ) hoặc tắc mạch hệ thống và điểm kết an toàn đầu tiên là tỷ lệ biến cố chảy máu chính. Kết cuộc hiệu quả đầu tiên xảy ra với tỷ lệ 1,53% mỗi năm ở nhóm Dabigatran etexilate dùng liều 110 mg, 1,11% mỗi năm trong nhóm Dabigatran etexilate 150 mg và 1,69% mỗi năm ở nhóm Warfarin. Nhóm 110 mg không gặp tiêu chí thấp được xác định trước, tuy nhiên, nhóm dùng liều 150 mg chứng minh hiệu quả vượt trội so với Warfarin (nguy cơ tương đối [RR] 0,66; 95% CI: 0,53 - 0,82; p <0,001). Tỷ lệ biến cố chảy máu nặng tương tự giữa warfarin và nhóm 150 mg, nhưng thấp hơn có ý nghĩa so với Warfarin trong nhóm 110 mg (RR 0,80; 95% CI 0,63, 0,93, p = 0,003). Ngoài ra, biến cố chảy máu đe dọa tử vong và chảy máu nội sọ xảy ra ở tỷ lệ thấp hơn ý nghĩa ở cả hai nhóm Dabigatran etexilate so với Warfarin (bảng I). Không giống như thế hệ trước nó, Ximelagatran đã bị rút ra sau báo cáo của EU gây nhiễm độc gan do đặc ứng (idiosyncratic hepatotoxicity), Dabigatran etexilate không liên quan với bất kỳ bất thường nào về chức năng gan qua kiểm tra. Tuy nhiên, tỷ lệ cao của NMCT đã được quan sát ở cả hai nhóm Dabigatran etexilate so với Warfarin. NMCT xảy ra với mức độ hàng năm là 0,53% ở những bệnh nhân nhận Warfarin, 0,72% ở những bệnh nhân nhận dùng Dabigatran etexilate 110 mg (RR 1,35, 95% CI 0,98-1,87; p = 0,07), và 0,74% ở những bệnh nhân nhận dùng Dabigatran etexilate 150 mg (RR 1,38, 95% CI 1,00-1,91; p = 0,048). Để đáp ứng yêu cầu của FDA, cơ sở dữ liệu của nghiên cứu được tái đánh giá sau khi nó đã được khép lại. Xem xét sâu hơn các báo cáo ECG thường lệ tiết lộ thêm 28 trường hợp mà trước đó không được báo cáo có đầy đủ các tiêu chí cho NMCT im lặng. Tỷ lệ rối loạn tiêu hóa cao hơn đáng kể cũng được báo cáo cho cả hai nhóm Dabigatran etexilate trong RE-LY.

Các thuốc chống đông mới ức chế yếu tố Xa và IIa

- Rivaroxaban

Thử nghiệm giả đôi (double-dummy), mù đôi, giai đoạn III ROCKETAF (Rivaroxa ban mỗi lần hàng ngày ức chế yếu tố Xa trực tiếp so với đối kháng vitamin K cho phòng chống đột quỵ và thuyên tắc trong rung nhĩ) chứng minh an toàn và hiệu quả của Rivaroxaban cho phòng ngừa đột quỵ do RN. Trong ROCKET-AF, hơn 14 000 bệnh nhân RN có tiền sử đột quỵ hoặc thuyên tắc hệ thống hoặc ít nhất là hai yếu tố nguy cơ chính gây đột quỵ được chọn ngẫu nhiên để nhận hoặc Rivaroxaban 20 mg mỗi ngày một lần (15 mg nếu ClCr 30-49mL/min) hay Warfarin mù được điều chỉnh INR 2,0-3,0 với giả INR cho những người nhận ngẫu nhiên Rivaroxaban. Tiêu chuẩn tuyển chọn chặt chẽ hơn đáng kể đã tạo ra nhóm bao gồm các đối tượng có nguy cơ cao hơn và do đó điểm CHADS2 cao hơn có ý nghĩa so với các thử nghiệm khác để đánh giá các thuốc chống đông máu mới dự phòng đột quỵ ở RN (bảng I). Tiêu chí đánh giá hậu quả chính là tỷ lệ đột quỵ (xuất huyết hoặc thiếu máu cục bộ) hoặc thuyên tắc hệ thống và điểm kết an toàn chính là các hình thức biến cố chảy máu liên quan lâm sàng lớn và không lớn. Trong phân tích mục đích điều trị (ITT), kết cuộc chính xảy ra với tỷ lệ 2,1% mỗi năm trong nhóm Rivaroxaban và 2,4% mỗi năm ở nhóm warfarin (tỷ nguy cơ [HR] 0,88; 95% CI 0,75, 1,03; p <0,001 cho không kem, p = 0,12 cho ưu). Tỷ của các biến cố chảy máu quan trọng tương tự như nhau giữa Warfarin và nhóm Rivaroxaban, tuy nhiên tỷ lệ chảy máu gây tử vong và chảy máu nội sọ xảy ra với tỷ lệ thấp hơn ý nghĩa ở nhóm Rivaroxaban (bảng I). Tỷ lệ NMCT tương tự giữa các nhóm. INR kiểm soát khác nhau giữa các thử nghiệm được trình bày trong bảng I. Đối tượng nghiên cứu có bệnh nặng hơn trong ROCKET-AF, bằng chứng là điểm CHADS2 trung bình cao hơn ý nghĩa, mất thời gian điều trị đáng kể trong thử nghiệm này so với các thử nghiệm khác.

