BSCKII. Lê Tự Định

Ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa (DTC) bao gồm các loại ung thư biểu mô nhú, ung thư biểu mô nang và ung thư biểu mô tế bào ưa acid, chiếm phần lớn (>90%) trong tất cả các ca ung thư tuyến giáp. Tại Hoa Kỳ, ước tính có 44.020 trường hợp ung thư tuyến giáp mới trong năm 2024, 2,3 so với con số 37.200 ca vào năm 2015 khi các hướng dẫn cuối cùng của Hiệp hội Tuyến giáp Hoa Kỳ (ATA) được công bố. Tỷ lệ mắc bệnh hàng năm đã tăng gấp ba lần, từ 4,9 trên 100.000 người vào năm 1975 lên 14,3 trên 100.000 người vào năm 2015.

Có nhiều phương pháp điều trị ung thư tuyến giáp: phẫu thuất, iode phóng xạ, xạ trị, hóa trị, liệu pháp nhắm trúng đích, liệu pháp hormon thay thế….

Trong đó liệu pháp Hormon thay thế là một phương pháp điều trị nhằm thay thế hoặc bổ sung các hormon được sinh sản bởi tuyến giáp nhằm mục đích:

• Thay thế hormon tuyến giáp sau phẫu thuật.
• Ức chế sự phát triển của tế bào ung thư tuyến giáp.

Theo khuyến nghị của Hiệp hội tuyến giáp Hoa Kỳ (ATA) năm 2025:

A. Không khuyến nghị duy trì việc ức chế TSH lâu dài cho các bệnh nhân mắc bệnh ở mức độ rủi ro thấp hoặc trung bình mà không có bằng chứng tái phát về mặt sinh hóa hoặc cấu trúc. (Khuyến nghị có điều kiện, Mức độ tin cậy của bằng chứng thấp)

B. Nên đánh giá lại lợi ích so với rủi ro của việc ức chế TSH và mục tiêu TSH theo thời gian. (Tuyên bố Thực hành Tốt)

Giới thiệu về TSH và Bệnh Ung thư Biểu mô Tuyến giáp (DTC)

Các tế bào ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa (DTC) có thụ thể TSH trên màng tế bào của chúng và đáp ứng với sự kích thích của TSH bằng cách tăng cường biểu hiện của một số protein đặc hiệu cho tuyến giáp (chẳng hạn: Tg, NIS) và tăng tốc độ tăng trưởng tế bào. Trong quá khứ, việc ức chế TSH bằng cách sử dụng liều LT4 (hormone tuyến giáp) cao hơn mức sinh lý đã được dùng để điều trị bệnh nhân DTC nhằm giảm nguy cơ tái phát hoặc làm chậm quá trình tiến triển của bệnh. Mặc dù có cơ sở sinh lý cho thấy việc ức chế TSH có thể mang lại lợi ích trong một số trường hợp, nhưng vẫn có nhiều kết quả trái chiều về việc bệnh nhân nào nên hoặc không nên được ức chế TSH và mức độ ức chế TSH tối ưu là bao nhiêu. Các nghiên cứu hiện có về vai trò của việc ức chế TSH trong quản lý DTC có nhiều hạn chế, bao gồm cỡ mẫu nhỏ ở một số nghiên cứu và tỷ lệ biến cố thấp ở nhiều nghiên cứu khác. Việc so sánh và đánh giá các nghiên cứu hiện có rất phức tạp do thời gian theo dõi khác nhau, mức độ nghiêm trọng của bệnh khác nhau trong các nhóm nghiên cứu, và các cách phân loại TSH cũng khác nhau.

Các Nghiên cứu Hỗ trợ và Tranh cãi về Việc Ức chế TSH

Đã có một số ấn phẩm về mức TSH và kết quả điều trị DTC do NTCTCSG thực hiện. Nghiên cứu NTCTCSG gần đây nhất được công bố vào năm 2015. Các mức TSH trung bình được tạo ra với các phạm vi xác định tương quan với mức độ ức chế hormone tuyến giáp: ức chế mạnh (TSH không thể phát hiện đến dưới mức bình thường), ức chế vừa phải (TSH dưới mức bình thường đến bình thường), và không ức chế (TSH bình thường đến cao). Nghiên cứu này có thời gian theo dõi trung bình là 6 năm và cho thấy trong số 3238 bệnh nhân DTC, có sự cải thiện về tỷ lệ sống sót tổng thể và tỷ lệ sống không bệnh ở tất cả các giai đoạn khi mức TSH trung bình nằm trong phạm vi ức chế vừa phải (nghĩa là TSH dưới mức bình thường đến bình thường), và không có thêm sự cải thiện nào ở bất kỳ giai đoạn nào khi mức TSH trung bình nằm trong phạm vi không thể phát hiện đến dưới mức bình thường.

