Bs Trần Thị Thảo – Khoa Nội thận – Nội tiết

Định nghĩa

Truyền máu khối lượng lớn (TMKLL) được định nghĩa dựa trên thể tích máu mất hoặc thể tích máu được truyền.

Có nhiều định nghĩa về TMKLL. Trước đây, người trưởng thành được truyền 10 đơn vị hồng cầu lắng trong vòng 24 giờ để đối phó với chảy máu nặng và không kiểm soát được gọi là TMKLL [2], [14]. Tuy nhiên, để điều trị nhanh chóng và hiệu quả hơn, định nghĩa này đã thay đổi như truyền 3 đơn vị hồng cầu lắng quá 1 giờ do mất máu không kiểm soát được [9]. Một số định nghĩa khác như truyền một nửa thể tích máu trong vòng 4 giờ, hoặc truyền hơn một lần thể tích máu trong vòng 24 giờ (thể tích máu người trưởng thành khoảng 70 ml/kg), hay mất máu nhiều hơn 150 ml/phút [2], [14].

Trẻ em có những đặc điểm khác biệt quan trọng so với người lớn như thể tích máu, khả năng chịu đựng khi mất máu, mức độ hemoglobin và hematocrit thay đổi theo tuổi. Vì vậy, TMKLL được định nghĩa ở đối tượng này là sự truyền nhiều hơn 40 mL máu/kg (thể tích máu bình thường ở trẻ em khoảng 80 mL/kg)  [14].

 Dịch tễ và nguyên nhân

Trong nghiên cứu của Mitra & cs (2014) ở những bệnh nhân chấn thương lớn từ năm 2006 đến 2011, những người trên 65 tuổi TMKLL chiếm 16,4%; trong đó 39,2% tử vong, cao hơn có ý nghĩa so với những người trẻ (21.1%) [12].

Nguyên nhân TMKLL: Đa thương (chấn thương ≥ hai hệ thống cơ quan trong cơ thể), vỡ gan, vỡ lách…; phẫu thuật nguy cơ xuất huyết cao: phình bóc tách động mạch chủ, ghép gan…; phẫu thuật phức tạp: tim, mạch máu…; chảy máu đường tiêu hoá; chảy máu trong sản khoa: thai ngoài tử cung, vỡ tử cung, rối loạn đông máu thứ phát sau thuyên tắc dịch ối…

Trong nghiên cứu của Halmin & cs (2016), chỉ định thường gặp nhất của TMKLL là phẫu thuật lớn (61,2%), sau đó là chấn thương (15,4%). Tỷ lệ tử vong toàn bộ 5 năm cao (54,6%), tuy nhiên có sự khác biệt lớn giữa các nhóm, từ 91,1% truyền máu trong bệnh ác tính đến 1,7% do chảy máu sản khoa [7].

Các chế phẩm trong truyền máu khối lượng lớn

Chỉ định truyền máu

Không có chỉ định rõ ràng TMKLL trong nhiều trường hợp.

Chỉ định: Choáng mất máu hay chảy máu đang tiến triển.

Quyết định truyền máu ở bệnh nhân đa chấn thương hay một số trường hợp khác phụ thuộc: 

• Tình trạng lâm sàng của bệnh nhân
• Bằng chứng mất một lượng máu lớn
• Khả năng mất máu tiến triển

Không có điều kiện đơn độc nào được sử dụng để chỉ định truyền máu, mà sự kết hợp tình trạng lâm sàng bệnh nhân và nhu cầu phân phối Oxy cần được xem xét [5].

Truyền hồng cầu lắng (pRBC: packed red blood cells)

• Mục đích cơ bản: cải thiện và duy trì sự oxy hoá mô.
• Truyền hồng cầu được chỉ định cho những bệnh nhân choáng mất máu, có thể được chỉ định cho những bệnh nhân mất máu cấp hay huyết động không ổn định hoặc phân phối Oxy không đầy đủ.
• Mức Hb mục tiêu phụ thuộc từng bệnh nhân (tuổi, tiền sử bệnh lý tim mạch) và loại chấn thương (± tổn thương não) (nếu không có tổn thương não, duy trì Hb 7 – 9 g/dL, ngược lại thì duy trì Hb > 10 g/dL). Tuy nhiên nếu Hb <7 g/dL cần xem xét truyền pRBC [4], [5].

