Bs Đặng Thị Quỳnh Chi - 

1. TÓM TẮT

1.1. Cơ sở: Mối liên quan giữa hiệu quả và độ an toàn của allopurinol và febuxostat khi sử dụng theo các hướng dẫn hiện hành về điều trị tăng acid uric máu vẫn chưa được biết rõ. Thử nghiệm mù đôi không so sánh kém hơn đã xem xét những vấn đề này.

1.2. Phương pháp nghiên cứu: Người tham gia mắc bệnh gút và tăng acid uric máu (ít nhất 33% có giai đoạn 3 bệnh thận mãn tính) được chỉ định ngẫu nhiên sử dụng allopurinol hoặc febuxostat trong thử nghiệm kéo dài 72 tuần, với liều dùng được điều chỉnh để đạt mục tiêu urat huyết thanh. Thử nghiệm có ba giai đoạn: điều chỉnh liều thuốc (tuần 0 đến 24), duy trì (tuần 25 đến 48) và quan sát (tuần 49 đến 72). Allopurinol và febuxostat được bắt đầu với liều hàng ngày lần lượt là 100 và 40 mg, với sự điều chỉnh liều thuốc tối đa lần lượt là 800 và 120 mg. Kháng viêm dự phòng được chỉ định trong suốt giai đoạn 1 và 2. Điểm kết thúc chính là tỷ lệ bệnh nhân trải qua một hoặc nhiều đợt tái phát bệnh trong giai đoạn 3, với biên độ không thua kém xác định trước nhỏ hơn 8% điểm giữa allopurinol và febuxostat. Điểm kết thúc phụ bao gồm hiệu quả ở những bệnh nhân mắc bệnh thận mạn, tỷ lệ đạt được nồng độ urat huyết thanh mục tiêu và biến cố tác dụng phụ nghiêm trọng.

1.3. Kết quả nghiên cứu: Nghiên cứu này bao gồm 940 người tham gia; 20,1% rút khỏi nghiên cứu, với tỷ lệ tương tự ở các nhóm điều trị. Trong giai đoạn 3; 36,5% số người tham gia được điều trị bằng allopurinol có một lần hoặc nhiều hơn một lần tái phát so với 43,5% số người tham gia được điều trị bằng febuxostat (P, 0,001 đối với nghiên cứu không so sánh kém hơn). Nhìn chung, 80% người tham gia đạt được nồng độ mục tiêu trung bình trong giai đoạn 2 mà không có sự khác biệt giữa điều trị. Không có sự khác biệt về điều trị (bao gồm cả các biến cố tim mạch) trong các tác dụng phụ nghiêm trọng.

1.4. Kết luận: Allopurinol và febuxostat đạt được mục tiêu urat huyết thanh ở bệnh nhân gút; allopurinol không thua kém febuxostat trong việc kiểm soát đợt tái phát bệnh. Kết quả tương tự cũng được ghi nhận ở những người tham gia nghiên cứu bị bệnh thận mạn giai đoạn 3.

2. GIỚI THIỆU

Bệnh gút, bệnh lý phổ biến nhất có ảnh hưởng đến 4% người trưởng thành hoặc hơn 9 triệu người chỉ riêng ở Hoa Kỳ và trong các bệnh lý viêm khớp do viêm: là 1 bệnh với tỷ lệ mắc đã tăng gấp đôi trong 30 năm qua. Tác động lâm sàng của bệnh gút được nhấn mạnh bởi các mối liên hệ chặt chẽ của nó tăng huyết áp, béo phì, đái tháo đường, bệnh thận và tim mạch; ngoài ra còn làm tăng nhanh tỷ lệ tử vong. Dữ liệu dân số cho thấy rằng bệnh gút được điều trị một cách đáng kể, với liệu pháp hạ urat (nền tảng của việc quản lý bệnh gút thích hợp) nhưng không được sử dụng thường xuyên hoặc quá liều lượng nếu được sử dụng.

