BS CKII Trần Lâm

I. MỞ ĐẦU

Hiện nay, suy tim được coi là dịch bệnh của thế kỷ XXI. Đây là vấn đề sức khỏe cộng đồng quan trọng với tỷ lệ tật bệnh, tử vong và chi phí chăm sóc cao đáng kể. Tầm quan trọng của các chỉ điểm sinh học tim trong chẩn đoán và phân tầng nguy cơ bệnh nhân (BN) suy tim ngày càng tăng. Trong số đó, vai trò của các natriuretic peptides đã được khẳng định. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều điều chưa biết về vai trò của Troponin tim (cTn) trong suy tim, đặc biệt là suy tim mất bù cấp. Tổn thương cơ tim là do thiếu máu cục bộ nặng, và cTn là một chỉ điểm sinh học nhạy và đặc hiệu của tổn thương cơ tim. Do đó, cTn chủ yếu được sử dụng trong chẩn đoán, phân tầng nguy cơ và chăm sóc bệnh nhân (BN) bị hội chứng vành cấp.

Ngày nay, bằng những phương pháp có độ nhạy cao (hs- high sensitivity) với kỹ thuật nano, cTn với những nồng độ ở mức nanogram/lít (gọi tắt là hs-troponin) cũng được phát hiện ở gần như tất cả bệnh nhân bị hội chứng suy tim, đặc biệt là suy tim mất bù cấp (STMBC). Nhiều cơ chế được đề nghị để giải thích tại sao nồng độ cTn tăng ở bệnh nhân suy tim. Hiện tượng chết tế bào cơ tim theo chương trình và tự thực bào do sức căng thành đã được chứng minh. Nhiễm độc tế bào trực tiếp liên quan với viêm, những yếu tố thần kinh thể dịch lưu hành, những tiến trình thâm nhiễm cũng như viêm cơ tim và bệnh cơ tim do stress có thể hiện diện cùng với suy tim và bất thường nồng độ cTn. Sự hiện hữu, mức độ và sự dai dẵng của tăng cTn trong suy tim ngày càng được chấp nhận là yếu tố dự đoán độc lập kết cục xấu ở cả BN suy tim cấp và mạn, tăng hs-cTn liên quan với tăng nguy cơ tử vong. Vì vậy, không nên coi nó là “dương tính giả”.  Hy vọng hs-cTn sẽ được sử dụng thường quy trong lâm sàng để đánh giá tiên lượng và kết quả điều trị ở BN suy tim.

II. TỔNG QUAN

2.1. Sinh học của troponin tim:

Troponin là những protein liên quan đến sự điều hòa co bóp tim và cơ xương. Phức hợp troponin điều hòa sự tương tác actin-myosin ở cơ vân qua trung gian canci. Những đồng phân tim và cơ xương của các troponin được mã hóa bởi những gen riêng biệt và có cấu trúc khác nhau. Phức hợp troponin tim (cTn) bao gồm troponin I (inhibitory), troponin C (gắn canci) và troponin T (gắn tropomyosin). Troponin T (TnT) là một protein 37kD, gắn chặc với phức hợp troponin-tropomyosin của sợi cơ tim. Troponin I (TnI) là một protein 24 kD, có tác dụng làm giảm ái tính của troponin C với canci dẫn đến ức chế sự tương tác troponin-tropomyosin. Đặc biệt, TnI không có mặt ở những cơ xương bị tổn thương hay tái sinh, vì vậy, nó rất đặc hiệu đối với tổn thương cơ tim.