Truyền huyết tương tươi đông lạnh (FFP: fresh frozen plasma)

• Mục đích cơ bản: phục hồi đông máu hiệu quả.
• Nên bắt đầu sớm ngay khi truyền hồng cầu để bù các yếu tố đông máu thiếu hụt.
• FFP được khuyến cáo khi INR và aPTT(R) > 1.5 lần giá trị bình thường.
• Liều: 15 – 20 mL/kg [4].

Truyền tiểu cầu (PLT: platelets) và kết tủa lạnh (cryoprecipitate)

• Truyền tiểu cầu được khuyến cáo để duy trì tiểu cầu ≥ 50 x 109/L; và cao hơn trong tổn thương não (≥ 100 x 109/L).

Fibrinogen là hợp chất bắt buộc trong con đường đông máu. Truyền kết tủa lạnh hay fibrinogen đông khô được khuyến cáo khi fibrinogen dưới 1,5 – 2 g/L.

Nếu truyền FFP đơn thuần, thì 10 – 15 mL/kg FFP chỉ làm tăng fibrinogen huyết tương lên 0.4 g/L. Nếu tăng FFP lên 30 mL/kg có thể tăng fibrinogen lên 1 g/L [5].

Lựa chọn đơn vị máu phù hợp miễn dịch

Hệ ABO

Đối với máu toàn phần, hồng cầu lắng, các chế phẩm tiểu cầu và bạch cầu hạt đã loại bỏ huyết tương nguyên thủy, nhóm máu O có thể cho tất cả các nhóm máu, và nhóm máu AB có thể nhận từ tất cả các nhóm máu còn lại.

Đối với huyết tương tươi đông lạnh, các chế phẩm tiểu cầu và bạch cầu hạt còn huyết tương nguyên thủy, nhóm máu AB có thể cho tất cả các nhóm máu, và nhóm máu O có thể nhận từ tất cả các nhóm máu còn lại.

Có thể truyền tủa lạnh không hoà hợp nhóm hệ ABO cho người bệnh nhận máu với liều lượng truyền không vượt quá 10 ml/kg cân nặng cơ thể trong khoảng thời gian 12 giờ [1].

Hệ Rhesus

Người có Rh (D) dương có thể nhận máu từ Rh (D) âm và Rh (D) yếu. Nhưng người có Rh (D) âm và Rh (D) yếu chỉ nhận được máu Rh (D) âm.

Bảo đảm hòa hợp miễn dịch trong trường hợp cấp cứu

Trong trường hợp cấp cứu, không kịp làm đầy đủ xét nghiệm sàng lọc hay không xác định được nhóm máu người bệnh hoặc không lựa chọn được đơn vị máu, chế phẩm máu phù hợp, nếu được sự đồng ý bằng văn bản của bác sĩ điều trị có thể cấp phát như sau:

• Truyền thay khối hồng cầu nhóm O cho người bệnh có chỉ định truyền khối hồng cầu
• Truyền khối hồng cầu nhóm O, Rh(D) âm cho người bệnh nhóm máu Rh(D) âm hoặc không xác định nhóm Rh(D)
• Truyền huyết tương nhóm AB cho người bệnh có chỉ định truyền huyết tương.

Chỉ truyền máu nhóm Rh(D) dương cho người nhận mang nhóm Rh(D) âm trong trường hợp đe dọa đến tính mạng người bệnh và có đủ các điều kiện sau:

+ Người bệnh là nam giới

+ Trong trường hợp người bệnh là phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ: cân nhắc lợi ích điều trị hiện tại và nguy cơ tai biến cho thai nhi nếu người bệnh mang thai trong tương lai

+ Xét nghiệm hòa hợp miễn dịch sử dụng huyết thanh chống globulin ở nhiệt độ 37oC cho kết quả âm tính

+ Có sự đồng ý bằng văn bản trong kết quả hội chẩn giữa người phụ trách hoặc người được ủy quyền của đơn vị phát máu, bác sĩ điều trị và được sự đồng ý của người bệnh hoặc người nhà của người bệnh [1].

Tỷ lệ giữa các chế phẩm máu

Trong nghiên cứu của Jang-Cun Yang & cs trên 1048 BN được TMKLL ở 20 bệnh viện được chia thành 3 nhóm dựa theo tỷ lệ FFP:pRBC: thấp (<1:2,3), trung bình (1:2,3-0,75) và cao (≥1:0,75). Tỷ lệ tử vong trong 24 giờ ở nhóm trung bình là 9,31% thấp hơn so với nhóm thấp (11,83%) và cao (11,44%) (p=0,477). Tỷ lệ tử vong trong 72 giờ ở nhóm trung bình là 7,25% cũng thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm thấp (10,39%) và cao (13,65%) (p=0,007) [8].