Tồn tại một số ít dữ liệu về hiệu quả và độ an toàn tương đối của hai liệu pháp hạ urat bằng đường uống chính, đó là allopurinol và febuxostat, khi được sử dụng như một phần của phương pháp tiếp cận mục tiêu chuẩn độ để đạt được urat huyết thanh dưới 6 mg / dl theo khuyến cáo của các hướng dẫn từ cả Trường Cao đẳng Thấp khớp học Hoa Kỳ và Liên đoàn chống bệnh thấp khớp Châu Âu (EULAR). Ngược lại với những khuyến nghị này, các thử nghiệm quy định dẫn đến việc phê duyệt febuxostat đã so sánh liều cố định của febuxostat với liều cố định tối đa là 300 mg allopurinol. Bằng chứng về hiệu quả so sánh và tính an toàn là đặc biệt quan trọng trong bối cảnh bệnh thận mãn tính, một trong những bệnh lý đi kèm phổ biến nhất ở bệnh nhân mắc bệnh gút. Mặc dù các hướng dẫn khuyến cáo cả hai liệu pháp cho bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính, nhưng chỉ nhãn dán của febuxostat mới cung cấp hướng dẫn về cách sử dụng. Hơn nữa, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) gần đây đã ban hành một cảnh báo liên quan đến tính an toàn tim mạch của febuxostat trên cơ sở kết quả của thử nghiệm “An toàn tim mạch của Febuxostat và Allopurinol ở bệnh nhân Gout” (CARES). Do đó, vẫn còn tồn tại sự không chắc chắn và tranh cãi đáng kể về việc lựa chọn sử dụng liệu pháp hạ urat nào. Thử nghiệm đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, không thua kém này được thiết kế nhằm kiểm tra sự so sánh về hiệu quả và tính an toàn của allopurinol và febuxostat khi được điều chỉnh liều thích hợp ở những người tham gia bị bệnh gút, bao gồm cả những người bị bệnh thận mãn tính (giai đoạn 3).

3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

3.1. Thiết kế nghiên cứu:

950 người tham gia nghiên cứu đáp ứng tiêu chí phân loại bệnh gút của Trường Cao đẳng Thấp khớp học Hoa Kỳ với nồng độ urat trong huyết thanh là 6,8 mg/dl hoặc cao hơn đã được thu nhận từ 21 địa điểm từ năm 2017 đến năm 2019. Thử nghiệm không thua kém, mù đôi 72 tuần này đã chỉ định ngẫu nhiên những người tham gia nghiên cứu theo tỷ lệ 1: 1 để được chỉ định allopurinol hoặc febuxostat với liều lượng được bổ sung theo một quy trình tiêu chuẩn để đạt được mục tiêu urat huyết thanh là 6mg/dl hoặc thấp hơn ( hoặc 5mg/dl hoặc thấp hơn nếu đã xuất hiện hạt tophi). Những người tham gia bị bệnh gút - dựa trên sự thỏa mãn các tiêu chí phân loại bệnh gút của Trường Đại học thấp khớp học Hoa Kỳ và EULAR và tăng axit uric máu được định nghĩa là ≥ 6,8 mg/dl và đủ điều kiện cho nghiên cứu này miễn là trước đó họ chưa được điều trị ≥ 300mg allopurinol / ngày. Quy trình chỉ định rằng có một phần ba hoặc nhiều hơn những người tham gia nghiên cứu sẽ mắc bệnh thận mạn tính giai đoạn 3 (mức lọc cầu thận ước tính là <60 và ≥30 ml / phút / 1,73 m2 bằng cách sử dụng công thức MDRD).

