Bs CK2 Trần Lâm - Khoa Nội tim mạch

Trường hợp lâm sàng: BN nam 34 tuổi, không có tiền sử và yếu tố nguy cơ tim mạch. Khởi bệnh trước nhập viện 3 ngày với mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn, đau ngực trái từng cơn, đau ngày càng tăng. Nhập viện lúc 21 giờ ngày 14/3/2016 vào Khoa cấp cứu BVĐK Quảng Nam trong tình trạng tỉnh, mệt lả, đau ngực trái lan qua vai trái, sốt 37,80C, HA 120/80mmHg, thở 25 ck/ph, mạch 100 /ph, ECG: nhịp xoang 100ck/ph, sóng Q ở D III, ST chênh lên ở các chuyển đạo thành dưới và V2-V6, bạch cầu máu 10.300/ml, BC trung tính 83.2%, VSS 20/32mm, hsTnT 1556pg/ml, NT-ProBNP 1037pg/ml, SGOT 172U/L, siêu âm tim không phát hiện rối loạn vận động thành khu trú, không tràn dịch màng ngoài tim, EF 60%. BN được chẩn đoán và điều trị theo hướng Viêm cơ tim cấp với nghỉ ngơi tại giường, thở oxy, kháng sinh phổ rộng TM, Methylprednisone 80mg/ngày, TTM, điều trị triệu chứng....Ngày 15/3: BN mệt hơn, HA 100/70mmHG, thở 30 lần/ph, hsTnT 1666 pg/mL, SGOT 195U/L, ECG: nhịp nhanh xoang 112ck/ph + ngoại tâm thu thất trái, ST chênh lên không thay đổi. Tiến hành được siêu lọc máu liên tục trong 2 ngày 15/3 và 16/3. Đến ngày 17/3, BN tỉnh táo, khỏe hơn, không sốt, hết đau ngực, HA 120/80mmHg, ECG nhịp xoang 92ck/ph, ST giảm chênh lên. Sau 2 tuần điều trị, BN xuất viện trong tình trạng gần như bình thường, bạch cầu máu 6.500/ml, VSS 10/14mm, hsTnT 733pg/mL, SGOT 74U/L, ECG nhịp xoang 69/ph + NTT/nhĩ thưa, ST hết chênh lên, T (-) ở các chuyển đạo thành dưới và V4-V6.

ECG lúc mới vào viện (14/03/16)

 ECG ghi ngày 15/03

ECG ghi trước ra viện

MỞ ĐẦU: Viêm cơ tim (VCT) là một bệnh viêm nhiễm của tim, thường do nhiễm virus và / hoặc do đáp ứng qua trung gian miễn dịch sau nhiễm virus. Đây là một trong những nguyên nhân quan trọng của bệnh cơ tim giãn. Chẩn đoán VCT là một thử thách đối với người thầy thuốc do sự đa dạng về biểu hiện lâm sàng. Hiện nay, sinh thiết nội mạc cơ tim (STNMCT) là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán VCT. Tỷ lệ hiện mắc thực sự của VCT cũng khó xác định do STNMCT không được sử dụng thường xuyên. Những nghiên cứu (N/C) tập trung vào đột tử ở người trẻ báo cáo 1 tỷ lệ mắc VCT trên tử thiết khá cao, từ 2-42%. Tỷ lệ VCT có bằng chứng sinh thiết là 9-16% bệnh nhân trưởng thành bị bệnh cơ tim dãn không do thiếu máu cục bộ, và ở 46% trẻ em bị bệnh cơ tim dãn. Ở những bệnh nhân (BN) có triệu chứng nhẹ nhàng và rối loạn chức năng thất tối thiểu, VCT thường tự thoái triển mà không cần điều trị đặc hiệu. Tuy nhiên, có tới 30% ca VCT có thể tiến triển thành bệnh cơ tim giãn với 1 tiên lượng xấu. Sau thời gian theo dõi trung bình 3 năm, bệnh cơ tim giãn xuất hiện ở 21% bệnh nhân VCT cấp. Tiên lượng của VCT cũng thay đổi tùy theo nguyên nhân. Mặc dù đã có những hiểu biết sâu về cơ chế bệnh sinh, những tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị, nhưng hiện không có một chiến lược vàng nào trong điều trị VCT. Liệu pháp ức chế miễn dịch và điều biến miễn dịch được chứng minh có hiệu quả trong bệnh cơ tim viêm mạn tính nhưng cần nhiều nghiên cứu hơn nữa.

