Các dấu ấn sinh học mới liên quan đến chức năng thận

Bs Lê Văn Tuấn - 

Dấu ấn sinh học là một chỉ số đo được về một trạng thái sinh học cụ thể, đặc biệt là dấu ấn liên quan đến nguy cơ, sự hiện diện hoặc giai đoạn của bệnh. Dấu ấn sinh học có thể được sử dụng lâm sàng để sàng lọc, chẩn đoán hoặc theo dõi hoạt động của bệnh và hướng dẫn điều trị nhắm mục tiêu phân tử hoặc đánh giá đáp ứng điều trị.

Phát hiện dấu ấn sinh học rất phức tạp và liên quan đến nhiều giai đoạn. Quá trình khám phá dấu ấn sinh học đã được mô tả là có 6 giai đoạn sau đây, mỗi giai đoạn đều có những thách thức riêng:

  1. Khám phá
  2. Trình độ chuyên môn
  3. Xác minh
  4. Nghiên cứu tối ưu hóa khảo nghiệm
  5. Xác nhận lâm sàng
  6. Thương mại hóa

Dấu ấn sinh học lý tưởng có các đặc điểm chung sau đây :

dauan1

Hiện nay, creatinine huyết thanh, được sử dụng để tính toán tốc độ lọc cầu thận (GFR), là dấu hiệu được sử dụng phổ biến nhất của chức năng thận. Tuy nhiên, nó không phải là một dấu ấn sinh học lý tưởng, vì những lý do sau:

Mặc dù một cuộc thảo luận toàn diện về các dấu ấn sinh học riêng lẻ nằm ngoài phạm vi đánh giá này, chúng tôi sẽ mô tả ngắn gọn các dấu ấn sinh học được chọn đang được điều tra để sử dụng trong các tình trạng thận khác nhau, bao gồm:

  1. Bệnh thận mãn tính (CKD) 
  2. Tổn thương thận cấp tính (AKI)
  3. Các dạng viêm cầu thận khác nhau (GN) 
  4. Bệnh thận đa nang chi phối tự thân (ADPKD) 

Đặc điểm của một dấu hiệu lý tưởng cho bệnh thận

Dấu ấn sinh học lý tưởng cho tổn thương thận cấp tính (AKI) hoặc bệnh thận mạn tính (CKD) nên có các đặc điểm sau đây :

DẤU ẤN SINH HỌC CỦA BỆNH THẬN MÃN TÍNH

Creatinine huyết thanh và albumin niệu tạo thành cốt lõi của hầu hết các mô hình dự đoán CKD và nguy cơ tiến triển. Tuy nhiên cả hai dấu ấn sinh học này cho thấy sự thay đổi tương đối muộn trong quỹ đạo bệnh

Dấu ấn sinh học của bệnh thận mãn tính (CKD) bao gồm:

Cystatin C

Cystatin C là một chất ức chế 13-kD cysteine protease đã trở nên phổ biến trong việc đo chức năng thận và xác định tỷ lệ lọc cầu thận ước tính (eGFR). Như với creatinine huyết thanh, nồng độ cystatin C cao hơn có liên quan đến giới tính nam, chiều cao và cân nặng lớn hơn và khối lượng cơ thể gầy cao hơn. 

Tuy nhiên, bằng chứng hỗ trợ việc bổ sung các phép đo cystatin C để đo creatinine trong việc tính toán eGFR như là một thử nghiệm confirmatory cho CKD. Hợp tác dịch tễ học bệnh thận mãn tính (CKD-EPI) báo cáo rằng việc sử dụng cả creatinine và cystatin C để tính toán eGFR cung cấp độ chính xác và chính xác cao hơn và dẫn đến phân loại GFR đo chính xác hơn ở mức dưới 60 ml / phút / 1,73 m2 - ngưỡng chẩn đoán CKD. 

Shlipak et al báo cáo rằng việc thêm nồng độ cystatin C trong tính toán eGFR ở bệnh nhân CKD cung cấp một ước tính chính xác hơn về nguy cơ tử vong từ bất kỳ nguyên nhân nào, và ở mức độ thấp hơn nguy cơ tử vong do nguyên nhân tim mạch và bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD). 

