CN Trịnh Ngọc Phước - Khoa Huyết học

VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

Là một bệnh viêm không đặc hiệu xảy ra ở các khớp gây tổn thương màng hoạt dịch, sụn khớp và đầu xương dưới sụn, diễn biến mạn tính dẫn đến tình trạng dính và biến dạng khớp. Viêm khớp dạng thấp có biểu hiện viêm khớp và sự có mặt của yếu tố dạng thấp trong máu. Viêm khớp dạng thấp là bệnh tự miễn khá điển hình ở người, dưới dạng viêm mãn tính ở nhiều khớp ngoại biên với biểu hiện khá đặc trưng: sưng, đau khớp.

ANTI-CCP

Kháng thể CCP (Anti-CCP) là tự kháng thể được sản xuất bởi hệ thống miễn dịch trực tiếp chống lại peptide citrullinated vòng. Citrulline được sản xuất tự nhiên trong cơ thể như là một phần của sự trao đổi chất của các argininelà một acid amin. Tuy nhiên, trong một số protein, việc chuyển đổi từ arginine thành citrulline sản xuất các cấu trúctrung gian tạo thành một vòng tuần hoàn được gọi là peptide citrulline. Sự biến đổi này và sản xuất kháng thể CCP thường xảy ra ở những người bị viêm khớp dạng thấp (Rheumatic Arthritis). Có suy đoán rằng sự hình thành CCP có thể đóng một vai trò trong quá trình viêm tự miễn thấy trong các khớp của những viêm khớp dạng thấp. Các xét nghiệm phát hiện kháng thểCCP và các đo lường kháng thể CCP trong máu giúp chẩn đoán viêm khớp dạng thấp. Anti CCP là một maker rất quan trọng và có giá trị trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh viêm khớp. Nó có độ nhạy cao và đặc hiệu hơn yếu tố RF (Rheumatic Factor) trong chẩn đoán sớm khi bệnh nhân chưa có dấu hiệu lâm sàng.

Có thể dự đoán sự tiến triển của bệnh viêm khớp khi chưa có dấu hiệu bất thường của khớp.Có thể phát hiện ở những người khỏe mạnh nhiều năm trước khi chua có dấu hiệu viêm khớp trên lâm sàng

Cơ chế sản xuất anti - CCP

Lần đầu tiên Maker chẩn đoán viêm khớp dạng thấp được mô tả vào năm 1964

Yếu tố kháng Perinuclear đã trực tiếp hướng đến các thành phần cấu tạo Keratohyaline gần lão hóa của nhân tế bào, sau đó phát hiện có sự tổng hợp các sợi filaggrin. Filaggrin đặc trưng cho viêm khớp dạng thấp. Mặc dầu APF đặc trưng cho viêm khớp dạng thấp tuy nhiên kỹ thuật chiếc tách rất phức tạp nên APF không được sử dụng rộng rãi. Anti Keratin antibodies  AKA được mô tả vào năm 1979, Filaggrin liên kết chặt chẽ với keratin trong các tế bào lão hõa. APF và KAK có tính đặc hiệu hơn với viêm khớp dạng thấp hơn yết tố RF. Kể từ năm 1998 đã cho bằng chứng rõ ràng rằng tất cả các kháng thể trên có liên quan với Citrulline của protein đích. Citrulline là một aminoacid không no, được tạo ra bởi một lượng dư arginine trong một số protein do tác động của peptidylarginine deiminase (PAD). Có một vài isotypes của enzyme này trong dịch viêm khớp PAD 2 and PAD 4 rất phong phú, các enzymes này là nguyên nhân tạo ra các Citrulline tại các khớp cũng như fibrin.

Các citrulline hòa hợp với kháng nguyên hệ bạch cầu DR4 và kháng thể kết hợp chặc chẽ hơn với arginine tương ứng có chứa peptide, những phát hiện của sự liên kết đáp ứng miễn dịch này đã làm rõ hơn sinh lý bệnh của viêm khớp dạng thấp.

Các citrulline trong dịch khớp có thể là những tự kháng thể chính gây đáp ứng miễn dịch tại chỗ và được phát hiện bởi anti CCP và các kháng thể chống Citrulline filaggrin ở khớp. Ngoài ra haplotypes của PADI4 có thể  liên quan đến viêm khớp.