Trong nghiên cứu của Karen & cs năm 2009 trên 466 bệnh nhân chấn thương cần TMKLL, kết luận sự truyền sớm tỉ lệ cao FFP và PLT cải thiện tỉ lệ sống còn và giảm tổng lượng RBC cần truyền. Sự khác biệt lớn về tỉ lệ tử vong xảy ra trong suốt 6 giờ sau nhập viện gợi ý rằng sự truyền sớm FFP và PLT rất quan trọng [10].

Năm 2015, Murthy & cs đã tổng kết lại những dữ liệu gần đây về hồi sức trên những bệnh nhân mất máu lượng lớn không kiểm soát được. Kết luận: Một lượng lớn dữ liệu có giá trị ủng hộ việc sử dụng tỷ lệ 1:1:1 pRBC:FFP:PLT trong hồi sức những bệnh nhân chấn thương nặng, shock và chảy máu không kiểm soát [13].

Truyền pRBC:FFP:PLT theo tỷ lệ 1:1:1 tức là truyền theo đơn vị.

 pRBC có thể tích trung bình là 310 mL (dao động từ 270 - 350mL).

FFP trung bình là 225mL (từ 200 - 275 mL).

PLT có thể tích là 50mL, 1 pool PLT có 6 đơn vị PLT.

Kết tủa lạnh có thể tích 15mL (từ 10 - 20 mL), chứa 100UI yếu tố VIII và von Willebrand, 150 - 250 mg fibrinogen]

Biến chứng truyền máu khối lượng lớn

Biến chứng cấp	Biến chứng muộn
Phản ứng tán huyết cấp Phản ứng sốt không do truyền máu Tổn thương phổi cấp do truyền máu (TRALI) Quá tải tuần hoàn do truyền máu (TACO) Phản ứng quá mãn Nhiễm trùng huyết Hạ thân nhiệt Hạ Canxi máu. Hạ Magne máu Tăng/hạ Kali máu Nhiễm toan Hạ thân nhiệt Bệnh đông máu do pha loãng Giảm tiểu cầu do pha loãng	Phản ứng tán huyết muộn Bệnh mảnh ghép chống chủ (GvHD) sau truyền máu Bệnh lây truyền do truyền máu Xuất huyết sau truyền máu

 

Vòng xoắn trong truyền máu khối lượng lớn

TMKLL có thể dẫn đến tam chứng chí mạng (lethal triad) bao gồm: rối loạn đông máu, hạ thân nhiệt và nhiễm toan chuyển hóa [11].

 

Rối loạn đông máu

Giảm phản ứng đông máu thường gặp ở bệnh nhân chấn thương và có thể là hậu quả của nhiều yếu tố: rối loạn đông máu do pha loãng (truyền dịch tinh thể và dung dịch cao phân tử) , giảm tiểu cầu và yếu tố đông máu do pha loãng, đông máu rải rác nội mạch (DIC), hạ thân nhiệt, nhiễm toan.

Giảm tiểu cầu do pha loãng

Giảm tiểu cầu là bất thường đông cầm máu phổ biến nhất xảy ra trong và sau truyền máu khối lượng lớn. Dẫn đến chảy máu từ vi mạch như chảy máu từ niêm mạc, vết thương và các vị trí bị đâm thủng. Số lượng tiểu cầu 50 G/L khi chảy máu là đủ cho việc đông máu bình thường với điều kiện chức năng tiểu cầu còn nguyên vẹn.

Giảm yếu tố đông máu do pha loãng

Người trưởng thành có khoảng 10% những protein đông máu giảm khi có mỗi 500mL máu mất được thay thế. Hơn nữa, sự chảy máu chỉ do pha loãng có thể xảy ra khi những protein này giảm 25% của giá trị bình thường.

Đông máu rải rác nội mạch (DIC)

DIC xảy ra ở 5 -30% bệnh nhân chấn thương và có tỷ lệ tử vong cao.

Mức độ DIC liên quan với độ nặng và thời gian shock, đặc biệt khi:

+ Bệnh nhân có tình trạng giảm oxy kéo dài và giảm thể tích máu.