Dù có những dữ liệu mâu thuẫn, bằng chứng ủng hộ việc ức chế TSH đến từ một phân tích tổng hợp năm 2002 mô tả 4174 bệnh nhân ung thư tuyến giáp, trong đó 2880 người được ức chế TSH (được định nghĩa là TSH dưới giới hạn dưới của phạm vi bình thường, tức là dưới 0.4–0.5 mIU/L). Nghiên cứu này cho thấy có mối liên hệ giữa liệu pháp ức chế TSH và giảm tỷ lệ các biến cố lâm sàng bất lợi nghiêm trọng (được định nghĩa là bệnh tiến triển, tái phát hoặc tử vong; RR = 0.73 [CI 0.60–0.88]; p < 0.05). Trong một nghiên cứu quan sát hồi cứu đơn trung tâm gần đây hơn trên 366 bệnh nhân DTC liên tiếp với thời gian theo dõi trung bình là 8.85 năm, có mối liên hệ tích cực giữa mức TSH trong huyết thanh và nguy cơ tái phát bệnh cũng như tỷ lệ tử vong liên quan đến ung thư, với ngưỡng 2 mIU/L là điểm phân biệt giữa sống không bệnh và tái phát hoặc tử vong. Trong một nghiên cứu hồi cứu trên 141 bệnh nhân với thời gian theo dõi trung bình là 95 tháng, TSH bị ức chế liên tục (tức là TSH ≤0.05 mIU/L) có liên quan đến thời gian sống không tái phát dài hơn so với khi mức TSH huyết thanh luôn ≥1 mIU/L, và mức độ ức chế TSH là một yếu tố dự báo độc lập về tái phát trong phân tích đa biến. Một nghiên cứu hồi cứu hồ sơ bệnh án trên 157 bệnh nhân di căn xa từ DTC cho thấy tỷ lệ sống sót đặc hiệu cho ung thư tuyến giáp được cải thiện nếu mức TSH trung bình ≤0.1 mIU/L so với mức không ức chế, nhưng không có thêm sự cải thiện nào về kết quả khi ức chế TSH xuống <0.03 mIU/L so với ≤0.1 mIU/L.

Cũng có những nghiên cứu phản đối lợi ích của việc ức chế TSH. Một nghiên cứu đoàn hệ trên 867 bệnh nhân rủi ro trung bình và cao mắc DTC được điều trị bằng phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ tuyến giáp và RAI cho thấy việc ức chế TSH không có mối liên hệ nào với thời gian sống không tiến triển sau 5 năm. Một loạt nghiên cứu hồi cứu tương tự trên 166 bệnh nhân rủi ro trung bình và cao với Tg trước phẫu thuật <1 ng/mL cho thấy nguy cơ tái phát bệnh không khác nhau dựa trên mức TSH <0.1 mIU/L, 0.1–0.5 mIU/L, 0.5–2.0 mIU/L, hoặc >2.0 mIU/L, và chỉ có bốn bệnh nhân tái phát trong thời gian theo dõi trung bình là 5.8 năm.