2.2. Phát hiện troponin trong suy tim:

Nồng độ TnI ở mức có thể phát hiện được bằng những phương pháp xét nghiệm thông thường hiện nay quả hiếm gặp trong quần thể chung. Năm 1997, Missov và cs sử dụng kỹ thuật xét nghiệm có độ nhạy cao đã chứng minh có troponin tuần hoàn ở 35 BN suy tim tiến triển ổn định (không nằm trong bối cảnh lâm sàng của thiếu máu cục bộ) với mức trung bình là 0.74 ng/ml. Trong khi đó, nếu dùng kỹ thuật thông thường với giá trị cut-off 0.1 ng/ml chỉ phát hiện được 1 trong 35 BN này có giá trị troponin dương rõ. Tương tự, Latini và cs trong nghiên cứu Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial) dùng kỹ thuật cũ (với giới hạn phát hiện là 0.01 ng/ml) thấy có 10.4% trong quần thể BN suy tim mạn có cTnT ở mức phát hiện được; tuy nhiên, nếu dùng kỹ thuật có độ nhạy cao (giới hạn phát hiện <0.001ng/ml) thì tỷ lệ này là 92%. Như được trình bày ở bảng 1, nhiều nghiên cứu hiện nay đang đánh giá tỷ lệ phát hiện tăng cTn ở BN suy tim. Tỷ lệ này thay đổi rộng phụ thuộc vào quần thể nghiên cứu cũng như là kỹ thuật xét nghiệm được sử dụng. Nhìn chung, cTn tăng rõ hơn ở BN suy tim tiến triển hơn, suy tim mất bù cấp. Gần đây, một phân tích dữ liệu của sổ bộ ADHERE (Acute Decompensated Heart Failure National Registry) thấy có 75% BN nhập viện do suy tim cấp (n = 67.924) có mức cTn phát hiện được (cTnI>0.4 ng/ml hoặc cTnT>0.01 μg/l). Nếu dùng ngưỡng tăng cTn cao hơn (cTnI≥ 1.0 ng/ml hoặc cTnT≥0.1 μg/l) thì chỉ có 6.2% BN suy tim cấp có mức cao hơn những giá trị cut-off này.

2.3. Cơ chế tăng troponin trong suy tim:

Trên thực nghiệm ở động vật, tăng tiền tải tâm thất gây thoái giáng cTn độc lập với thiếu máu cục bộ cơ tim; tăng sức căng thành cơ tim và áp lực cuối tâm trương thất trái có thể làm giảm tưới máu dưới nội tâm mạc và tăng nồng độ cTn. Ở những nồng độ đo được trong quả tim đang suy, norepinephrine gây hoại tử tế bào cơ tim. Renin cũng có thể gây tổn thương cơ tim qua hệ renin–angiotensin bởi vì angiotensin II gây hoại tử và chết tế bào theo chương trình của tế bào cơ thất sơ sinh và người lớn. Cũng như vậy, yếu tố hoại tử u α - một cytokine viêm- cũng gây chết tế bào cơ tim theo chương trình. Và sự căng giãn do quá tải cơ tim có thể gây gây hoại tử và chết tế bào cơ tim theo chương trình. Tất cả các quá trình này đều gây phóng thích cTn vào tuần hoàn.

Nhìn chung, những cơ chế chịu trách nhiệm cho sự phóng thích cTn trong suy tim vẫn còn mang tính chất suy đoán, và trên một BN có thể có nhiều cơ chế cùng hoạt động (hình 1). Những cơ chế này bao gồm: * thiếu máu cục bộ dưới nội tâm mạc dẫn đến hoại tử cơ tim, * tổn thương cơ tim do những cytokin viêm hoặc stress oxy hoá, * cơ tim ngủ đông,  hoặc * hiện tượng chết tế bào theo chương trình. Ngoài ra, cTn có thể được phóng thích từ cơ tim đã bị tổn thương nhưng còn sống do màng tương tăng thẩm thấu và sự dò rĩ cTn từ dịch bào, do những cơ chế qua trung gian intergrins,... và do hoạt hóa những enzym tiêu protein nội bào gây phóng thích những phân đoạn cTn vào trong tuần hoàn. Hệ quả chung của tất cả những quá trình này là rối loạn chức năng tim nặng hơn và tiến triển suy tim.