+ Bệnh nhân có tổn thương cơ quan nhiều.

+ Bệnh nhân hạ thân nhiệt sau khi truyền dịch cấp cứu lạnh.

DIC được nghi ngờ ở những bệnh nhân chảy máu rỉ rả ở các mạch máu nhỏ, kéo dài PT và aPTT quá mức hơn so với kéo dài do pha loãng, kết hợp với sự giảm tiểu cầu có ý nghĩa, giảm mức fibrinogen và tăng D-Dimer.

Hạ thân nhiệt

Hạ thân nhiệt làm giảm hoạt động enzym của những protein đông máu huyết tương, nhưng sự ảnh hưởng lớn nhất là ngăn chặn sự hoạt hoá tiểu cầu theo con đường gắn với phức hợp GPIb/IX/V, và có thể giảm đến 50% chức năng tiểu cầu ở nhiệt độ 30º C.

Trong chấn thương, nhiều yếu tố góp phần làm hạ thân nhiệt như truyền dịch lạnh và các chế phẩm máu, mở các khoang cơ thể, giảm sản xuất nhiệt và rối loạn điều hoà nhiệt của thần kinh trung ương.

Hạ thân nhiệt còn làm giảm chuyển hoá citrate, giảm cung cấp oxy cho mô.

Truyền máu có thể làm trầm trọng thêm tình trạng hạ thân nhiệt sẵn có. Vì vậy có thể làm ấm máu khi truyền.

Nhiễm toan

Toan hoá máu do giảm tưới máu, rối loạn chức năng gan và thường không liên quan đến truyền các chế phẩm máu.

Sự đảo ngược nhiễm toan bằng các tác nhân kiềm (muối bicarbonate) nên dùng ở những bệnh nhân nhiễm toan nặng, và huyết động không ổn định, hoặc rối loạn chức năng thận.

Nhiễm toan làm nặng thêm bệnh lý đông máu do làm giảm hoạt động của những enzym yếu tố đông máu. Ví dụ, giảm pH từ 7,4 xuống 7,0, hoạt động của yếu tố VIIa giảm hơn 90%, phức hợp yếu tố VIIa/yếu tố mô giảm 55%, và phức hợp Xa/Va giảm 70%. Vì vậy ở những trường hợp xuất huyết nặng nên đưa pH ≥ 7.2.

Những bệnh nhân suy chức năng gan cũng sản xuất lactate, vì vậy làm xấu hơn vấn đề này.

Giảm 2,3-DPG (Diphosphorylglycerate)

Oxy được giải phóng bởi hồng cầu được truyền vào giảm hơn so với hồng cầu bình thường do sự lưu trữ làm giảm nồng độ 2,3-DPG.

Hạ Canxi máu

Hạ Canxi máu khi nồng độ Canxi toàn phần < 8,8 mg/dL (2,2 mmol/L) hay nồng độ Canxi ion hoá < 4,7 mg/dl (1,17 mmol/L).

Nguyên nhân: do sự truyền nhanh những chế phẩm máu gây quá tải citrate (mỗi túi hồng cầu lắng chứa xấp xỉ 3mg citrate).

Ở người khoẻ mạnh, gan chuyển hoá 3mg citrate mỗi 5 phút. Truyền máu tốc độ cao hơn 1 đơn vị mỗi 5 phút hay suy chức năng gan có nguy cơ hạ canxi máu.

Trẻ sơ sinh và những bệnh nhân có bệnh lý gan trước đó có nguy cơ hạ Canxi máu. Vì vậy, cần theo dõi nồng độ Canxi ion hoá và điều chỉnh thích hợp.

Triệu chứng của hạ Canxi máu bao gồm tăng tính kích thích thần kinh cơ (như tetany, dấu hiệu Chvostek, dấu hiệu Trousseau hay co thắt phế quản), thay đổi ECG (khoảng QT dài) và co giật…

Hạ Magne máu

Hạ Magne máu khi nồng độ Magne < 1,7 mg/dL (0,7 mmol/L)

Nguyên nhân: do lượng lớn thể tích dịch nghèo Magne và quá tải citrate. Cần theo dõi nồng độ Magne ion hoá và điều chỉnh nếu cần thiết.

Triệu chứng gồm triệu chứng thần kinh cơ (yếu cơ, run cơ, co giật, Nystagmus…) và thay đổi ECG (thay đổi không đặc hiệu sóng T, khoảng QT dài, ngoại tâm thu thất, nhịp nhanh thất đơn hình thái, xoắn đỉnh, rung thất)…

Xử trí: Bổ sung Magne đường uống hay đường tĩnh mạch.