Đáng chú ý nhất, khi eGFR được tính bằng cả creatinine và cystatin C, các nhà điều tra này đã tìm thấy mối liên hệ tuyến tính nhất quán với tăng nguy cơ tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào và do nguyên nhân tim mạch đối với tất cả các mức eGFR dưới khoảng 85 ml/min/1,73m 2 , cao hơn ngưỡng 60 ml/min/1,73 m2 để phát hiện CKD bằng creatinine dựa trên eGFR. [59] 

Phương trình kết hợp cystatin C và creatinine huyết thanh thực hiện tốt hơn so với một trong hai phép đo một mình trong chẩn đoán CKD. Kết hợp creatinine trong huyết thanh, cystatin C và tỷ lệ albumin-to-creatinine trong nước tiểu cũng cải thiện phân tầng nguy cơ và đánh giá tiến triển và tỷ lệ tử vong của CKD. 

Protein β-Trace (BTP)

BTP, còn được gọi là lipocalin prostaglandin D2 synthase, là một lipocalin glycoprotein đã được nghiên cứu trong việc đánh giá chức năng thận. Trong một báo cáo từ nhóm nghiên cứu bệnh thận nhẹ đến trung bình (MMKD), BTP cung cấp dự đoán nguy cơ đáng tin cậy cho sự tiến triển CKD. [61] Trong một nghiên cứu trên 800 người Mỹ gốc Phi bị tăng huyết áp CKD, mức BPT cao hơn có liên quan chặt chẽ với tiến triển thành ESRD, so với các dấu hiệu truyền thống của chức năng thận như GFR đo được. Mặc dù đầy hứa hẹn, BTP yêu cầu xác nhận trong quần thể CKD lớn.

Inker et al nghiên cứu BTP trong một cơ sở dữ liệu tổng hợp của 3 quần thể với CKD và kết luận rằng BTP ít bị ảnh hưởng bởi tuổi tác, giới tính, và chủng tộc hơn creatinine và ít bị ảnh hưởng bởi chủng tộc hơn cystatin C. Tuy nhiên, BTP cung cấp các ước tính GFR kém chính xác hơn so với phương trình creatinine CKD-EPI và cystatin C. 

Lipocalin liên quan đến Bạch cầu trung tính Gelatinase (NGAL)

Ngoài vai trò tiềm năng của nó trong chẩn đoán AKI, NGAL cũng có thể là một dấu ấn sinh học hữu ích ở bệnh nhân CKD. Các nghiên cứu trong một chủng chuột phát triển tổn thương thận nghiêm trọng khi giảm nephron đã cho thấy NGAL là một chỉ số tích cực trong sự tiến triển của bệnh thận. 

Trong một nghiên cứu cắt ngang trên 80 bệnh nhân không phải là bệnh nhân tiểu đường với giai đoạn CKD 2–4, huyết thanh NGAL đã được tìm thấy tăng ở những người có CKD tiên tiến nhất. Hơn nữa, tăng nồng độ NGAL tiết niệu và huyết thanh đã được ghi nhận trong một loạt các bệnh thận, bao gồm bệnh thận IgA, bệnh thận đa nang tự thân và bệnh thận tiểu đường.

NGAL đã được chứng minh là một dấu ấn sinh học đầy hứa hẹn để xác định CKD về nguyên nhân không chắc chắn, đang trở thành dịch bệnh trong các cộng đồng nông nghiệp ở Sri Lanka.

Phân tử chấn thương thận 1 (KIM-1)

Khi KIM-1 được thể hiện trong các tế bào biểu mô thận của chuột, những con vật này phát triển viêm thận kẽ tự phát và tiến triển với xơ hóa dẫn đến suy thận với thiếu máu, protein niệu, tăng phốt phát, tăng huyết áp, phì đại tim và tử vong - những phát hiện tương đương với bệnh thận tiến triển ở người. Do đó, biểu hiện KIM-1 duy trì đã được đề xuất để thúc đẩy xơ hóa thận và cung cấp một liên kết cơ học giữa chấn thương cấp tính và tái phát với CKD tiến bộ.

Trong một nghiên cứu hồi cứu của bệnh nhân không bị bệnh thận, protein niệu, không tiểu đường, nồng độ KIM-1 trong nước tiểu được tìm thấy là tăng cao, nhưng sau đó giảm khi bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế enzyme chuyển đổi angiotensin hoặc chế độ ăn ít natri. Những phát hiện này cho thấy vai trò tiềm năng của KIM-1 như một thước đo hiệu quả điều trị.