ĐỊNH NGHĨA VÀ PHÂN LOẠI VCT

Định nghĩa: Theo Tổ chức y tế thế giới, VCT là một bệnh viêm của cơ tim, chẩn đoán dựa vào các tiêu chuẩn về mô học, miễn dịch và hóa mô miễn dịch. Chẩn đoán mô học của VCT bao gồm các dạng khác nhau của tế bào viêm thâm nhiễm: lympho bào, tế bào ưa eosin, tế bào đa dạng, VCT tế bào khổng lồ, và sarcoidosis tim. Hiện nay, Tiêu chuẩn mô học Dallas được sử dụng phổ biến.

Phân loại:

• VCT virus: có bằng chứng mô học của VCT, kết hợp với phản ứng chuổi polymerase virus (+).
• VCT tự miễn: có bằng chứng mô học của VCT, phản ứng chuổi polymerase virus (-), có hoặc không tự kháng thể tim trong huyết thanh.
• VCT virus và miễn dịch: có bằng chứng mô học của VCT, phản ứng chuổi polymerase virus (+), và tự kháng thể tim (+).

NGUYÊN NHÂN CỦA VCT

Mặc dầu bệnh nguyên của VCT thường không xác định được, nhưng một số lớn các tác nhân nhiễm trùng, bệnh hệ thống, thuốc, và nhiễm độc có thể gây bệnh. Trước đây, adenovirus và enterovirus được xem là thủ phạm chính của VCT virus. Ngày nay, với sự phát triển của những kỹ thuật phân tử mới như phản ứng khuyếch đại chuổi polymerase, qua STNMCT đã phát hiện Parvovirus B19 (PVB19) và herpesvirus 6 là những nguyên nhân chủ yếu của VCT. VCT cũng có thể xảy ra trong những tình huống đặc biệt như nhiễm trùng huyết hoặc ở BN suy giảm miễn dịch 

Bảng 1. Nguyên nhân của viêm cơ tim

Ở những BN nhiễm virus HIV, VCT được phát hiện ở > 50% trường hợp tử thiết. Ngoài ra, VCT có thể được khởi kích bởi những yếu tố không phải virus, như nhiễm Borrelia burgdorferi (bệnh Lyme), Corynebacterium diphtheriae, hoặc Trypanosoma cruzi (bệnh Chagas). Một số thuốc như thuốc chống loạn thần (clozapine...), kháng sinh (penicillin, ampicillin, sulfonamides, tetracyclines...) và kháng viêm (mesalamine.. ) có thể gây VCT ái toan phản ứng, thường phục hồi sau khi ngưng thuốc. VCT bạch cầu lympho-ái toan cũng có thể xảy ra sau tiêm chủng vaccin đậu mùa. Các bệnh tự miễn hệ thống, như hội chứng Churg-Strauss hoặc hội chứng tăng bạch cầu ái toan (bệnh Loeffler) có thể liên quan với VCT ái toan. Trong trường hợp bệnh sarcoidosis tim và VCT tế bào khổng lồ, việc chẩn đoán và điều trị sớm sẽ cải thiện tiên lượng.

BỆNH SINH CỦA VIÊM CƠ TIM:

Chưa được hiểu biết đầy đủ. Trên chuột, diễn tiến của VCT do virus gồm 3 pha (hình 1). Đầu tiên, virus xâm nhập vào tế bào cơ tim thông qua một thụ thể đặc hiệu. Coxsackieviruses và vài adenoviruses sử dụng một thụ thể xuyên màng chung là CAR (coxsackievirus and adenovirus receptor). Khi không có sự trình diện của CAR trên tế bào cơ tim thì tình trạng nhiễm virus và viêm nhiễm không xảy ra. Ở người, sự trình diện của CAR trên quả tim của BN bị bệnh cơ tim giãn tăng cao hơn so với những bệnh tim khác. Vậy, sự gia tăng trình diện của CAR có phải là một yếu tố thuận lợi của VCT virus hay không? Các N/C tương lai sẽ trả lời câu hỏi này!