Hình 1: Những cơ chế dẫn đến phóng thích troponin trong suy tim

Một vài nghiên cứu trên BN suy tim đã so sánh trực tiếp cTnT hoặc cTnI với những chỉ điểm khác. Horwich, Eggers và cs nghiên cứu mối liên quan giữa tăng cTnT và cTnI với tăng áp lực mao mạch phổi bít. Yukihito Sato và cs, Latini và cs đi tìm mối liên quan giữa tăng cTnT với tăng BNP, renin, norepinephrine và C-reactive protein. Kết quả của những nghiên cứu này gợi ý quá tải cơ tim, hoạt hóa hệ renin–angiotensin–aldosterone và hệ thần kinh giao cảm, và tình trạng viêm là những nguyên nhân của tổn thương cơ tim ở BN suy tim mạn. Tuy nhiên, mối liên quan giữa hiện tượng chết tế bào theo chương trình hoặc hoại tử cơ tim với cTn vẫn còn cần được làm sáng tỏ. Trong nghiên cứu của Yukihito Sato và cs, BN với suy tim mất bù cấp và tăng cTnI có huyết áp lúc vào thấp hơn có ý nghĩa và được sử dụng nhiều thuốc co cơ hơn. Một phân tích sổ bộ ADHERE (Acute Decompensated Heart Failure National Registry) cũng cho thấy BN với tăng cTnT có huyết áp tâm thu trung bình lúc vào thấp hơn, và BN với tăng cTnT điều trị bằng thuốc co cơ có tỷ lệ tử vong nội viện cao hơn. Như vậy, một áp lực tưới máu cơ tim thấp do huyết áp thấp có thể gây thiếu máu cục bộ dưới nội tâm mạc do mất cân bằng cung-cầu oxy cơ tim, và tác nhân co cơ ngoại sinh dùng để duy trì huyết áp và tưới máu cơ quan cũng có thể thúc đẩy mất tế bào cơ tim ở BN suy tim mất bù cấp.

Việc giải thích tăng cTnT và cTnI ở BN suy tim TMCB thì hơi phức tạp. BN suy tim có thể bị hẹp không triệu chứng 1 hoặc nhiều động mạch vành lớn hay nhỏ. Do vậy, tăng các chỉ điểm hóa sinh của tổn thương cơ tim thấy được ở BN với suy tim mạn và hẹp động mạch vành có thể là hậu quả của TMCB ở vùng cơ tim được cung cấp máu bởi động mạch bị hẹp. Tuy nhiên, trong N/C Val-HeFT, TMCBCT là nguyên nhân ở 60% và 57% BN suy tim có và không có tăng cTnT, lần lượt, nếu dùng phương pháp xét nghiệm kinh điển; còn với phương pháp có độ nhạy cao thì tỷ lệ này là 59% và 55%, lần lượt. Kết quả của N/C ADHERE ở những BN suy tim mất bù cấp cho thấy “suy tim do thiếu máu cục bộ” là nguyên nhân của mất bù cấp ở 53% và 52% BN có và không có tăng cTn, lần lượt. Như vậy, có thể kết luận rằng sự hiện hữu của bệnh tim nền TMCB dường như không phải là nguyên nhân chủ yếu của tăng cTn ở BN suy tim mạn và cấp.

Trong thực hành lâm sàng cần lưu ý đối với những BN nhập viện với suy tim và tăng cTn, sự tăng cTn này có thể là do tổn thương cơ tim trong bối cảnh suy tim mất bù cấp hoặc do hội chứng vành cấp (nhồi máu cơ tim typ 2 hoặc typ 1 theo định nghĩa toàn cầu). Đây là một vấn đề hóc búa bởi vì việc điều trị bệnh nhân hội chứng vành cấp biến chứng suy tim khác với điều trị suy tim mất bù cấp đơn độc. Tình huống lâm sàng này đặc biệt khó hơn khi BN đã có bệnh tim nền do thiếu máu cục bộ, đây là một bệnh nguyên của suy tim ngày càng gặp phổ biến ở nước ta. Mặc dù một vài đặc điểm lâm sàng có thể cung cấp những đầu mối quan trọng, nhưng câu trả lời quyết định vẫn là chụp mạch vành (bảng 2).