Cũng có dữ liệu mâu thuẫn về mục tiêu TSH và việc sử dụng hormone tuyến giáp ở những bệnh nhân rủi ro thấp đã trải qua phẫu thuật cắt thùy như được mô tả dưới đây. Một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên nhỏ đã so sánh kết quả ở 218 bệnh nhân PTC được sử dụng LT4 để duy trì mức TSH bị ức chế so với 215 bệnh nhân có mức TSH được duy trì trong phạm vi bình thường. 936 Hầu hết các bệnh nhân trong nghiên cứu này không trải qua phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ tuyến giáp hoặc RAI, và mức Tg không được theo dõi hoặc báo cáo. 936 Nghiên cứu này cho thấy thời gian sống không bệnh không khác biệt đáng kể giữa nhóm có mức TSH bình thường (TSH 0.4–5 mIU/L) so với nhóm có mức TSH bị ức chế (TSH <0.01 mIU/L). Bệnh nhân có PTC T1a, di căn xa, tuổi ≥80, bệnh Graves, bệnh tim thiếu máu cục bộ/rối loạn nhịp tim hoặc loãng xương nặng không đủ điều kiện tham gia thử nghiệm. Một nghiên cứu khác đã hồi cứu 1528 bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật cắt thùy tuyến giáp cho bệnh rủi ro thấp và nhận thấy rằng trong thời gian theo dõi 5.6 năm, chỉ 1.4% tái phát. Không có sự khác biệt về tái phát giữa các bệnh nhân có mức TSH trong phạm vi <0.5, 0.5–1.9, 2.0–4.4, hoặc >4.5 mIU/L. Một nghiên cứu hồi cứu riêng biệt với 2297 bệnh nhân rủi ro thấp, trung bình và cao đã trải qua phẫu thuật cắt thùy cho DTC cho thấy với thời gian theo dõi trung bình là 70 tháng, mức TSH trung bình không ảnh hưởng đến nguy cơ tái phát. Ngược lại, một nghiên cứu hồi cứu trên 1047 bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật cắt thùy tuyến giáp cho PTC rủi ro thấp hoặc trung bình đã báo cáo rằng mức TSH ở năm thứ nhất là một yếu tố nguy cơ độc lập cho tái phát, với tái phát thường xuyên hơn ở mức TSH >1.85 mIU/L. Một đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp năm 2024 đánh giá vai trò của việc ức chế TSH ở bệnh nhân DTC rủi ro trung bình và cao cho thấy thời gian sống không tiến triển, thời gian sống không bệnh và thời gian sống không tái phát không khác biệt đáng kể giữa các nhóm ức chế TSH và không ức chế.

Mục tiêu TSH và Các Yếu tố Thực tiễn

Vì mong muốn tránh phải thay thế hormone tuyến giáp là một lý do khiến một số bệnh nhân rủi ro thấp chọn phẫu thuật cắt thùy thay vì cắt bỏ toàn bộ tuyến giáp, nên mục tiêu TSH tối ưu rất liên quan đến việc ra quyết định điều trị. Mục tiêu TSH cho những bệnh nhân có rủi ro tái phát ung thư tuyến giáp thấp hoặc trung bình (sau khi cắt bỏ toàn bộ tuyến giáp hoặc sau khi cắt thùy tuyến giáp) là trong phạm vi tham chiếu bình thường. Các nghiên cứu trước đây cho thấy rằng nếu mục tiêu TSH nằm trong phạm vi bình thường, khoảng 70–80% bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật cắt thùy có thể tránh được việc bổ sung hormone tuyến giáp. Ngược lại, nếu mục tiêu TSH là 0.5–2.0 mIU/L, chỉ có 20–30% bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật cắt thùy có thể tránh được việc bổ sung hormone tuyến giáp. Nếu TSH trên phạm vi tham chiếu bình thường (sau khi cắt bỏ toàn bộ tuyến giáp hoặc sau khi cắt thùy tuyến giáp), thì liệu pháp hormone tuyến giáp nên được bắt đầu. Liệu pháp thay thế hormone tuyến giáp thường xuyên được bắt đầu trong 2 năm đầu sau phẫu thuật cắt thùy tuyến giáp, nhưng đối với một phần tư số bệnh nhân, nó được bắt đầu muộn hơn.

Gần đây đã có các nghiên cứu khám phá vai trò của việc ức chế TSH trong quá trình giám sát tích cực, cũng cho kết quả mâu thuẫn. Trong một nghiên cứu trên 322 bệnh nhân có PTC T1a và chọn giám sát tích cực, không có mối liên hệ đáng kể nào giữa mức TSH trung bình và sự phát triển của khối u. Tuy nhiên, một nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm trên 234 bệnh nhân PTC T1a đang được giám sát tích cực đã sử dụng mức TSH trung bình có trọng số thời gian và cho thấy rằng đối với bệnh nhân dưới 50 tuổi, mức TSH trung bình có trọng số thời gian >1.74 mIU/L có liên quan đến sự tiến triển của bệnh (được định nghĩa là thể tích khối u tăng ≥50%, kích thước tăng ≥3 mm hoặc di căn hạch bạch huyết mới). Ngoài ra, một nghiên cứu tiền cứu từ ba bệnh viện giới thiệu ở Hàn Quốc bao gồm 699 người tham gia được giám sát tích cực và thấy rằng TSH huyết thanh từ 7 mU/mL trở lên dự đoán sự tiến triển của khối u. Một nghiên cứu trên 2509 bệnh nhân ung thư vi biểu mô tuyến giáp nhú rủi ro thấp được giám sát tích cực, chỉ một nhóm nhỏ được điều trị bằng LT4, cho thấy điều trị bằng LT4 có thể liên quan đến việc giảm sự phát triển của khối u.

