Ths Bs Trần Thị Vân Anh (biên dịch)

Abstract

Background

Few large-scale, real-world studies have assessed the relative associations of lipid fractions with diabetic microvascular events. The main objective of this study was to evaluate the association of the lipid profile components, high density lipoprotein cholesterol (HDL-C), low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), triglycerides (TG), and non-high density lipoprotein cholesterol (non-HDL-C) with microvascular complications (MVCs) in type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients.

Methods

This observational cohort study queried the HealthCore Integrated Research Database (HIRDSM) for newly-diagnosed (Index Date) 18-64-year-old patients with diabetes mellitus between 01/01/2005- 06/30/2010. Inclusion required ≥12 months pre-index continuous health plan eligibility and ≥1 pre-index lipid profile result. Patients with polycystic ovary syndrome and prior MVCs were excluded. Incident complications were defined as the earliest occurrence of diabetic retinopathy, peripheral neuropathy, and nephropathy post-index. Cox proportional models and Kaplan-Meier (KM) curves were used to evaluate associations among variables.

Results

Of the patients (N = 72,267), 50.05 % achieved HDL-C, 64.28 % LDL-C, 59.82 % TG, and 56.79 % non-HDL-C American Diabetes Association goals at baseline. During follow-up (mean, 21.74 months), there were 5.21 microvascular events per 1,000 patient-months. A 1-mg/dL increase in HDL-C was associated with 1 % decrease in any MVC risk (P < .0001), but for LDL-C, TG, and non-HDL-C, 1-mg/dL increase resulted in increases of 0.2 % (P < .0001), 0.1 % (P < 0.001) and 0.3 % (P < 0.001) in MVC risk. Patients achieving HDL-C goals had a 17 % lower risk of MVC versus non-achievers (RR 0.895, [95 % CI, 0.852-0.941], P < .0001). Similarly, TG goal attainment was associated with a lowered risk for any MVC (RR 0.849, [95 % CI, 0.808-0.892], P < .0001). Non-parallel KM survival curves were not significantly different for patients achieving versus not attaining LDL-C goals (P = .6522), but significantly different for non-HDL-C (P < .0001).

Conclusion

This study demonstrates significant independent associations among lipid fractions and risk for microangiopathy. These findings suggest that attaining established ADA goals for HDLC, TG, and non-HDL-C may reduce risk for microvascular events among patients with diabetes.

Tóm tắt 

Đặt vấn đề

Rất ít nghiên cứu thực địa, quy mô lớn đánh giá mối liên kết tương đối giữa các phân đoạn lipid với các biến cố vi mạch đái tháo đường. Mục tiêu chính của nghiên cứu này là đánh giá sự kết hợp của các thành phần lipid, cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C), cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C), triglycerides (TG) và không phải cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao (non-HDL-C) với biến chứng vi mạch (MVC) ở bệnh nhân đái tháo đường type II.

Phương pháp

Nghiên cứu thuần tập quan sát này truy vấn cơ sở dữ liệu nghiên cứu được tích hợp trong HealthCore (HIRDSM) cho bệnh nhân lớn từ 18-64 tuổi mới được chẩn đoán đái tháo đường giữa 01/01/2005- 30/06/2010. Bao gồm yêu cầu ≥ 12 tháng trước mốc tính liên tục đủ điều kiện sức khỏe và tối thiểu phải có ít nhất 1 kết quả xét nghiệm bilan lipid trước ngày làm mốc. Bệnh nhân bị hội chứng buồng trứng đa nang và đã có MVC trước thì bị loại trừ. Biến chứng liên quan được xác định là sự xuất hiện đầu tiên của bệnh lý võng mạc tiểu đường, bệnh thần kinh ngoại biên và bệnh thận được quan sát. Mô hình tỷ lệ Cox và đường cong Kaplan-Meier (KM) sử dụng để đánh giá mối liên kết giữa các biến.