2.4. Vai trò tiên lượng và phân tầng nguy cơ của troponin trong suy tim

Mặc dầu có sự khác nhau về thiết kế, quần thể BN và phương pháp xét nghiệm, nhưng nhiều nghiên cứu đều đã chứng minh có mối liên quan chắc chắn giữa tăng cTn và kết cục suy tim nặng hơn (bảng 3).

Ngay từ năm 1997, Missov và cs đã thấy có sự gia tăng đáng kể cTnI ở BN suy tim tiến triển. Yukihito Sato và cs cho rằng tăng cTnT và procollagens là các chỉ điểm tiên lượng ở BN suy tim mạn. Sau này, nhiều nghiên cứu tiếp tục sử dụng cTnT hoặc cTnI trong phân tầng nguy cơ BN suy tim sung huyết do / hoặc không do TMCB mặc dầu nồng độ cTn ở BN suy tim thường thấp hơn ở BN nhồi máu cơ tim cấp. Trong một phân tích dữ liệu của N/C Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT), Latini và cs nhận thấy nếu dùng phương pháp xét nghiệm kinh điển chỉ phát hiện 10,4% BN (trong số 4053 BN suy tim mạn) có nồng cTnT ≥ 0.01 ng/ml (trung vị 0,027 ng/ml), nếu dùng phương pháp có độ nhạy cao thì đến 92% BN có nồng độ hs-TnT ≥0.001 ng/ml (trung vị 0.012 ng/ml). Khác với cTn kinh điển thường được coi là biến số phân loại (+) hay (-) tính, các tác giả này cho rằng hs-TnT là một biến liên tục có ý nghĩa tiên lượng ở BN suy tim mạn, nguy cơ tử vong tăng tiến triển theo mức tăng của hs-TnT, và hs-Troponin là yếu tố dự đoán quan trọng nhất của của tử vong so với những yếu tố khác.

Do suy tim là một hội chứng lâm sàng phức tạp nên với một chỉ điểm sinh học đơn thuần không thể phản ánh hết tất cả những đặc điểm của suy tim. Vì vậy, việc kết hợp các chỉ điểm này trong phân tầng nguy cơ là một việc làm cần thiết. Trong đó, BNP là một peptide được phóng thích chủ yếu bởi cơ thất dưới tác động của sức căng thành, có thể được xem là những chỉ điểm của gánh nặng cơ tim, được sử dụng trong chẩn đoán và tiên lượng suy tim. Trong khi đó, cTnT và cTnI là những chỉ điểm của tổn thương cơ tim. Việc kết hợp những chỉ điểm hóa sinh này có thể cung cấp một cái nhìn mới trong chăm sóc BN suy tim. Trong một N/C bao gồm 238 BN suy tim tiến triển, các tác giả nhận thấy BNP và cTnI cung cấp thông tin tiên lượng độc lập, nhưng khi kết hợp sự gia tăng của 2 yếu tố này đã nhận biết những BN có nguy cơ tử vong tăng 12 lần.