3.2. Quy trình điều trị

Quy trình điều trị bao gồm ba giai đoạn: liệu pháp chuẩn liều để hạ Urat huyết thanh (tuần 0 đến 24), duy trì (tuần 25 đến 48) và theo dõi (tuần 49 đến 72). Trong giai đoạn 1, những người được phân bổ ngẫu nhiên với allopurinol hoặc febuxostat được bắt đầu với liều hàng ngày tương ứng là 100 và 40mg, với các liệu pháp được chỉnh liều cho đến khi đạt được urat huyết thanh dưới 6,0 mg/dl (5,0 mg/dl nếu có hạt tophi) hoặc đã đạt được liều tối đa. Những người tham gia nghiên cứu dùng allopurinol trước khi thử nghiệm thì tiếp tục dùng liều allopurinol đang dùng nếu được chỉ định ngẫu nhiên cho nhánh nghiên cứu đó, với việc chuẩn liều bị trì hoãn đối với những người đang sử dụng liều 200mg (đến tuần thứ 6) hoặc 300mg (đến tuần thứ 9) hoặc, nếu được phân ngẫu nhiên cho febuxostat, bắt đầu ở 40mg mỗi ngày. Chuẩn liều tuân theo hướng dẫn bệnh gút năm 2012 của Đại học bệnh thấp khớp Hoa Kỳ, với liều tối đa hàng ngày là 800mg allopurinol và 120mg febuxostat. Thời điểm tăng liều febuxostat được điều chỉnh song song với thời gian của các liều tương đương của allopurinol. Liều febuxostat tối đa hàng ngày ban đầu là 120mg mỗi ngày đã được chọn để phù hợp với hướng dẫn của EULAR nhưng đã được giảm xuống 80mg mỗi ngày vào năm 2019 theo yêu cầu của FDA xung quanh các mối quan tâm về an toàn và những cập nhật của nhãn thuốc Tất cả những người tham gia đều được điều trị dự phòng chống viêm theo hướng dẫn với colchicine, thuốc chống viêm không steroid, hoặc glucocorticoid theo lựa chọn của điều tra viên trong giai đoạn 1 và 2. Việc chuẩn độ liều điều trị xảy ra chủ yếu ở giai đoạn 1; tuy nhiên, vì chỉ duy nhất mục tiêu urat huyết thanh không phải là dấu hiệu kiểm soát lâu dài, nên cho phép điều chỉnh liều allopurinol và febuxostat cho đến tuần 33 để đạt được hiệu quả mục tiêu urat huyết thanh. Trong suốt giai đoạn 3, không cho phép điều chỉnh liều thuốc nghiên cứu và tất cả các phương pháp điều trị chống viêm dự phòng đều bị ngừng, mặc dù có thể bắt đầu lại điều trị dự phòng trong trường hợp bùng phát bệnh gút. Thông tin liên quan đến bùng phát bệnh gút và việc sử dụng thuốc được thu thập trong nhật ký bệnh nhân thông qua bảng câu hỏi được điều tra viên thu thập tại các buổi khám trực tiếp và qua điện thoại theo lịch trình.

3.3. Kết cục nghiên cứu

Kết cục chính là tỷ lệ người tham gia trải qua một hoặc nhiều đợt bùng phát bệnh gút trong giai đoạn 3. Người tham gia được xác định là đã trải qua đợt bùng phát bệnh gút nếu họ đáp ứng ba trong bốn tiêu chí được báo cáo báo: (Các) khớp nóng, (các) khớp sưng, đau khớp (>3) khi nghỉ trên thang điểm từ 0 đến 10 (với các con số cao hơn cho thấy cơn đau dữ dội hơn), hoặc bùng phát bệnh gút được chẩn đoán xác định - hoặc được báo cáo về việc sử dụng thuốc chống viêm để điều trị đợt Gút bùng phát dựa trên bảng câu hỏi được thu thập mỗi 6 tuần.

Kết quả phụ bao gồm hồ sơ ghi nhận hiệu quả và tác dụng phụ ở những người tham gia mắc bệnh thận mạn, tỷ lệ người tham gia đạt được mục tiêu urat huyết thanh được xác định trước ở cuối giai đoạn 2 và các tác dụng phụ nghiêm trọng.

Tổn thương thận cấp tính trong một phân tích hậu kỳ được phân loại theo tiêu chí Bệnh thận: Cải thiện kết cục toàn cầu (KDIGO) với mức tăng creatinine ít nhất 50% so với giá trị creatinine gần đây nhất hoặc bất kỳ mức tăng nào ít nhất 0,3 mg/dl trong phạm vi khoảng thời gian 48 giờ.

4. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

4.1. Đặc điểm nghiên cứu

Đặc điểm của 940 người tham gia mắc bệnh gút nhận được ít nhất một liều thuốc nghiên cứu được nêu trong Bảng 1. Không có sự mất cân bằng nổi bật trong các nhóm điều trị, và không cần điều chỉnh tích cực để đạt được sự chỉ định ngẫu nhiên một cách đồng đều giữa các nhóm điều trị. Các bệnh đi kèm là phổ biến, và những người tham gia nhóm allopurinol lớn tuổi hơn và có nhiều khả năng mắc bệnh thận mãn tính, tăng huyết áp, tiểu đường và tiền sử bệnh tim mạch. Việc chấm dứt sớm trước khi hoàn thành xảy ra ở 20,1% người tham gia, với tỷ lệ tương tự theo nhóm điều trị (Hình 1 và Bảng S6). Các loại thuốc dự phòng được kê đơn tương tự nhau ở cả hai nhóm điều trị, với 91,2% người tham gia được dùng colchicine. Những người tham gia được phân bổ ngẫu nhiên vào nhóm febuxostat có khả năng bị ảnh hưởng bởi sự thay đổi liều tối đa Febuxostat do FDA yêu cầu. 12 người tham gia nghiên cứu ở nhóm Febuxostat hoàn thành thử nghiệm với liều 120 mg trước khi thay đổi, 10 người tham gia đã giảm liều từ 120 xuống 80mg, và 10 người tham gia có mức urat lớn hơn 6 mg / dl nhưng tiếp tục dùng 80 mg febuxostat mỗi ngày mà không chuẩn độ cao hơn nữa.

Bảng 1: Đặc điểm cơ bản của người tham gia nghiên cứu

Hình 1: Sơ đồ nghiên cứu

4.2. Kết cục chính:

Trong số 749 người tham gia được đánh giá ở giai đoạn 3 (Bảng 2), 36,5% người tham gia được điều trị bằng allopurinol trải qua một hoặc nhiều đợt bùng phát so với 43,5% người tham gia được điều trị bằng febuxostat; sự khác biệt về tỷ lệ phần trăm bệnh nhân có một hoặc nhiều cơn bùng phát là -7 (95% CI, -∞ đến -1,2) điểm phần trăm, với dấu trừ cho thấy ít biến cố hơn với allopurinol (P < 0,001 cho nghiên cứu không thua kém của allopurinol; Bảng 2). Tỷ lệ biến cố gút bùng phát thấp hơn ở nhóm sử dụng allopurinol đã được quan sát thấy mặc dù giá trị urat huyết thanh đạt được tương tự giữa các nhóm điều trị (trung bình 5,2 mg / dl cho cả hai nhóm bước vào giai đoạn 3). Khi sử dụng phân tích độ nhạy tình huống xấu nhất, các kết quả cho thấy tương tự như trong phân tích sơ cấp (chênh lệch rủi ro, -2,6%; ranh giới trên của khoảng tin cậy 95% một phía, 3,2%, cũng hỗ trợ mệnh đề nghiên cứu không thua kém của chúng tôi). Để giải thích cho việc thiếu các điểm cuối chính, một phân tích xác nhận đã được thực hiện với việc sử dụng mô hình Cox. Thời gian đến biến cố đợt gút bùng phát đầu tiên của tất cả các bệnh nhân bước vào giai đoạn 3 được sử dụng làm kết cục. Phân tích cũng cho kết quả tương tự (tỷ lệ nguy cơ, 0,76; KTC 95%, 0,60 đến 0,95; P=0,02). Cuối cùng, do FDA chỉ định giảm liều febuxostat, một phân tích đã được thực hiện với giả định rằng không ai trong số 20 người tham gia bị ảnh hưởng khi dùng febuxostat có đợt Gút bùng phát (kết quả: tỷ lệ bùng phát 39,8%); do đó, allopurinol (tỷ lệ bùng phát 36,5%) vẫn không thua kém febuxostat.

Bảng 2: Kết quả nghiên cứu

4.3. Những kết cục phụ đã được chứng minh

Trong số những người tham gia mắc bệnh thận mạn, allopurinol không thua kém febuxostat (chênh lệch nguy cơ; 13,4; KTC 95%, -∞ đến - 3,9), với 31,9% và 45,3% người tham gia nghiên cứu được điều trị lần lượt với allopurinol và febuxostat trải qua đợt Gút bùng phát, tương ứng (bảng 2 ). Xem xét tất cả những người tham gia, 79,8% đạt được mục tiêu urat huyết thanh trong giai đoạn 2, với 81,1% bệnh nhân đối với allopurinol và 78,4% đối với febuxostat (Bảng 2). Những người tham gia mắc bệnh thận mạn cũng thành công tương tự trong việc đạt được urat huyết thanh mục tiêu (80,0% tổng chung), không có sự khác biệt giữa các nhóm điều trị.