Nghiên cứu chi tiết của các peptide filaggrin citrullie cho thấy bệnh nhân có nồng độ citruline khác nhau với từng giai đoạn viêm khớp dạng thấp, và nồng độ nồng độ citruline có sự tuyến tính khác nhau điều này khẳng định có một phản ứng đa giá.  Các vùng quanh khớp chưa một lượng lớn citruline  rất quan trong cho phản ứng, do đó không phải tất cả các peptide đều phản ứng với kháng thể trong huyết thanh. Lần đầu tiên Anti CCP (CCP1) được định lượng bằng phản ứng Elisa, sử dụng nhiều epitope filaggrin, có độ đặc hiệu cho viêm khớp dạng thấp.Sự khác nhau về chu kỳ của epitope đã được bắt chước giống hệt với cấu hình của Epitope đã lựa chọn của citrulline peptides để cho ra thế hệ thứ 2 Anti – CCP2

HUYẾT THANH HỌC CHẨN ĐOÁN TỰ KHÁNG THỂ TRONG VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

Nửa thế kỷ qua RF đã được dùng như một maker trong chẩn đoán viêm khớp dạng thấp. IgM RF là isotype phổ biến nhất, ngoài viêm khớp dạng thấp ra nó còn xuất hiện trong một vài bệnh lý khác. IgA RF  dễ dàng phát phiên hơn so với IgG RF, có thể do kháng thể liên quan tác dụng trực tiếp lên mãnh FC-gamma của Epitopes của tế bào Limpho T trưởng thành hơn là IgM RF trong viêm khớp. Việc kết hợp xác đinh IgM và IgA RF trong huyết thanh là có giá trị cao trong chẩn đoán viêm khớp dạng thấp. Nhiều nghiên cứu đã so sánh độ nhạy và độ dặc hiệu của RF và Anti CCP trong chẩn đoán viêm khớp dạng thấp đã công bố đều sủ dụng CCP1. Nói chung độ nhạy của Anti CCP vo với RF (50-70%) tuy nhiên độ đặc hiệu cao hơn 90-95%. Nhiều nghiên cứu gần đây sủ dụng CCP 2 cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu với viêm khớp cao hơn CCP1

SỬ DỤNG ANTI-CCP TRONG LÂM SÀNG

Trong giai đoạn dầu của bệnh, dấy hiệu lâm sàng không đặc hiệu, và bệnh nhân không thực hiện đầy đủ tiêu chẩn phân loại bệnh theo ACR. Vì vậy xác định bệnh dựa vào tự kháng thể Anti CCP cho giá trị chẩn đoán rất quan trọng. Anti CCP có thể phát hiện khảng 50-60% bệnh nhân ở viêm khớp dạng thấp ở giai đoạn đầu. Độ đặc hiệu của anti CCP khoảng 95-98% không phân biệt viêm khớp dạng thấp hay viêm khớp. IgM RF được hình thành ở một số bệnh nhân, tuy nhiên với độ nhạy thấy không đặc hiệu cho viêm khớp dạng thấp. Một nghiên cứu sử dụng anti CCP1 đã cho thấy độ nhạy của  55% và độ đặc hiệu 97% đặc hiệu cho viêm khớp dạng thấp. Khi cả 2 anti CCP và IgM RF đều dương tính sớm ở giai đoạn dầu của bệnh viêm khớp dạng thấp. Nhiều nghiên cứu gần đây sử dụng CPP2 cho thấy tỷ lệ cao ở bệnh nhân kiểm tra lần đầu. Một nghiên cứu kháng thể anti-CCP được thực hiện ở 70 bệnh nhân. Một điều thú vị, khi sử dụng mẫu huyết thanh lưu trữ, anti CCP có thể xác định bệnh viêm khớp trước đó 1.5-9 năm. Một nghiên cứ sử dụng CCP2 cho thấy đực sự tiến triển của viêm khớp thành viêm khớp dạng thấp ở 93% bệnh nhân dương tính với Anti CCP, và 25% bệnh nhân có Anti CCP âm tính tiển triểu thành viêm đa khớp sau 3 năm. Trong nghiên cứu viêm đa khớp và thấp khớp, anti CCP (CCP1) đã được tìm thấy trong 55%  ở cả 2 trường hợp, điều này chỉ ra rằng bệnh thấp khớp có liên quan chặt chẽ và tiến triển đến viêm khớp dạng thấp

Một vài quan sát đã chỉ ra rằng anti CCP dương tính ở giai đoạn đầu của viêm đa khớp dạng thấp có thể phát triển thành bệnh thoái hóa khớp hơn là những người không có anti CCP. Một nhóm điều tra khác  cũng đã xác nhận điều này và kết luận giá trị của anti CCP cao hơn nhiều so với IgM RF trong tiên lượng và dự doán bện thoái hóa khớp.Sử dụng kết quả của anti CCP trong việc quyết định một phát đồ điều trị sớm cho bệnh nhân là vấn đề cần được quan tâm. Ngoài ra nồng độ anti CCP và liệu pháp điều trị cũng được quan tâm. Sử dụng kháng thể anti CCP  cho phép lâm sàng dự đoán tốt hơn các chẩn đoán và tiên lượng cho bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Jansen AL et al. J Rheumatol 2002;29:2074-6.
2. Kroot EJ et al. Arthritis Rheum 2000;43:1831-5
3. Rantapää-Dahlqvist S et al. Arthritis Rheum 2003 (in press).
4. Schellekens GA et al. J Clin Invest 1998;101:273-81
5. Salvador G et al. Rheumatology (Oxford) 2003;42:972-5.