Hình 1: Diễn tiến của VCT do virus

Pha cấp của VCT chỉ cần vài ngày. Sau khi xâm nhập vào trong tế bào, virus nhân bản, gây tổn thương tế bào cơ tim dẫn đến hoại tử tế bào, bộc lộ những kháng nguyên nội bào (myosin tim...), và hoạt hóa hệ thống miễn dịch của vật chủ, đặc trưng là sự xâm nhập của những tế bào giết tự nhiên (natural killer cells), đại thực bào và tế bào lympho T (hình 2). Sau tổn thương pha cấp, pha 2 ( pha bán cấp) đặc trưng bởi những phản ứng tự miễn, thường kéo dài từ vài tuần đến vài tháng, đặc trưng là những tế bào lympho T đặc hiệu virus đã hoạt hóa. Sự hoạt hóa cytokin viêm (yếu tố hoại tử u µ, interleukin [IL]-1 and -6) và các kháng thể đối với những protein của virus và tim có thể làm trầm trọng tổn thương tim và gây suy giảm chức năng co bóp. Trong hầu hết trường hợp VCT, đáp ứng miễn dịch giảm cùng với loại thải virus, và chức năng thất trái phục hồi mà không để lại di chứng. Tuy nhiên, trên vài mô hình chuột và có thể ở người, tiến trình miễn dịch vẫn dai dẵng độc lập với sự tồn tại của hệ gen virus trong cơ tim, và dẫn đến pha mạn, đặc trưng là tái cấu trúc cơ tim và xuất hiện bệnh cơ tim giãn.

Hình 2. Sinh lý bệnh của viêm cơ tim virus

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA VCT

VCT biểu hiện theo nhiều cách khác nhau, từ không triệu chứng đến đau ngực nhẹ nhàng, hoặc khởi phát nhanh và nặng nề như nhồi máu cơ tim (NMCT), hay diễn biến ác tính dẫn đến loạn nhịp thất, choáng tim (bảng 1). Bệnh có thể ảnh hưởng đến mọi lứa tuổi, nhưng hay gặp hơn ở người trẻ. Do sự đa dạng về mặt lâm sàng, nên không thể chẩn đoán VCT mà chỉ dựa vào triệu chứng lâm sàng. Cần phải cảnh giác VCT ở mức cao nhất, sớm nhất trong tiến trình của bệnh. Trong tất cả những trường hợp nghi ngờ VCT, tuyệt đối phải loại trừ bệnh động mạch vành và những bệnh tim mạch khác có triệu chứng tương tự. Tuy nhiên, cần cảnh giác, có trường hợp VCT xảy ra ở BN đang bị bệnh tim mạch nền khác (bệnh mạch vành, bệnh cơ tim, bệnh tim tăng huyết áp...) làm cho diễn biến lâm sàng xấu hơn, nhưng lại bị chẩn đoán nhầm là do tiến triển tự nhiên của bệnh tim mạch nền.

Bảng 2. Các dạng biểu hiện lâm sàng của VCT (có bằng chứng sinh thiết)

N/C của Cyril Pellaton và cs (2012) bao gồm 1588 BN, tuổi 18 – 40, nhập viện vào phòng cấp cứu do đau ngực. Kết quả, có 49 BN (3.1%) có nồng độ Troponin I tăng (>0.09 μg/l), trong số đó, 32.7% (16/49 BN) được chẩn đoán NMCT, và 59.2% (29/49 BN) là VCT. So với nhóm bệnh nhân NMCT, nhóm bệnh nhân VCT trẻ hơn (26.9±6.4 sv 34.1±3.8, p=0.0002) và có ít yếu tố nguy cơ tim mạch hơn (0.69 sv 2.06), đái tháo đường (0% sv 18.8%, p=0.0039), rối loạn lipid máu (3.4% sv 56.2%, p<0.0001), tiền sử gia đình bệnh mạch vành (10.3% sv 37.5%, p=0.050). Ngoài ra, sốt hoặc nhiễm virus gần đây gặp ở 75.9% (22/29) bệnh nhân VCT và 0% ở nhóm NMCT.