Bảng 2 trình bày chi tiết tỷ lệ bùng phát trong ba giai đoạn. Tỷ lệ bùng phát không khác nhau giữa allopurinol và febuxostat trong giai đoạn 1 và 2, nhưng có 1,48 và 2,02 biến cố / người / năm tương ứng với allopurinol và febuxostat, với tỷ lệ rủi ro là 0,73 (0,63 đến 0,86) ủng hộ allopurinol trong giai đoạn 3. Có xu hướng tỷ lệ bùng phát giảm khi quá trình thử nghiệm được tiến hành đối với allopurinol nhưng không phải đối với febuxostat (Bảng 2)

4.4. Kết cục phụ theo nghiên cứu Post-Hoc

Các kết cục được quan tâm khác (Bảng 1 và 2 ) bao gồm giảm nồng độ urat huyết thanh trung bình từ lúc ban đầu đến tuần 48, không có thay đổi về creatinin huyết thanh và giảm nồng độ protein phản ứng C, mặc dù không có thông số nào khác nhau giữa các nhóm điều trị. Hơn nữa, hơn 99% số người tham gia còn lại trong thử nghiệm ở cuối giai đoạn 1 (giai đoạn chuẩn độ) có ít nhất một urat huyết thanh dưới 6,0mg / dl trong suốt quá trình thử nghiệm và điều này không khác nhau giữa các nhóm điều trị. Liều allopurinol trung bình ở cuối giai đoạn 2 là 400mg mỗi ngày và liều febuxostat trung bình là 40mg mỗi ngày (Bảng 2). 54,5% số người tham gia phải sử dụng các liều chuẩn độ lớn hơn 300mg allopurinol/ngày và 47,7% số người tham gia phải sử dụng liều thấp nhất là 80mg febuxostat/ ngày.

4.5. Tính an toàn:

Không có sự khác biệt về các tác dụng phụ nghiêm trọng (bao gồm tỷ lệ phần trăm người tham gia bị các biến cố tim mạch hoặc tử vong) giữa các nhóm điều trị nói chung hoặc trong nhóm nhỏ mắc bệnh thận mạn (Bảng 3). Các biến cố bất lợi dẫn đến việc ngừng nghiên cứu cũng tương tự nhau giữa các nhóm điều trị (Bảng 3). Các biến cố tim mạch chính được dự đoán xảy ra với tần suất tương tự ở cả hai nhóm điều trị, trong khi nhập viện vì suy tim phổ biến hơn ở những người tham gia điều trị bằng allopurinol.

Trong số những người tham gia bị bệnh thận mạn, các tác dụng phụ nghiêm trọng đối với tổn thương thận cấp tính phổ biến hơn ở nhóm allopurinol. Áp dụng định nghĩa post hoc về chấn thương thận cấp tính, 15 người tham gia nhóm allopurinol và 4 người trong nhóm febuxostat đã trải qua đợt cấp bệnh thận. Trong số 19 người tham gia này, hầu hết các biến cố liên quan đến suy giảm thể tích hoặc suy tim sung huyết và không có biến cố nào được các nhà điều tra xem xét là liên quan đến loại thuốc nghiên cứu. Tất cả chỉ là thoáng qua trừ 3 biến cố (kết quả creatine huyết thanh sau đó không cao hơn 0,3 mg / dl so với mức ban đầu); trong số ba người tham gia này, hai người được chỉ định dùng allopurinol (kết cục tương ứng là cần chạy thận nhân tạo chu kỳ và tử vong do xơ gan ngay sau tổn thương thận) và một người dùng febuxostat (kết quả tử vong do ung thư tụy 2 tháng sau tổn thương thận).

 Bảng 3: Kết quả nghiên cứu về tính an toàn

Phát ban phổ biến như nhau ở cả hai nhóm điều trị. Một trường hợp duy nhất có thể có hội chứng quá mẫn với allopurinol đã được quan sát và người tham gia đã bị loại khỏi nghiên cứu. Phát ban nghiêm trọng này xảy ra ngay sau 6 tuần điều chỉnh tăng liều Allopurinol lên 300 mg /ngày và giải quyết kịp thời khi ngừng allopurinol. 11 người tham gia đã chết trong quá trình nghiên cứu, với thêm 5 trường hợp tử vong xảy ra trong vòng 30 ngày kể từ khi nghiên cứu kết thúc hoặc rút khỏi nghiên cứu. Trong số 16 trường hợp tử vong trong quá trình nghiên cứu hoặc trong vòng 30 ngày kể từ khi kết thúc hoặc hoàn thành nghiên cứu, 8 trường hợp thuộc nhóm allopurinol và 8 trường hợp thuộc nhóm febuxostat; không có trường hợp nào được báo cáo là liên quan đến việc điều trị của nghiên cứu dựa trên cơ sở hồ sơ tác dụng phụ đã biết của cả hai tác nhân.