Tăng Kali máu

Nguyên nhân: do hồng cầu tán huyết trong quá trình lưu trữ, chiếu xạ hay cả hai.

Kali tăng dần trong máu lưu trữ, và có thể tăng từ 7 đến 77 mEq/L trong mỗi túi hồng cầu. Đó là do bơm ATPase trên màng hồng cầu bị bất hoạt. Sau khi truyền máu vào cơ thể, bơm này tái hoạt động, hồng cầu chuyển hoá và nhận Kali vào trong nội bào => Hạ Kali muộn.

Trẻ sơ sinh và những bệnh nhân có bệnh tim mạch và thận trước đó có nguy cơ cao tăng Kali máu.

Cần theo dõi Kali máu và điều chỉnh nếu cần thiết.

Hồng cầu tươi (< 5-10 ngày), hồng cầu chiếu xạ < 24 giờ trước truyền hay hồng cầu rửa có thể làm giảm nguy cơ này.

Triệu chứng thường không đặc hiệu như liệt, khó thở, hồi hộp ngực, đau ngực…

Hạ Kali máu

Hạ Kali được ghi nhận ở 72% trẻ ghép gan và liên quan với lượng lớn FFP được sử dụng và chức năng thận bình thường. Tuy nhiên, hiện tượng này thường không được nghiên cứu ở những bệnh nhân chấn thương. Hạ Kali máu xảy ra thứ phát do nhiều cơ chế:

Sự tái hoạt động của bơm ATPase màng hồng cầu làm hấp thu Kali vào lại trong hồng cầu.

Giải phóng aldosterole, ADH và catecholamines.

Nhiễm kiềm chuyển hoá (từ citrate truyền vào chuyển hoá thành bicarbonat).

Truyền các chất dịch nghèo Kali, gồm dịch tinh thể, tiểu cầu, và FFP.

Các phương pháp điều tri khác ngoài chế phẩm máu trong truyền máu khối lượng lớn

Tranexamic acid

Trong nghiên cứu CRASH-2 năm 2010 trên hơn 20.000 bệnh nhân, Tranexamic acid (liều tải 1g trong 10 phút, sau đó truyền 1g quá 8 giờ) đã giảm có ý nghĩa tất cả nguyên nhân tử vong trong 4 tuần sau chấn thương (14,5% vs 16%, p=0,0035), và nguy cơ tử vong do chảy máu (4,9% vs 5,8%, p=00077) [6].

Yếu tố VIIa tái tổ hợp (rFVIIa: activated recombinant factor VII)

rFVIIa không được khuyến cáo dùng thường quy cho những bệnh nhân chấn thương.

Chỉ định trong những trường hợp chảy máu không kiểm soát được ở những bệnh nhân có thể cứu được, và can thiệp phẫu thuật hay DSA thất bại, và đã bù đủ các thành phần máu, và pH > 7,2, nhiệt độ > 340C.

Liều ban đầu 90µg/kg. Liều lặp lại cách liều ban đầu khoảng 2 – 3 giờ. Thời gian điều trị và khoảng cách giữa các liều có thể thay đổi tuỳ theo tình trạng lâm sàng và các thủ thuật được thực hiện.

Nghiên cứu của Kenneth & cs kết luận: trong chấn thương đụng dập, truyền pRBC giảm có ý nghĩa với rFVIIa (ước tính giảm 2,6 đơn vị pRBC, p=0,02) và sự cần truyền máu khối lượng lớn cũng giảm (14% vs 33% bệnh nhân, p=0,03) [3].

 

Điều trị khác

Warfarin: Vitamin K 10mg tiêm tĩnh mạch; PCC (Prothrombin complex concentrate: 75 – 100 U/kg mỗi 8 – 12 giờ, tối đa: 200U/kg/ngày).

Heparin: Protamine 1mg IV mỗi 100U heparin.

Xét nghiệm theo dõi trong truyền máu khối lượng lớn

Huyết học:

+ CTM

+  INR/PT, aPTT, Fibrinogen,

+ TEG, ROTEM (Đo đàn hồi cục máu đồ)

Sinh hóa: Ion đồ, BUN, Creatinin, Ca2+ ion hoá, lactac, Khí máu động mạch…

Không có xét nghiệm đông máu nào đơn độc có khả năng cung cấp thông tin đầy đủ.