CHẨN ĐOÁN VIÊM CƠ TIM

A. Các xét nghiệm bước 1 dành cho bệnh nhân có bối cảnh lâm sàng phù hợp viêm cơ tim, bao gồm:

Điện tâm đồ (ECG): Đây là xét nghiệm đầu tiên dành cho bệnh nhân nghi VCT, được sử dụng rộng rãi như là 1 công cụ sàng lọc dù có độ nhạy thấp. Dấu hiệu ECG của VCT có thể chỉ là những biến đổi không đặc hiệu của sóng T hoặc đoạn ST, hay là hình ảnh ST chênh lên tương tự nhồi máu cơ tim cấp (thường là chênh lõm điển hình hơn là chênh vòm), nhưng lan tỏa và không có hình ảnh soi gương. Cũng vậy, chậm dẫn truyền nhĩ- thất, rối loạn nhịp trên thất và thất có thể xảy ra ở trái tim bị viêm. Sự xuất hiện của sóng Q hoặc block nhánh trái mới liên quan với tử vong tim cao hơn. Gần đây, giá trị tiên lượng của các thông số ECG được nghiên cứu ở BN nghi ngờ VCT, qua đó, Các đặc điểm ECG sau đây ghi ở thời điểm sinh thiết nội mạc cơ tim liên quan với kết cục lâm sàng xấu trong theo dõi lâu dài: QTc kéo dài >440ms, trục QRS bất thường, và ngoại tâm thu thất. Như vậy, ECG là một công cụ dễ sử dụng để phân tầng nguy cơ ở bệnh nhân VCT.

Hình 3. Một số hình ảnh ECG của VCT

Hình 3.1. ST chênh lên lan tỏa, không có hình ảnh soi gương ở 1 BN VCT

Hình 3.2. Sóng T đảo lan tỏa ở 1 BN VCT

Hình 3.3. ST chênh lên lan tỏa ở 1 BN viêm cơ tim + viêm màng ngoài tim

Siêu âm tim: Không có đặc điểm siêu âm tim (SÂT) nào đặc hiệu cho VCT. Tuy nhiên, siêu âm tim cho phép đánh giá kích thước các buồng tim, bề dày thành tim, chức năng tâm thu và tâm trương của bệnh nhân VCT. Đây là 1 trong những công cụ quan trọng nhất để loại trừ những nguyên nhân khác của suy tim (vd: bệnh van tim hoặc các bệnh cơ tim khác), ngoài ra, SÂT cũng giúp phát hiện tràn dịch màng ngoài tim và huyết khối buồng tim gặp ở 25 % BN. Đánh giá các thông số SÂT khác nhau cũng có giá trị tiên lượng. Bệnh nhân VCT ác tính thường có kích thước các buồng tim bình thường, thất trái giảm co bóp, nhưng tăng bề dày thành tim do phù cơ tim cấp, ngược lại, bệnh nhân VCT cấp có buồng thất trái giãn rõ nhưng thành tim bình thường. Cần thiết phải lặp lại SÂT trong thời gian nằm viện nếu tình trạng huyết động trở nên xấu hơn.

Lưu ý, 1/3 BN viêm màng ngoài tim có tổn thương cơ tim. Những BN viêm màng ngoài tim mà có troponin tim tăng nhưng chức năng thất trái bình thường, gọi là “viêm cơ tim-màng ngoài tim” (myopericarditis). Ngược lại, BN bị viêm màng ngoài tim nhưng rối loạn chức năng tim nặng, gọi là “viêm màng ngoài tim-cơ tim” (perimyocarditis). Bệnh nhân “viêm cơ tim-màng ngoài tim” có xác suất tử vong hoặc suy tim hoàn toàn thấp.

Các chỉ điểm sinh học và huyết thanh virus:

Các chỉ điểm viêm: Tốc độ máu lắng và CRP thường tăng trong VCT, nhưng không có giá trị xác định chẩn đoán, và cũng thường tăng trong viêm màng ngoài tim cấp.

Các chỉ điểm sinh học (troponins hoặc creatine kinase): nhạy nhưng thiếu đặc hiệu, có thể giúp xác định chẩn đoán VCT. Ở bệnh nhân VCT, nồng độ troponin I và T thường hay tăng hơn CK-MB, và mức troponin T cao hơn có giá trị tiên lượng, nhưng những giá trị bình thường không thể loại trừ VCT. Những hormone tim khác cũng có giá trị và ý nghĩa tiên lượng tương tự, như: BNP, các cytokin, các chỉ điểm liên quan đến sự phân hủy khung ngoại bào, các chỉ điểm sinh học mới như pentraxin 3 và yếu tố biệt hóa tăng trưởng (growth differentiation factor).