Bên cạnh khả năng cung cấp thông tin tiên lượng, mức cTn tuần hoàn có thể giúp nhận biết sự tiến triển từ suy tim bù mạn tính thành suy tim mất bù cấp. Các nhà N/C cho rằng sự chuyển giai đoạn này không chỉ là một sự nặng lên đơn thuần của suy tim mà sâu xa hơn là một tổn thương cấp của trục tim- thận dẫn đến sự mất bù. Tổn thương cơ tim trong bối cảnh của STC có thể là nguyên nhân hay hậu quả của sự mất bù, nhưng trong mỗi trường hợp đều có thể thúc đẩy tới tiến triển suy tim sau đó. Trong một N/C quan trọng gần đây, Biolo và cs so sánh BNP, cTn và những chỉ điểm của tái cấu trúc thất ở những bệnh nhân STC, suy tim ổn định và nhóm chứng. Kết quả, so với suy tim ổn định và nhóm chứng, những bệnh nhân STC có nồng độ cTn, các chỉ điểm của sinh tổng hợp collagen và các chỉ điểm của tái cấu trúc khung ngoại bào cao hơn có ý nghĩa. Những dữ liệu này gợi ý có mối liên quan giữa tổn thương cơ tim và tái cấu trúc thất sau đó. Sau khi xuất viện và cơ tim tái bù, nồng độ cTn và các chỉ điểm sinh tổng hợp collagen ở những BN nhập viện do STC đã giảm về những giá trị tương đương với quần thể bệnh nhân STM.

cTn cũng là một yếu tố tiên lượng ở BN suy tim mất bù cấp không có hội chứng vành cấp. Dữ liệu lớn nhất thu được từ sổ bộ ADHERE. Kết quả cho thấy nồng độ BNP và cTnT hoặc cTnI lúc nhập viện là những yếu tố dự đoán độc lập tử vong nội viện. Có sự gia tăng rõ tỷ lệ tử vong nội viện (8.0% sv 2.7%, p < 0.001) ở nhóm BN tăng cTn ở thời điểm nhập viện. Mối liên quan này độc lập với các yếu tố nhân trắc, các dấu hiệu sinh tồn, triệu chứng thực thể, các biến số xét nghiệm và mức BNP. Nếu bệnh nhân tăng cả BNP và cTnT hoặc cTnI thì liên quan với nguy cơ tử vong cao nhất. Tương tự, You và cs trong nghiên cứu EFFECT (Enhanced Feedback for Effective Cardiac Treatment) đã chứng minh tăng cTn (TnI >0.5 ng/ml) liên quan với tăng tử vong ngay cả sau khi hiệu chỉnh nhiều biến số, và có mối liên quan phụ thuộc liều giữa mức cTn tuần hoàn và kết cục của BN. Kết quả của một nghiên cứu nhỏ bao gồm 62 BN suy tim cấp cho thấy BN tăng cTnT dai dẵng (≥0.02 ng/ml lúc ban đầu và 7 ngày sau) có tiên lượng xấu hơn BN không tăng cTn dai dẵng. Metra và cs nhận thấy bất kỳ một sự gia tăng nào của cTn trong tiến trình của STC đều làm tăng nguy cơ. Hơn nữa, khi đo nhiều lần các chỉ điểm sinh học, các nhà N/C phát hiện khi nồng độ cTn có sự thay đổi cũng liên quan với thay đổi mức độ nguy cơ, và giảm cTn liên quan với nguy cơ thấp hơn. Đáng lưu ý, sự thay đổi BNP theo thời gian cung cấp thông tin tiên lượng không mạnh bằng sự thay đổi cTn. Gần đây, G. Michael Felker và cs phân tích dữ liệu của 808 BN suy tim mất bù cấp tham gia trong N/C ASCEND-HF (Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiritide in Decompensated Heart Failure). Kết quả, mức hs-TnI phát hiện được ở 78% BN, và tăng trên bách phân vị 99th URL ở 50% BN. Nồng độ hs-TnI không khác nhau giữa các nhóm nguyên nhân (trung vị hs-cTnI = 0.034 ng/mL của TMCB sv 0.035 ng/mL của KTMCB; P = 0.77). BN với hs-TnI cao hơn có những đặc điểm khác liên quan với nguy cơ cao hơn như lớn tuổi hơn, nam giới, EF thấp hơn, NT-proBNP cao hơn và chức năng thận kém hơn (p<0.05). Trong đó, yếu tố liên quan mạnh nhất với tăng hs-TnI là tăng NT-proBNP (P < 0.0001). Sau khi điều chỉnh nhiều biến số, hs-TnI cao hơn liên quan với kết cục nội viện kém hơn như thời gian nằm viện dài hơn và suy tim nặng hơn (P = 0.01); và mối liên quan giữa hs-TnI với kết cục thường là tuyến tính chứ không có một ngưỡng đặc biệt nào. 