Kết quả 

Trên số bệnh nhân (N = 72.267), 50,05% đạt được mục tiêu HDL-C, 64,28% LDL-C, 59,82% TG, và 56,79% non-HDL-C của ADA ở mức cơ bản. Trong thời gian theo dõi (trung bình là, 21,74 tháng), có 5,21 biến cố vi mạch trên 1.000 bệnh nhân tháng. Gia tăng 1mg/dL HDL-C có liên quan với giảm 1% trong nguy cơ bất cứ MVC (P <.0001), nhưng đối với LDL-C, TG và non-HDL-C, tăng 1 mg/dL làm tăng 0,2% (P <.0001), 0,1% (P <0,001) và 0,3% (P <0,001) nguy cơ MVC. Bệnh nhân đạt được các mục tiêu HDL-C nguy cơ thấp hơn 17% của MVC so với không đạt mục tiêu (RR 0,895, 95% CI, 0,852-0,941], P <0,0001). Tương tự,  TG đạt được mục tiêu liên kết với nguy cơ thấp hơn đối với bất kỳ MVC (RR 0,849, [95% CI, 0,808-0,892], P <.0001). Đường cong KM không song song tồn tại khác biệt không ý nghĩa cho các bệnh nhân đạt được so với không đạt được mục tiêu LDL-C (P = 0,6522), nhưng khác biệt rất ý nghĩa cho non-HDL-C (P <.0001).

Kết luận 

Nghiên cứu này cho thấy sự liên kết độc lập ý nghĩa giữa các loại lipid và nguy cơ bệnh lý vi mạch. Những phát hiện này cho thấy việc đạt được mức mục tiêu ADA cho HDL-C, TG và non-HDL-C làm giảm nguy cơ biến cố vi mạch ở các bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường.

 ---------- o0o ----------

Đặt vấn đề

Hình 1 Các cơ quan bị tổn thương vi mạch trên bệnh nhân ĐTĐ type II.

Mức cao trong huyết thanh của cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C), triglycerides (TG) và mức độ thấp của cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C) liên quan chặt chẽ với tăng nguy cơ biến cố mạch máu lớn (ví dụ như nhồi máu cơ tim, đột quỵ thiếu máu cục bộ và tử vong vành) trên bệnh nhân với bệnh ĐTĐ type II. Tuy nhiên, chưa có đồng thuận trên cơ chế liên kết giữa các tiểu phân nhóm (subfractions) hay loại lipid riêng với MVC. Bài báo tổng quan hệ thống các nghiên cứu đánh giá mối liên quan giữa tiểu phân nhóm lipid và MVC lưu ý rối loạn lipid máu có thể gây ra hoặc làm trầm trọng thêm các biến chứng vi mạch. Một nghiên cứu tại châu Âu đã báo cáo mối liên quan đáng kể giữa mức cao hơn của nồng độ cholesterol toàn phần (TC) và mức thấp hơn của HDL-C với sự gia tăng mức độ nghiêm trọng của bệnh võng mạc đái tháo đường, tuy nhiên không có liên quan rõ ràng giữa TG huyết thanh và bệnh võng mạc. Một nghiên cứu khác cho thấy mức độ cao của TC và TG liên kết với bệnh thận đái tháo đường và suy giảm chức năng thận. Mối quan hệ giữa bất thường tiểu phân nhóm lipid và bệnh thần kinh đái tháo đường dường như chưa được khám phá, chỉ có một nghiên cứu cho thấy mức độ liên quan thấp. Hầu hết các nghiên cứu tìm cách thiết lập mối liên quan giữa rối loạn lipid máu và biến cố vi mạch có thời gian nghiên cứu ngắn với kích thước mẫu nhỏ, nên không đủ mạnh và giới hạn độ khái quát. Tuy nhiên, có bằng chứng cho thấy những bất thường tiểu phân nhóm hay loại lipid làm trầm trọng thêm nguy cơ biến cố vi mạch.