- Apixaban 

Sự an toàn và hiệu quả của Apixaban được đánh giá trong hai nghiên cứu giai đoạn III quyết định: AVERROES (Apixaban so với Axit Acetylsalicylic để ngăn ngừa đột quỵ trong rung nhĩ ở bệnh nhân thất bại hoặc không phù hợp với điều trị kháng Vitamin K) và ARISTOTLE (Apixaban giảm đột quỵ, các biến cố tắc mạch huyết khối khác trong rung nhĩ). AVERROES kết thúc sớm sau một phân tích sơ khởi của Ủy ban Giám sát an toàn và dữ liệu xác định rằng Apixaban có hiệu quả vượt trội áp đảo so với aspirin. ARISTOTLE thiết kế mù đôi, giả đôi, ngẫu nhiên hơn 18 000 bệnh nhân với RN và ít nhất có một yếu tố nguy cơ lớn đối với đột quỵ để nhận Apixaban 5mg hai lần mỗi ngày (hoặc 2,5 mg hai lần mỗi ngày nếu dự đoán giảm thanh thải thuốc) hoặc warfarin điều chỉnh INR khoảng 2,0-3,0 với INR giả cho những người ngẫu nhiên nhận Apixaban. Kết cuộc hiệu quả đầu tiên là tỷ lệ đột quỵ (xuất huyết hoặc thiếu máu cục bộ) hoặc thuyên tắc hệ thống và kết cuộc an toàn đầu tiên là tỷ lệ các biến cố chảy máu nặng. Kết cuộc hiệu quả đầu tiên xảy ra với tỷ lệ 1,27% mỗi năm trong nhóm Apixaban và 1,51% trong nhóm warfarin, đáp ứng khác biệt các tiêu chí ưu việt được xác định trước (HR 0,79; 95% CI 0,66, 0,95; p = 0,01). Kết cuộc an toàn chính xảy ra với tỷ lệ 2,13% mỗi năm trong nhóm Apixaban và 3,09% ở nhóm warfarin, một sự khác biệt ưu việt hơn cũng được xác định (HR 0,69; 95% CI 0,60-0,80; p <0,001). Ngoài ra, tỷ lệ xuất huyết nội sọ thấp hơn đáng kể trong nhóm Apixaban (bảng I). Tỷ lệ MI là tương tự giữa các nhóm, như trường hợp ở ROCKET-AF, cho thấy điều này là một hiệu quả ưu việt của các chất ức chế yếu tố Xa.