Khó có sự tương quan trực tiếp giữa biểu hiện lâm sàng chảy máu và sự kéo dài của INR và aPTT cũng như fibrinogen, là những yếu tố phụ thuộc vào thuốc thử và nhiệt độ. Xét nghiệm đông máu thường thực hiện ở 370C hơn là ở nhiệt độ cơ thể bệnh nhân. Hơn nữa, những xét nghiệm này không phát hiện được một số bất thường cầm máu như rối loạn chức năng tiểu cầu, tiêu sợi huyết quá mức và thiếu yếu tố XIII. Đồng thời chúng cũng không xác định số lượng đóng góp tương đối của các yếu tố tiền đông máu và chống đông.

Gần đây, những xét nghiệm TEG và ROTEM có thể xác định được bệnh lý đông máu. Những tham số trên TEG/ROTEM có thể cung cấp những thành phần riêng biệt trong quá trình đông máu => cung cấp thông tin để truyền những chế phẩm máu phù hợp tình trạng bệnh nhân hiện tại. Chúng có thể xác định được tiêu sợi huyết quá mức, và những bất thường cầm máu không thể phát hiện bằng INR, aPTT. INR và aPTT chỉ đánh giá đông máu huyết tương, còn TEG/ROTEM có thể đánh giá tất cả các pha cầm máu, chẳng hạn sự đóng góp của tiểu cầu trong cầm máu ban đầu cũng như vai trò của yếu tố XIII trong ổn định cục máu đông.Những XN này có thể thực hiện ở đúng nhiệt độ bệnh nhân nên có thể nhạy hơn trong xác định bệnh lý đông máu do hạ thân nhiệt.

Một số lưu đồ hướng dẫn trong truyền máu khối lượng lớn

National Blood Authority (2011), “Critical Bleeding/Massive Transfusion”, In: Patient Blood Management Guidelines.

Bouglé et al (2013), Resuscitative strategies in traumatic hemorrhage shock, Annals of Intensive Care, 3:1

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tiếng Việt

1. Thông tư số 26/2013/TT-BYT ngày 16/09/2013 Hướng dẫn hoạt động truyền máu

Tiếng Anh

1. Adele Visser et al (2011), “Blood product utilisation during massive transfusions: audit and review of literature”, SA orthopeadic Journal, 10(4), pp:2309-8309.

2. Boffard KD et al (2005), “Recombinant Factor VIIa as Adjunctive Therapy for Bleeding Control in Severely Injured Trauma Patients: Two Parellel Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Clinical Trials”, Journal Trauma, 59(1), pp:8-15.

3. Bouglé et al (2013), “Resuscitative strategies in traumatic hemorrhage shock”, Annals of Intensive Care, 3(1), pp:1-9.

4. Critical practice guideline: RBC transfusion in adult trauma and critical care, Crit Care Med 2009, 37(12)

5. Faraoni D and Van Der Linden P (2014), “A systematic review of antifibrinolytics and massive injury”, Minerva Anestesiol, 80(10), pp:1115-22.

6. Halmin et al (2016), “Epidemiology of Massive Transfusion: A Binational Study From Sweden and Denmark”, Crit Care Med, 44 (3), pp:468-77.

7. Jang -Cun Yang et al (2015), “Balenced ratio of plasma to packed red blood cells improves outcomes in massive transfusion: A large multicenter study”, Experimental and Therapeutics Medicine, 10(1), pp:37-42.

8. John R Hess (2016), “Massive blood transfusion”,  from https://www.uptodate.com.

9. Karent et al (2009), “A high ratio of plasma and platelets to packed red blood cells in the first 6 hours of massive transfusion improves outcomes in a large multicenter study”, The American Journal of Surgery, 197(5), pp:565–570.

10. Kristen et al (2009), “Massive Transfusion”, Chest journal, 136(6), pp:1654-1667

11. Mitra et al (2014), “Massive blood transfusions post trauma in the elderly compared to younger patients”, Injury, 45(9), pp:1296-300.

12. Murphy et al (2015), “Massive transfusion red blood cell to plasma and platelet unit ratios for resuscitation of massive hemorrhage”, Current opinion in Hematology, 22(6), pp:533-539.

13. National Blood Authority (2011), “Critical Bleeding/Massive Transfusion”, In: Patient Blood Management Guidelines.