 Cho đến nay, các nghiên cứu điều tra mức độ tương đối của các mối liên hệ giữa tiểu phân nhóm hay từng loại lipid riêng và MVC do đái tháo đường. Hơn nữa, các bài tổng quan đánh giá toàn diện đã không chỉ ra được bất kỳ nghiên cứu thực tiễn quy mô lớn đánh giá liên quan tương đối của các phân đoạn lipid tiêu chuẩn với MVC đái tháo đường. Để công nhận vấn đề này, một nghiên cứu truy cập dữ liệu từ cơ sở dữ liệu chăm sóc sức khỏe được quản lý để đánh giá mối liên quan giữa mức độ của các tiểu phân nhóm lipid (LDL-C, HDL-C, TG, và không HDL-C) và tỷ lệ bệnh võng mạc đái tháo đường, bệnh thần kinh ngoại vi và bệnh thận. Tầm mức nguy cơ MVC sau khi đạt được mức mục tiêu ADA cho các thành phần cụ thể của lipid cũng được lượng giá.

Hình 2 Biến cố vi mạch ở bệnh nhân đạt và không đạt mức mục tiêu

Thảo luận 

 Nghiên cứu này cho thấy mối liên quan độc lập đáng kể giữa HDL-C, LDL-C, TG, và non-HDL-C với nguy cơ MVC ở bệnh nhân ĐTĐ type II trên quần thể dân được chăm sóc quản lý trên thực tế, phù hợp với những bằng chứng sẵn có của biến chứng đái tháo đường. Mặc dù quản lý LDL-C là mục tiêu chính của điều trị, nhưng những phát hiện của nghiên cứu cho thấy lợi ích hơn có thể có được bằng cách mở rộng các mục tiêu điều trị bao gồm điều chỉnh các loại lipid khác ngoài LDL-C. Các mối liên quan này vẫn tiếp tục tồn tại sau khi kiểm soát nhiều biến số khác, bao gồm cả bệnh đi kèm và thuốc dùng đồng thời.

Hình 3 Tổn thương võng mạc ĐTĐ

Cứ 1 mg/dL tăng mức HDL-C liên kết với mức sụt giảm ý nghĩa (0,5%) trong nguy cơ MVC. Hơn nữa, bệnh nhân đạt được mục tiêu HDL-C trong thời gian theo dõi cũng giảm nguy cơ của họ để chỉ nếm chịu MVC 10,5%. Những phát hiện này cho thấy mục tiêu HDL-C thêm vào cùng với LDL-C theo khuyến cáo của NCEP ATP có lợi ích hơn nữa ngoài giảm nguy cơ bệnh mạch vành. Đối với TG, gia tăng đáng kể nguy cơ (0,1%) cho MVC được quan sát thấy ứng với tăng 1 mg/dL ở các cấp độ trong huyết thanh của TG. Hơn nữa nguy cơ thấp hơn liên quan mạnh với mức thấp hơn mục tiêu tối ưu của TG, nghiên cứu cũng tìm thấy mục tiêu TG đạt được hạ thấp nguy cơ MVC 15,1%. Mối quan hệ của TG cao với MVC gần đây được chứng minh bởi Zoppini et al, cho thấy một tỷ lệ cao TG/ HDL-C tăng gần gấp đôi nguy cơ cho MVC trong khoảng thời gian 5 năm ở 979 bệnh nhân da trắng mắc ĐTĐ. Trong một nghiên cứu quan sát tiền cứu của 6.499 bệnh nhân đái tháo đường và rối loạn lipid máu, Teramoto et al. khẳng định tầm quan trọng của việc kiểm soát TG và HDL-C trong kết hợp với mức độ HbA1C ở bệnh nhân ĐTĐ type II. Tóm lại, nghiên cứu làm nổi bật tầm quan trọng của nhắm đến mục tiêu mà rối loạn lipid máu gây xơ vữa như là một phương tiện để giảm MVC ở bệnh nhân ĐTĐ type II. Kết quả của nghiên cứu có thể tiếp tục mở rộng hơn bằng nhấn mạnh sự cần thiết phải điều trị HDL-C và TG theo mục tiêu xác định của ADA để tác động có lợi đến nguy cơ cả biến cố mạch máu lớn và vi mạch.