5. THẢO LUẬN

Thử nghiệm mù đôi ngẫu nhiên của chúng tôi chứng minh rằng allopurinol, khi được sử dụng với liều lượng thích hợp như một phần của chiến lược chuẩn liều để đạt mục tiêu điều trị, không thua kém febuxostat đối với các đợt bùng phát của bệnh gút. Kết quả chính của chúng tôi dựa trên tỷ lệ người tham gia trải qua cơn gút bùng phát, một kết cục lâm sàng quan trọng. Phát hiện này có cả ý nghĩa kinh tế quan trọng, bởi vì febuxostat đắt hơn gần 19 lần so với allopurinol và ý nghĩa an toàn quan trọng, với cảnh báo gần đây của FDA về tính an toàn tim mạch của febuxostat và sự an toàn tim mạch không chắc chắn do kết quả trái ngược nhau giữa thử nghiệm CARES và Thử nghiệm so sánh Febuxostat so với Allopurinol về tính an toàn tim mạch (FAST). Phát hiện của chúng tôi về sự không thua kém của allopurinol ủng hộ các hướng dẫn gần đây của Trường Cao đẳng Thấp khớp học Hoa Kỳ khuyến nghị allopurinol là liệu pháp hạ urat ban đầu cho bệnh gút. Hai mươi người tham gia được điều trị bằng febuxostat bị ảnh hưởng bởi sự thay đổi bắt buộc của FDA về liều febuxostat tối đa cho phép. Tuy nhiên, một phân tích giả định rằng không ai trong số những người tham gia được điều trị bằng febuxostat này bị bùng phát cho thấy rằng allopurinol vẫn không thua kém febuxostat trong việc ngăn ngừa bùng phát.

Điều quan trọng là cả allopurinol và febuxostat đều có hiệu quả cao và ngang nhau trong việc kiểm soát tăng acid uric máu khi được sử dụng trong phác đồ chuẩn độ để đạt mục tiêu điều trị, với 80% bệnh nhân đạt được và duy trì nồng độ urat huyết thanh ở mức mục tiêu sau 1 năm và hơn 91% người tham gia đạt được urat huyết thanh trung bình dưới 6,8 mg/dl, là mức huyết thanh tại đó urat trở nên siêu bão hòa. Những phát hiện của chúng tôi có thể so sánh với kết quả được công bố bởi Doherty và cộng sự, trong đó allopurinol được chuẩn độ để đạt được mục tiêu theo một quy trình do y tá hướng dẫn và 95% người tham gia đạt được urat huyết thanh mục tiêu sau 2 năm. Thành công của chúng tôi với cả allopurinol hoặc febuxostat khi được sử dụng trong phác đồ chuẩn độ đến khi đạt mục tiêu có ý nghĩa đáng kể trong căn bệnh mãn tính và đau đớn này, trong đó dữ liệu có sẵn cho thấy rằng với sự chăm sóc bình thường, 30% bệnh nhân bị bệnh gút hoặc ít hơn đạt được urat huyết thanh mục tiêu. Trong thực tế, liều allopurinol phổ biến nhất là 300 mg mỗi ngày. Trong nghiên cứu này, liều allopurinol trung bình để đạt được mục tiêu là 400 mg, trong khi 29% người tham gia cần 500 mg hoặc cao hơn. Với gánh nặng to lớn của bệnh gút, chi phí chăm sóc sức khỏe và mất khả năng lao động, việc chứng minh khả năng đạt được thành công trong việc kiểm soát nồng độ urat huyết thanh đạt mục tiêu ở phần lớn những người tham gia với một trong hai tác nhân khi được chuẩn liều thích hợp có ý nghĩa quan trọng. Nếu các chiến lược có thể được sử dụng để vận dụng các phát hiện của chúng tôi vào thực hành lâm sàng, thì việc giảm tỷ lệ mắc bệnh và gánh nặng kinh tế thứ phát sau bệnh gút sẽ rất đáng kể.