Kháng thể virus: Vai trò của huyết thanh học virus trong chẩn đoán VCT vẫn còn chưa rõ, tỷ lệ dương tính (+) thấp, nguyên nhân là do bệnh nhân thường đến trể sau khi giai đoạn cấp của nhiễm virus đã qua đi. Hơn nữa, giá trị chẩn đoán của huyết thanh học cũng bị hạn chế do hầu hết virus liên quan đến bệnh sinh của VCT cũng gặp tỷ lệ cao trong cộng đồng, chẳng hạn, > 70% người Đức có huyết thanh học (+) với kháng thể PVB19.

Khuyến cáo: Troponin tim, tốc độ máu lắng, CRP nên được đánh giá ở tất cả BN nghi ngờ VCT. Xét nghiệm thường quy virus huyết thanh không được khuyến cáo.

Các tự kháng thể tim có trong huyết thanh (serum cardiac autoantiboidies-aabs): Các aabs đối với các tự kháng nguyên tim cũng đã được tìm thấy trong VCT và bệnh cơ tim giãn. Việc không tìm thấy hệ gen virus trên sinh thiết nội mạc cơ tim nhưng phát hiện có aabs gợi ý bệnh cơ tim giãn hoặc VCT qua trung gian miễn dịch

Cộng hưởng từ tim mạch (Cardiovascular magnetic resonance- CMR)

Cộng hưởng từ tim (CMR) là một kỹ thuật lâm sàng không xâm nhập có giá trị chẩn đoán VCT. Hình ảnh phù cơ tim trên CMR được sử dụng thường quy để đánh giá VCT cấp (hình 3A và 3B). Hơn nữa, vài nghiên cứu đã xác nhận giá trị chẩn đoán của chuổi hình ảnh sau khi chuyền gadolinium-diethylenetriaminepentacetate (Gd-DTPA), gọi là phương pháp “tăng sớm gadolinium cơ tim (myocardial early gadolinium enhancement). Ngoài ra, phương pháp “tăng muộn gadolinium cơ tim” (late gadolinium enhancement -LGE) giúp cải thiện độ tương phản giữa vùng cơ tim bị viêm và vùng cơ tim lành (không tích tụ gadolinium) (hình 3C và 3D), tuy nhiên, nó không  thể phân biệt giữa viêm cấp và viêm mạn.

Hình 3. Hình ảnh cộng hưởng từ tim của một bệnh nhân trẻ vào viện vì đau ngực cấp do VCT cấp: Hình 3A và 3B chứng minh phù cơ tim khu trú vùng dưới thượng tâm mạc của thành bên giữa thất trái (mũi tên đỏ). Hình 3C và 3D chứng minh tăng gadolinium muộn ở vùng dưới thượng tâm mạc của thành bên giữa thất trái và vách đáy (mũi tên đỏ)

Mỗi phương pháp có những ưu điểm và hạn chế riêng, vì vậy, việc kết hợp chúng với nhau là cách tiếp cận thích hợp nhất với độ nhạy và độ đặc hiệu cao nhất. Do có một sự tương hợp cao về chẩn đoán giữa MRI tim và sinh thiết, vì vậy, khởi đầu nên thực hiện MRI tim cho những bệnh nhân mà lâm sàng nghi ngờ VCT và/hoặc bệnh cơ tim không do thiếu máu cục bộ

Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm cơ tim nghi ngờ trên lâm sàng:

Sinh thiết nội mạc cơ tim (EMB) là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định VCT, tuy nhiên, không dễ thực hiện thường quy ngay cả ở những Trung tâm tim mạch lớn. Để cải thiện việc chẩn đoán và điều trị VCT, năm 2013 nhóm nghiên cứu về bệnh cơ tim-màng ngoài tim của Hội tim mạch Châu Âu (ESC) đã đề xuất 1 tiêu chuẩn chẩn đoán mới.

Bảng 3. Tiêu chuẩn chẩn đoán VCT nghi ngờ trên lâm sàng (clinically suspected myocarditis)

* Lâm sàng nghi ngờ VCT nếu có: ³ 1 bệnh cảnh lâm sàng và ³ 1 tiêu chuẩn chẩn đoán, (với có/hoặc không những đặc điểm phụ), đồng thời không có:

(1) bệnh mạch vành trên chụp mạch (hẹp mạch vành ³50%);

(2) bệnh tim mạch có trước hoặc những nguyên nhân ngoài tim có thể giải thích biểu hiện lâm sàng (vd: bệnh van tim, bệnh tim bẩm sinh, cường giáp...). Càng nghi ngờ VCT hơn nếu số tiêu chuẩn thỏa mãn càng cao.