Khi điều trị cho bệnh nhân bằng liệu pháp thay thế hormone tuyến giáp, điều quan trọng là phải xem xét các vấn đề thực tiễn như khả năng duy trì mức TSH mục tiêu một cách nhất quán mà không quá liều hoặc thiếu liều, cũng như các vấn đề liên quan đến lâm sàng như cân bằng lợi ích và rủi ro của việc ức chế TSH. Cần phải nhận ra rằng việc nhắm mục tiêu và duy trì các mục tiêu TSH cụ thể có thể khó khăn trong thực tế. Ví dụ, khi sử dụng các mức TSH mục tiêu theo hướng dẫn của ATA năm 2015, trong số 1125 bệnh nhân DTC được điều trị tại 21 trung tâm y tế, chỉ có 29% có mức TSH ở phạm vi tham chiếu bình thường mặc dù 82.8% có mức độ tuân thủ điều trị tốt hoặc vừa phải. Khoảng 50% bệnh nhân được điều trị quá liều và 20% được điều trị thiếu liều.

Cân bằng Lợi ích và Rủi ro

Lợi ích tiềm năng của TSH bị ức chế lớn hơn ở những bệnh nhân có nguy cơ tái phát hoặc tử vong cao. Khi xem xét lợi ích và rủi ro, có thể có nhiều lợi ích hơn ở những bệnh nhân có bệnh tiến triển. Ngược lại, đối với những bệnh nhân có nguy cơ tái phát thấp, rủi ro của việc ức chế TSH có thể vượt quá bất kỳ lợi ích tiềm năng nào. Một số tác dụng phụ được công nhận của việc ức chế TSH xuất phát từ các nghiên cứu về cường giáp dưới lâm sàng nội sinh hoặc từ các nghiên cứu về cường giáp dưới lâm sàng ngoại sinh không bao gồm bệnh nhân ung thư tuyến giáp. Dựa trên các nghiên cứu trước đây, các kết quả bất lợi được công nhận của TSH thấp bao gồm làm trầm trọng thêm chứng đau thắt ngực ở bệnh nhân mắc bệnh tim thiếu máu cục bộ, tăng nguy cơ rung nhĩ và đột quỵ (đặc biệt ở bệnh nhân lớn tuổi), tăng nguy cơ tử vong do tim mạch, và tăng nguy cơ loãng xương và có thể gãy xương ở phụ nữ sau mãn kinh.

Các rủi ro tương tự, đặc biệt liên quan đến sức khỏe xương ở phụ nữ lớn tuổi, đã được tìm thấy trong các nghiên cứu đánh giá việc ức chế TSH cho bệnh ung thư tuyến giáp. Tầm quan trọng của việc cân bằng lợi ích và rủi ro được minh họa trong một nghiên cứu trên 771 bệnh nhân có rủi ro tái phát thấp đến trung bình đã trải qua phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ tuyến giáp. Trong nhóm này, 5.6% bị tái phát ung thư tuyến giáp, 3.9% được chẩn đoán mắc bệnh loãng xương và 2.3% được chẩn đoán mắc rung nhĩ. Mặc dù có nguy cơ tái phát tương tự, bệnh nhân có TSH ≤0.4 mIU/L có nguy cơ cao hơn mắc rung nhĩ và loãng xương. Một nghiên cứu quan sát cho thấy nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân và tử vong do tim mạch tăng lên ở bệnh nhân DTC so với dân số đối chứng. Các tác giả cũng cho thấy tỷ lệ sống sót ở bệnh nhân thấp hơn khi TSH huyết thanh <0.02 mIU/L. Do đó, mục tiêu TSH tối ưu cho từng bệnh nhân cụ thể phải cân bằng giữa lợi ích tiềm năng của việc ức chế TSH với tác hại có thể có từ nhiễm độc giáp dưới lâm sàng, đặc biệt ở những bệnh nhân có các bệnh lý có thể trở nên trầm trọng hơn do việc ức chế TSH quá mạnh.

(Nguồn: 2025 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Differentiated Thyroid Cancer, Thyroid, Vol. 35, No. 8)