Có ở hơn một phần ba tổng số bệnh nhân bị gút mắc bệnh thận mạn, là một yếu tố nguy cơ chính dẫn đến sự phát triển của tăng axit uric máu và bệnh gút cũng như một yếu tố gây biến chứng tiềm tàng đối với việc sử dụng các liệu pháp hạ urat một cách tối ưu, Các khuyến nghị ban đầu về liều lượng allopurinol ở những người tham gia mắc bệnh thận mạn dựa trên dữ liệu ít ỏi và đã góp phần vào việc điều trị và kiểm soát kém bệnh gút ở những người tham gia này. Các khuyến nghị hiện tại từ Trường Đại học Thấp khớp học Hoa Kỳ và EULAR ủng hộ việc dùng thuốc tích cực hơn ở người bệnh mắc bệnh thận mạn nhưng là cũng dựa trên ít dữ liệu. Thử nghiệm này, với 351 người tham gia bị bệnh gút và bệnh thận mạn giai đoạn 3, là một trong những quần thể lớn nhất từng được nghiên cứu trong một thử nghiệm mù với liệu pháp chuẩn liều đến khi đạt mục tiêu điều trị. Bằng cách tuân theo các hướng dẫn chuẩn độ đến mục tiêu bắt đầu với liệu pháp giảm uric huyết thành khởi trị với liều khởi trị là 100 mg allopurinol hoặc 40 mg febuxostat, chúng tôi có thể điều chỉnh liệu pháp hạ urat và đạt được nồng độ urat mục tiêu mà không có độc tính quá mức hoặc suy giảm chức năng thận ở đa số của những người tham gia mắc bệnh thận mạn giai đoạn 3. Trong phân tích post hoc áp dụng tiêu chí KDIGO, tổn thương thận cấp tính xảy ra ở 15 người tham gia được điều trị bằng allopurinol so với 4 người được điều trị bằng febuxostat, một sự khác biệt về số lượng đang được điều tra. Những bệnh nhân bị bệnh thận mạn nặng hơn đã bị loại khỏi cuộc thử nghiệm, vì vậy không thể đưa ra kết luận nào về hiệu quả hoặc tính an toàn trong dân số này.

Trong quá trình nghiên cứu của chúng tôi, các phát hiện của thử nghiệm CARES đã được công bố; những phát hiện này cho thấy rằng febuxostat làm tăng tỷ lệ tử vong do tim mạch và do mọi nguyên nhân so với allopurinol. Trên cơ sở những kết quả này, FDA đã đưa ra một cảnh báo trên nhãn thuốc vào năm 2019. Những sự kiện này đã dẫn đến việc tạm thời gián đoạn thử nghiệm của chúng tôi, được tiếp tục lại lần thứ hai vào tháng 4 năm 2019 với những sửa đổi, bao gồm giảm liều febuxostat tối đa cho phép hàng ngày xuống 80 mg và phân tích mù tất cả các biến cố tim mạch. Sau đó, thử nghiệm FAST được công bố, chỉ ra rằng trong một nghiên cứu có quy mô tương tự như CARES rằng không có sự khác biệt về tín hiệu an toàn của febuxostat so với allopurinol. Kết quả của chúng tôi, trên một quần thể bệnh gút có gánh nặng bệnh tật đi kèm cao, cũng không cho thấy febuxostat làm tăng nguy cơ mắc các biến cố tim mạch có hại đáng kể hoặc có liên quan đến tỷ lệ tử vong tim mạch cao hơn hoặc tử vong chung. Ngược lại, kết quả của chúng tôi cho thấy allopurinol có thể làm tăng nguy cơ nhập viện do suy tim. Tuy nhiên, kết luận cuối cùng không thể được rút ra từ những khác biệt này bởi vì nghiên cứu của chúng tôi khảo sát tính hiệu quả chứ không phải tính an toàn. Trước đây, allopurinol đã được nghiên cứu trong hai thử nghiệm về tăng axit uric máu ở những người tham gia bị suy tim, với kết quả trái ngược nhau. Những quan sát này cần được nghiên cứu thêm.