* Đối với bệnh nhân không có triệu chứng phải thỏa mãn ³ 2 tiêu chuẩn chẩn đoán.

* Những đặc điểm phụ giúp củng cố VCT nghi ngờ lâm sàng:

• Sốt ³380C lúc vào viện hoặc trong 30 ngày trước, có/hoặc không có bằng chứng nhiễm trùng hô hấp (ớn lạnh, đau đầu, đau cơ, mệt mỏi toàn thân) hoặc dạ dày ruột (chán ăn, buồn nôn, nôn, tiêu chảy).
• Thời kỳ chu sinh
• Có tiền sử VCT xác định hoặc lâm sàng nghi VCT
• Bản thân và/hoặc gia đình có tiền sử hen dị ứng, các typ dị ứng khác, bệnh tự miễn ngoài tim, nhiễm độc chất
• Gia đình có tiền sử bệnh cơ tim giãn, VCT.

Khuyến cáo:Tất cả bệnh nhân mà lâm sàng nghi VCT nên được xem xét chụp động mạch vành chọn lọc và sinh thiết nội mạc cơ tim (STNMCT).

B. Các xét nghiệm bước 2 khi lâm sàng nghi viêm cơ tim

Nếu bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn chẩn đoán VCT nghi ngờ lâm sàng, nên khuyến cáo chụp mạch vành chọn lọc và sinh thiết nội mạc cơ tim. Khuyến cáo này cũng được áp dụng cho những bệnh nhân có bệnh cảnh tương tự hội chứng vành cấp (có/hoặc không có ST chênh lên), tăng troponin tim, chức năng tâm thu thất bảo tồn với có/hoặc không những đặc điểm gợi ý VCT trên MRI tim.

Sinh thiết nội mạc cơ tim (Endomyocardial biopsy-EMB)

Hiện nay, tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán VCT vẫn là EMB. EMB quyết định chẩn đoán VCT, xác định nguyên nhân và typ viêm (vd: VCT tế bào khổng lồ, ưa eosine, sarcoidosis), có ý nghĩa đến điều trị và tiên lượng khác nhau. Theo tiêu chuẩn Dallas, chẩn đoán VCT cấp khi có sự thâm nhiễm tế bào lympho kết hợp với hoại tử tế bào cơ tim. Kết hợp phương pháp hóa mô miễn dịch giúp làm tăng tỷ lệ chẩn đoán (+) VCT bằng EMB hơn. Điều quan trọng, EMB cũng là cơ sở để tiến hành điều trị an toàn ức chế miễn dịch và kháng virus. Nếu cần thiết có thể lặp lại EMB để theo dõi đáp ứng với điều trị nhắm đến nguyên nhân.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. D'Ambrosio  A., Patti  G., Manzoli  A. The fate of acute myocarditis between spontaneous improvement and evolution to dilated cardiomyopathy: a review. Heart. 85 2001:499-504.
2. Ingrid Kindermann, Christine Barth et al. Update on Myocarditis. J Am Coll Cardiol. 2012;59(9):779-792. 
3. Cyril Pellaton, Pierre Monney,et al. Clinical features of myocardial infarction and myocarditis in young adults: a retrospective study. BMJ.2012;2:e001571.
4. Pauschinger  M., Noutsias  M., et al. Inflammation, ECG changes and pericardial effusion: who to biopsy in suspected myocarditis?. Clin Res Cardiol. 95 2006:569-583.
5. Nakashima  H., Katayama  T et al. Q wave and non-Q wave myocarditis with special reference to clinical significance. Jpn Heart J. 39 1998:763-774.
6. Ukena  C., Mahfoud  F., et al. Prognostic electrocardiographic parameters in patients with suspected myocarditis. Eur J Heart Fail. 13 2011:398-405.
7. Felker  G.M., Boehmer  J.P., et al. Echocardiographic findings in fulminant and acute myocarditis. J Am Coll Cardiol. 36 2000:227-232. 20.  
8. Imazio M, Brucato A, et al. Good prognosis for pericarditis with and without myocardial involvement: results from a multicenter, prospective cohort study. Ciculation. 2013.128:42–49
9. Alida L.P.Caforio, Sabine Pankuweit et al. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of ESC Working Group on myocardial and Pericardial Disease. European Heart Journal (2013)34, 2636-2648.
10. Chantal El Amm, Leslie T. Cooper, et al. Management of myocarditis. Heart Metab. (2014) 62:8–12.