Trong một nghiên cứu về bệnh nhân tiểu đường loại 1 và protein niệu, nồng độ KIM-1 trong huyết thanh ở mức cơ bản dự đoán mạnh mẽ tỷ lệ mất GFR ước tính và nguy cơ ESRD trong 5-15 năm theo dõi, xác định KIM-1 là dấu hiệu cho CKD và dự đoán tiến triển CKD. 

Giống như NGAL tiết niệu, KIM-1 đã cho thấy một số lời hứa như là một dấu ấn sinh học tiềm năng trong việc xác định CKD nguyên nhân không chắc chắn trong các cộng đồng nông nghiệp ở Sri Lanka. 

Protein liên kết axit béo loại gan (L-FABP)

Trong một nghiên cứu trên 50 bệnh nhân bị CKD, mức độ L-FABP trong nước tiểu tương quan với mức độ tổn thương ống dẫn tinh và bài tiết protein tiết niệu. [71] Trong một nghiên cứu tiềm năng, tiểu L-FABP đã được tìm thấy là nhạy cảm hơn protein niệu trong việc dự đoán sự tiến triển của CKD. [72] Trong 165 bệnh nhân không có albuminuria từ một nhóm gồm 227 bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 1, mức L-FABP tiết niệu cơ bản dự đoán sự phát triển của vi mô và vĩ mô-albuminuria, cho thấy một vai trò tiềm năng trong việc phân biệt bệnh nhân có thể được hưởng lợi từ các liệu pháp phòng ngừa sớm.

Dimethylarginine bất đối xứng (ADMA)

ADMA là một arginine methyl hóa methyl hóa được tạo ra có khả năng ức chế synthase oxit nitric. Nếu có mặt với số lượng tăng lên, ADMA dẫn đến giảm sản xuất oxit nitric, do đó có liên quan đến rối loạn chức năng nội mô và tổn thương thận. 

ADMA đã được điều tra như là một dấu ấn sinh học trong CKD và sự tiến triển của nó. Trong một nghiên cứu về CKD sớm ở bệnh nhân tiểu đường loại 2, Hanai et al thấy rằng tăng nồng độ ADMA trong huyết tương là dự đoán về sự phát triển và tiến triển của bệnh thận. [75] Một nghiên cứu tiềm năng của Ravani et al ở bệnh nhân CKD thấy rằng nồng độ ADMA trong huyết tương có tương quan nghịch đảo với GFR và dự đoán tiến triển thành ESRD. [76] ADMA dường như là dấu ấn sinh học có liên quan cho CKD.

Thành phần Uromodulin

Uromodulin (còn được gọi là protein Tamm-Horsfall) là một glycoprotein được sản xuất trong các tế bào hình ống và ống lượn xa, bài tiết vào lòng ống. Bệnh nhân bị CKD đặc trưng bởi xơ hóa kẽ và teo ống có nồng độ uromodulin thấp hơn. Do đó, uromodulin có thể đại diện cho khối lượng thận còn nguyên vẹn hơn là chức năng thận. 

Steubl et al cho thấy nồng độ uromodulin trong huyết tương là một dấu hiệu mạnh mẽ cho khối lượng thận còn nguyên vẹn và cho phép xác định giai đoạn đầu của CKD. 

microRNA (microRNA)

Ngày càng có nhiều sự quan tâm đến vai trò của microRNA trong sinh bệnh học và tiến triển của CKD. MicroRNA có thể là dấu hiệu của quá trình lọc bị suy giảm và cũng cho thấy chức năng hình ống (mức độ thay đổi với rối loạn chức năng ống).

Khurana et al đã phân tích một số lớp RNA không mã hóa khác, chẳng hạn như RNA chuyển (tRNA), mảnh tRNA (tRFs), tRNA ti thể hoặc RNA không mã hóa dài (lincRNA), và xác định gần 30 RNA không mã hóa thể hiện khác biệt ở bệnh nhân CKD là dấu ấn sinh học thích hợp để chẩn đoán sớm. Trong số này, MiRNA-181a dường như là dấu ấn sinh học mạnh mẽ nhất đối với CKD.


Tin mới hơn:
Tin cũ hơn:

Lần cập nhật cuối lúc Thứ năm, 24 Tháng 9 2020 10:48