 Mức LDL-C tăng cao và đạt được mức mục tiêu LDL-C liên kết thuận và nghịch với nguy cơ biến cố MVC theo thứ tự như trong nghiên cứu. Tuy nhiên, đường cong KM giữa những người đạt được so với những người không đạt được mục tiêu LDL-C là không khác nhau (P = 0,3513), cho thấy sự kém tỷ lệ của nguy cơ biến cố MVC theo thời gian. Giảm LDL-C không thể hiện giảm nguy cơ MVC ở bệnh nhân ĐTĐ.

 Hướng dẫn khuyến cáo non-HDL-C là mục tiêu thứ cấp cho điều trị sau khi mức LDL-C phân tầng nguy cơ đạt được ở bệnh nhân với TG cơ sở > 200 mg / dL. Một trong những kết quả quan trọng của nghiên cứu này là giảm 17,3% nguy cơ MVC cho những người đạt được mục tiêu non-HDL-C so với những người không đạt được mục tiêu. Non-HDL-C (được định nghĩa như TC trừ HDL-C) là một biện pháp thay thế đáng tin của tổng gánh nặng lipoprotein gây xơ vữa trong huyết thanh và là một chỉ số hữu ích để dự đoán nguy cơ bệnh tim mạch, đặc biệt là trên bệnh nhân đái tháo đường, ngoại trừ nó làm lu mờ vấn đề đáng tin cậy liên quan với việc sử dụng mục tiêu LDL-C trong quần thể dân bị bệnh đái tháo đường. Các phát hiện này nói lên vai trò tiềm năng của non-HDL-C trong dự đoán nguy cơ bệnh vi mạch ở bệnh nhân ĐTĐ type II khi nó kết hợp khác thường với tác động của cholesterol toàn phần và lipoprotein khác nhau gây xơ vữa thay vì LDL-C. Hơn nữa, bằng chứng tồn tại sau khi đạt được mức mục tiêu LDL-C, không đạt được mục tiêu non-HDL-C- trên các bệnh nhân ĐTĐ type II gắn bó rõ rệt với nguy cơ tồn dư và rối loạn lipid máu.

 Nhìn chung, nghiên cứu này làm nổi rõ lợi ích khi xử lý riêng hoặc tất cả các thành phần của lipid không chỉ là LDL-C để làm giảm tối ưu nhất tỷ lệ mắc bệnh và tử vong ở bệnh nhân đái tháo đường. Các phân tích nhạy hơn khẳng định giả thuyết đạt được một cách độc lập mục tiêu HDL-C, TG, HDL-C cùng TG và non-HDL-C làm giảm đáng kể nguy cơ MVC không cần quan tâm đạt được mục tiêu điều trị LDL-C. Điều này cho thấy đạt được mục tiêu lipid khác ngoài LDL-C có thể hiểu là làm giảm gia tăng nguy cơ MVC. Hơn nữa, nghiên cứu này đặt nền tảng cho việc thực hiện thêm nhiều nghiên cứu để xác định các mô hình dự báo tốt nhất ước lượng nguy cơ MVC (ví dụ tương quan Log (TG) / HDL-C với nguy cơ MVC). Quan trọng hơn, những phát hiện của nghiên cứu cho thấy có khoảng cách tồn tại giữa các khuyến cáo thực hành hiện tại vơi quản lý thích hợp nguy cơ MVC ở các bệnh nhân ĐTĐ type II.