Các điểm hạn chế của thuốc chống đông đường uống mới

Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng cho tất cả các thuốc mới an toàn như heparins trọng lượng phân tử thấp. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng hiện nay không có thuốc nào trong số các thuốc này có một thuốc giải độc (đối kháng) được biết. Trong tình huống không khẩn cấp, điều này có thể không là vấn đề: chảy máu không lớn thường có thể được giải quyết bằng cách đơn giản chờ cho thuốc đào thải, vì tất cả đều có chu kỳ bán hủy tương đối ngắn. Trường hợp chảy máu nặng hơn, các biện pháp hỗ trợ chẳng hạn như chất lỏng thay thế, hỗ trợ huyết động học và các sản phẩm máu, bao gồm huyết tương tươi đông lạnh có thể được sử dụng, trường hợp khẩn cấp hơn phức hệ Prothrombin cô đặc (PCCs) cho kết quả hứa hẹn trong nghiên cứu in vitro và động vật, như yếu tố VIIa được kích hoạt tái tổ hợp, đặc biệt đối với Rivaroxaban. Hiện nay, FDA đang xem xét các báo cáo chảy máu nghiêm trọng khi sử dụng Dabigatran. Chảy máu xuất hiện có liên quan với sử dụng lâu dài của Dabigatran ở bệnh nhân suy chức năng thận hoặc các bệnh nhân cao tuổi có giảm chức năng thận. Cuối cùng, cần lưu ý rằng ở giai đoạn mới đầu với sự xuất hiện của chúng, dữ liệu về hiệu quả và độ an toàn khi sử dụng lâu dài của các thuốc chống đông máu mới đường uống vẫn còn thiếu.

Kết luận

Tham khảo

1. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010; 31: 2369-429

2. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 2001; 285: 2370-5

3. Jorgensen HS, Nakayama H, Reith J, et al. Acute stroke with atrial fibrillation. The Copenhagen Stroke Study. Stroke 1996; 27: 1765-9

4. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, et al. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001; 285: 2864-70

5. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, et al. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Chest 2010; 137: 263-72

6. You JJ, Singer DE, Howard PA, et al. Antithrombotic therapy for atrial fibrillation: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 99th edition. American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012; 141 (2 Suppl.): e531S-75S

7. Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation – executive summary: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation). J Am Coll Cardiol 2006; 48: 854-906

8. Pradaxa [package insert]. Ridgefield (CT): Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc; 2011

9. Xarelto [package insert]. Titusville (NJ): Janssen Pharmaceuticals, Inc; 2011

10. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981-92

11. Atrial Fibrillation Investigators. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med 1994; 154: 1449-57

12. The efficacy of aspirin in patients with atrial fibrillation. Analysis of pooled data from 3 randomized trials. The Atrial Fibrillation Investigators. Arch Intern Med 1997; 157: 1237-40

13. van Walraven C, Hart RG, Singer DE, et al. Oral anticoagulants vs aspirin in nonvalvular atrial fibrillation: an individual patient meta-analysis. JAMA 2002; 288: 2441-8

14. Wann LS, Curtis AB, Ellenbogen KA, et al. 2011 ACCF/AHA/HRS focused update on the management of patients with atrial fibrillation (update on dabigatran): a report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on practice guidelines. J Am Coll Cardiol 2011; 57: 1330-7

15. BayNews.FDAapproves Xarelto_ (rivaroxaban tablets) for the prophylaxis of deep vein thrombosis which may lead to a pulmonary embolism in patients undergoing knee or hip replacement surgery [online]. Available from URL: http://www.press.bayer.com/baynews/ baynews.nsf/ID/2011-0333-e [Accessed 2011 Nov20]

16. Ansell J, Hirsh J, Hylek E, et al. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th ed.). Chest 2008; 133: 160S-98S

17. Coumadin [package insert]. Princeton (NJ): Bristol-Myers Squibb; 2010

18. Ruff CT, Giugliano RP, Antman EM, et al. Evaluation of the novel factor Xa inhibitor edoxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation: design and rationale for the Effective aNticoaGulation with factor x. A next GEneration in Atrial Fibrillation-Thrombolysis In Myocardial Infarction study 48 (ENGAGE AF-TIMI 48). Am Heart J 2010; 160: 635-41

19. ELIQUIS [summary of product characteristics]. Middlesex: Bristol-Myers Squibb/Pfizer; 2011

20. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883-91

21. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139-51

22. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al., for the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy Investigators. Newly identified events in the RE-LY trial [letter]. N Engl J Med 2010; 363 (19): 1875-6

23. Mega JL. A new era for anticoagulation in atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 1052-4

24. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 364: 806-17

25. van Ryn J, Stangier J, Haertter S, et al. Dabigatran etexilate: a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor. Interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010; 103: 1116-27

26. Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, et al. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo- controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation 2011; 124: 1573-9

27. Harper P, Young L, Merriman E. Bleeding risk with dabigatran in the frail elderly. N Engl J Med 2012; 366 (9): 864-6.

28. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Artial fibrillation as an independent risk foctor for storke: the Framingham heart study. Stroke 1991; 22: 983-988.

29. Beyerbach DM, Zipes DP. Mortality as an endpoint in artrial fibrillation. Heart Rhythm 2004; 1: 8-18.