Một điểm khác biệt quan trọng giữa thử nghiệm của chúng tôi và thử nghiệm CARES là tỷ lệ duy trì ở CARES thấp hơn 50%. Các bài báo tiếp theo về CARES bao gồm phân tích những người tham gia đã rời khỏi nghiên cứu cho thấy rằng tỷ lệ người rời khỏi nghiên cứu cao có thể đã làm kết quả bị ảnh hưởng. Colchicine đã được chứng minh là có tác dụng bảo vệ chống lại các biến cố tim mạch ở những người tham gia không bị bệnh gút trong nhiều bài báo gần đây. Điều này có liên quan vì colchicine được sử dụng để dự phòng ở hơn 90% người tham gia trong thử nghiệm của chúng tôi và việc sử dụng nó không khác nhau giữa các nhóm điều trị . Không cho phép dự phòng bằng bất kỳ loại thuốc nào trong giai đoạn 3 của thử nghiệm của chúng tôi. Chúng tôi suy đoán rằng nếu việc sử dụng colchicine không chỉ dự phòng chống bùng phát bệnh gút mà còn chống lại bất kỳ kết quả tim mạch bất lợi nào với febuxostat, chúng tôi có thể đã giảm thiểu nguy cơ này với việc sử dụng gần như phổ biến colchicine trong giai đoạn 1 và 2. Mặc dù thử nghiệm của chúng tôi là tương đối nhỏ, dữ liệu của chúng tôi, được thực hiện cùng với dữ liệu từ FAST, cho thấy rõ ràng rằng febuxostat không liên quan đến nguy cơ tim mạch vượt quá mức đáng kể so với allopurinol, ngay cả ở những người có nguy cơ cao mà chúng tôi đã nghiên cứu.

Những người tham gia đang dùng liều 300 mg allopurinol hoặc ít hơn và vẫn không đạt được mục tiêu urat được coi là ứng cử viên tốt cho thử nghiệm này. Điều này bao gồm 37% người tham gia được chỉ định ngẫu nhiên, điều này có thể ảnh hưởng đến kết quả thử nghiệm theo cả hai hướng. Những người tham gia này đã cho thấy khả năng dung nạp allopurinol nhưng có phản ứng dưới mức tối ưu ở liều thấp. Quan trọng là những người tham gia được phân bổ đều giữa các phương pháp điều trị. Tỷ lệ rút khỏi nghiên cứu của chúng tôi là 20% cao hơn chúng tôi dự đoán nhưng thấp hơn đáng kể so với tỷ lệ được tìm thấy trong các thử nghiệm bệnh gút khác. Việc chấm dứt sớm tương tự nhau ở cả hai nhóm. Với độ chính xác cao của các kết cục chính của chúng tôi và phân tích độ nhạy, chúng tôi không tin rằng tỷ lệ chấm dứt sớm khiêm tốn này làm ảnh hưởng đến kết quả của chúng tôi. Ngoài ra, việc một nhóm dân số đa dạng đã được đăng ký tham gia nghiên cứu làm cho kết quả của chúng tôi có thể khái quát chung cho những bệnh nhân mắc bệnh gút ở Hoa Kỳ.

Tóm lại, thử nghiệm này chứng minh rằng allopurinol không thua kém febuxostat trong việc giảm những đợt bùng phát ở những người mắc bệnh gút và rằng liệu pháp hạ urat huyết thanh khi được sử dụng theo phương pháp chuẩn độ đến khi đạt mục tiêu điều trị, có hiệu quả cao và gần như đồng nhất trong việc hạ nồng độ urat huyết thanh của người tham gia nghiên cứu thấp hơn mục tiêu điều trị. Hơn nữa, việc so sánh hiệu quả của các liệu pháp này đã được mở rộng cho những người tham gia mắc bệnh thận mạn giai đoạn 3, một bệnh đi kèm phổ biến ở bệnh gút. Cuối cùng, chúng tôi không tìm thấy bằng chứng nào cho thấy febuxostat làm tăng tỷ lệ mắc bệnh tim mạch hoặc tỷ lệ tử vong nói chung so với allopurinol.

 Tài Liệu Tham Khảo

1. James R. O’Dell, M.D, Mary T. Brophy và cộng sự, (2022), “Comparative Effectiveness of Allopurinol and Febuxostat in Gout Management”, NEJM Evidence 2022; 1 (3)