 Phân tích hậu sai lầm (post hoc) nhiều thử nghiệm lâm sàng cho thấy liệu pháp fenofibrate tác động tới các nguy cơ của MVC. Nghiên cứu can thiệp Fenofibrate và giảm biến cố trong ĐTĐ (FIELD) thấy bệnh nhân được điều trị fenofibrate làm giảm nguy cơ can thiệp laser thì đầu và tiếp theo cho bệnh lý võng mạc tăng sinh, cắt cụt chi phần thấp và sự tiến triển đến albumine niệu và bệnh thận so với người dùng giả dược. Tương tự như vậy, hành động kiểm soát nguy cơ tim mạch (ACCORD) trong nhóm bệnh ĐTĐ của các nghiên cứu đánh giá hiệu quả kiểm soát đường máu và điều trị phối họp cho rối loạn lipid máu cho thấy giảm tỷ lệ tiến triển ý nghĩa của bệnh lý võng mạc ĐTĐ cho các bệnh nhân nhận điều trị fenofibrate so với người dùng giả dược. Nghiên cứu can thiệp xơ vữa động mạch do bệnh ĐTĐ (DAIS) báo cáo tiến triển giảm bài tiết albumin khi điều trị fenofibrate so với giả dược. Trong khi tác động nhiễu phát sinh từ việc sử dụng fenofibrate được kiểm soát trong các phân tích hiện tại, kết quả nghiên cứu nhấn mạnh tầm quan trọng tương đối của các thành phần khác nhau của bilan lipid chuẩn bên cạnh LDL-C cho nguy cơ bệnh lý vi mạch. Cũng nhấn mạnh tầm quan trọng một cách thích hợp việc quản lý HDL-C, TG, và non-HDL-C thông qua thay đổi lối sống và điều trị thuốc thích hợp.

 Sự phổ biến ngày càng tăng của ĐTĐ type II làm tăng gánh nặng chăm sóc sức khỏe chung cũng như lâm sàng của bệnh nhân và xã hội, một nhu cầu khẩn thiết cho quản lý bệnh tối ưu và kịp thời. Trong khi chưa có các hướng dẫn quản lý từng mức phân nhóm lipid để làm giảm nguy cơ bệnh vi mạch ĐTĐ, việc kiểm soát các yếu tố nguy cơ có khả năng thay đổi làm giảm hoặc trì hoãn tỷ lệ MVC liên quan ĐTĐ type II. Những phát hiện này gợi ý cần cải thiện mục tiêu đồng thời nhiều tiểu phân nhóm (subfraction) lippid ngoài LDL-C và tiến hành cải thiện mọi phân nhóm lipid sẽ có ích lợi hơn ngoài giảm nguy cơ bệnh mạch máu lớn trên bệnh nhân ĐTĐ type II.

 Hạn chế

 Nghiên cứu dựa trên sự đòi hỏi là chủ thể cho hạn chế trầm trọng. Mã hóa các yêu sách là dễ bị thiếu tính đặc trưng, ​​mã hóa nhầm (miscoding), không đúng trình tự và các lỗi sao chép. Các dữ liệu có thể cản trở bởi không đầy đủ ví dụ:  thiếu tầm mức MVC tồn tại sẵn trước ngày nghiên cứu bắt đầu và sử dụng thuốc không kê toa. Các yếu tố không quan sát được có thể ảnh hưởng kết quả thường được bỏ qua khi sử dụng dữ liệu yêu cầu. Các yếu tố quan trọng góp phần của ĐTĐ type II, chẳng hạn như di truyền hoặc uống rượu hoặc sử dụng estrogen, không thể loại ra trong những dữ liệu này. Bởi vì dữ liệu sử dụng trong nghiên cứu này liên quan đến phần lớn các đối tượng trong độ tuổi lao động trong quần thể dân có chăm sóc quản lý, các kết quả có thể không dễ dàng nhân rộng hoặc khái quát cho toàn bộ quần thể người bệnh ĐTĐ type II. Thời gian theo dõi trung bình trong nghiên cứu ít hơn 2 năm, không thể đủ thời gian xác định sự khởi đầu của MVC do tiểu phân nhóm (subfractions) lipid gây ra.

 Tuy nhiên, bởi vì đây là một nghiên cứu yêu cầu quan sát, đòi hỏi một thời gian theo dõi cố định 4 đến 5 năm vì thế những bệnh nhân này có thể đã bị buộc phải sống sót và sau đó sẽ được giới thiệu thiên vị. Như vậy, thời gian theo dõi đã được xem như là một biến trong phân tích sống còn cho ước tính nguy cơ biến cố vi mạch. Những hạn chế thiết kế nghiên cứu vốn có làm cho những phát hiện gây ra các giả thuyết và cần được khẳng định bởi một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên sắp đến.

 Kết luận

 Nghiên cứu này chứng minh mối liên quan độc lập ý nghĩa giữa HDL-C, TG và non-HDL-C với nguy cơ biến cố vi mạch khi được chẩn đoán ĐTĐ Type II. Đạt được mức mục tiêu ADA cho non-HDL-C, HDL-C và TG liên quan ý nghĩa với giảm nguy cơ MVC. Tuy nhiên, không có liên quan rõ ràng giữa việc đạt được mức mục tiêu ADA cho LDL-C và nguy cơ biến cố vi mạch. Những phát hiện này cho thấy muốn giảm nguy cơ cho cả hai biến cố mạch máu lớn và vi mạch ở bệnh nhân ĐTĐ type II thì tất cả mọi thành phần của bilan lipid nên được điều trị tới mức mục tiêu qui định của ADA. Những phát hiện này cũng cần được xác nhận bằng một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên sắp đến.

 Tài liệu tham khảo

1. Buse JB, Ginsberg HN, Bakris GL, et al: Primary prevention of cardiovascular diseases in people with diabetes mellitus: a scientific statement from the American Heart Association and the American Diabetes Association. Circulation 2007, 115:114–126.

2. Fioretto P, Dodson PM, Ziegler D, Rosenson RS:  Residual microvascular risk in diabetes: unmet needs and future directions. Nat Rev Endocrinol 2010, 6:19–25.

3. Misra A, Kumar S, Kishore VN, Kumar A: The role of lipids in the development of diabetic microvascular complications: implications for therapy. Am J Cardiovasc Drugs 2003, 3:325–338.

4. National Diabetes Statistics 2011[http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/pdf/ndfs_2011. pdf]

5. Rein DB, Zhang P, Wirth KE,  et  al:  The economic burden of major adult visual disorders in the United States. Arch Ophthalmol 2006, 124:1754–1760.

6. Gordois A, Scuffham P, Shearer A, Oglesby A:  The health care costs of diabetic nephropathy in the United States and the United Kingdom. J  Diabetes Complications 2004, 18:18–26.

7. Leiter LA:  The prevention of diabetic microvascular complications of diabetes: is there a role for lipid lowering? Diabetes Res Clin Pract 2005, 68(Suppl 2):S3–14.

8. Harris SB, Naqshbandi M, Bhattacharyya O, et al: Major gaps in diabetes clinical care among Canada's First Nations: results of the CIRCLE study. Diab Res Clin Pract 2011, 92:272–279.

9. Larsson LI, Alm A, Lithner F, Dahlen G, Bergstrom R:  The association of  hyperlipidemia with retinopathy in diabetic patients aged 15–50 years in the county of Umea. Acta Ophthalmol Scand 1999, 77:585–591.

10. Mulec H, Johnsen SA, Wiklund O, Bjorck S:  Cholesterol: a renal risk factor in diabetic nephropathy? Am J Kidney Dis 1993, 22:196–201.

11. Forrest KY, Maser RE, Pambianco G, Becker DJ, Orchard TJ: Hypertension as a risk factor for diabetic neuropathy: a prospective study. Diabetes 1997, 46:665–670.

12. : Standards of medical care in diabetes--2010. Diabetes Care 2010, 33(Suppl 1):S11–S61.

13. National Cholesterol Education Program: Third report of the expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). NIH Publication No. 02–5215. Bethesda, MD: National Heart Lung and Blood Institute; 2002.

14. Mosca L, Banka CL, Benjamin EJ, et al: Evidence-based guidelines for cardiovascular disease prevention in women: 2007 update. Circulation 2007, 115:1481–1501.

15. Leslie RS: Using arrays to calculate medication utilization. SAS Global Forum 2007.

16. Peterson AM, Nau DP, Cramer JA, Benner J, Gwadry-Sridhar F, Nichol M: A checklist for medication compliance and persistence studies using retrospective databases. Value Health 2007, 10:3–12.

17. Costa J, Borges M, David C, Vaz CA: Efficacy of lipid lowering drug treatment for diabetic and non-diabetic patients: meta-analysis of randomised controlled trials. Br Med J 2006, 332:1115–1124.

18. Kordonouri O, Danne T, Hopfenmuller W, Enders I, Hovener G, Weber B: Lipid profiles and blood pressure: are they risk factors for the development of early background retinopathy and incipient nephropathy in children with insulin-dependent diabetes mellitus? Acta Paediatr 1996, 85:43–48.

19. Haffner SM: Management of dyslipidemia in adults with diabetes. Diabetes Care 1998, 21:160–178.

20. Haffner SM: Management of dyslipidemia in adults with diabetes. Diabetes Care 2003, 26(Suppl 1):S83–S86.

21. Zoppini G, Negri C, Stoico V, et al: Triglyceride–high-density lipoprotein cholesterol is associated with microvascular complications in type 2 diabetes mellitus. Metabolism 2012, 61:22–29.

22. Teramoto T, Shirai K, Daida H, Yamada N: Effects of bezafibrate on lipid and glucose meta- bolism in dyslipidemic patients with diabetes: the J-BENEFIT study. Cardiovasc Diabetology 2012, 11:29.

23. Grundy SM, Vega GL, Tomassini JE, Tershakovec AM: Correlation of non-highdensity lipoprotein cholesterol and low-density lipoprotein cholesterol with apolipoprotein B during simvastatin + fenofibrate therapy in patients with combined hyperlipidemia (a subanalysis of the SAFARI trial). Am J Cardiol 2009, 104:548–553.

24. Lu W, Resnick HE, Jablonski KA,  et al:  Non-HDL cholesterol as a predict or of cardiovascular disease in type 2 diabetes: the strong heart study. Diabetes Care 2003, 26:16–23.

25. Querton L, Buysschaert M, Hermans MP:  Hypertriglyceridemia and residual dyslipidemia in statin-treatment patients with diabetes at the highest risk for cardiovascular disease and achieving very-low low-density lipoprotein-cholesterol levels.J Clin Lipidol. doi:10.1016/j.jacl.2012.04.002

26. Hermans MP, Ahn SA, Rousseau MF:  log(TG)/HDL-C is related to both residual cardiometabolic risk and β-cell function loss in type 2 diabetes mellitus. Cardiovasc Diabetology 2010, 9:88.

27. Keech A,  Simes RJ, Barter P,  et al:  Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascu- lar events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005, 366:1849–1861.

28. Keech AC, Mitchell P, Summanen PA, et al: Effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study): a randomised controlled trial. Lancet 2007, 370:1687–1697.

29. Toth PP: Clinical insights from the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes study: a community practice perspective. Int J Clin Pract 2009, 63:903–911.

30. Chew EY, Ambrosius WT, Davis MD,  et al:  Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes. N Engl J Med 2010, 363:233–244.