Hiện nay, những chỉ điểm mới khác của tổn thương cơ tim đã được chứng minh tính ưu việt hoặc bổ sung giá trị vào xét nghiệm cTn. Trong đó, H-FABP (Heart-type fatty acid binding protein) là một protein nhỏ của dịch bào có thể là một chỉ điểm nhạy hơn và đáng tin cậy của tổn thương cơ tim mức độ thấp trong suy tim, đặc biệt khi được sử dụng cùng với cTn. Những tổn thương cơ tim có thể phục hồi được gây tăng thẩm thấu màng tế bào dẫn đến phóng thích H-FABP từ dịch bào, trong khi đó, cTn là một protein sợi cơ ít có trong dịch bào. Như vậy, tổn thương cơ tim lan rộng hơn có thể xảy ra trước khi một lượng đáng kể cTn được phóng thích. Hơn nữa, tốc độ thanh thải của cTN và H-FABP là hoàn toàn khác nhau. H-FABP được thải sạch trong vòng 24 giờ, trong khi đó, cTn có thể được phát hiện nhiều ngày sau khi phóng thích. Như vậy, một BN với tăng cTn và H-FABP bình thường có thể đã có tổn thương cơ tim ở thời điểm nào đó gần đây nhưng không thể là một tổn thương cấp.

Tóm lại, cTn là một chỉ điểm của tổn thương cơ tim, được phát hiện ở một tỷ lệ đáng kể BN suy tim cấp và mạn phụ thuộc vào độ nhạy của kỹ thuật xét nghiệm được sử dụng. Sự hiện hữu của cTn trong tuần hoàn ở mức có thể phát hiện được đều có ý nghĩa tiên lượng quan trọng ở mọi nồng độ, liên quan với tăng nguy cơ bệnh tật và tử vong tim mạch. Những nghiên cứu mở đầu gợi ý cTn có thể giúp đánh giá sự đáp ứng với điều trị và nhận biết những BN cần được theo dõi và điều trị tích cực hơn. Vì thế, nên đo cTn cho những BN nhập viện vì suy tim. Việc đánh giá cTn có thể được sử dụng để phân tầng nguy cơ ngay và có thể cũng gợi ý bệnh nguyên là hội chứng vành cấp dựa vào những đặc điểm khác. Ở những BN với cTn ban đầu tăng, đo lặp lại sau 6- 12 giờ có thể giúp xác định có hay không đặc điểm động học của cTN để chắc chắn hội chứng vành cấp hay suy tim mất bù cấp. Ở những BN suy tim mạn, cTn là một chỉ điểm tiên lượng. BN suy tim mạn với tăng cTn dai dẵng nên được xem xét điều trị nội khoa tích cực hơn, cũng như là đánh giá bệnh tim thiếu máu cục bộ nếu trước đó chưa được thực hiện. Tuy nhiên, cần có nhiều nghiên cứu hơn nữa để làm rõ cơ chế và ý nghĩa lâm sàng của việc phóng thích cTn trong suy tim. Nhìn chung, các N/C chỉ tập trung vào các giá trị cTn ban đầu hơn là đo nhiều lần. Trong suy tim cấp, diễn tiến thời gian của tổn thương cơ tim liên quan với biểu hiện lâm sàng vẫn còn chưa rõ. Có phải tổn thương cơ tim là nguyên nhân của mất bù, là hậu quả của những thay đổi huyết động dẫn tới mất bù, hay là hậu quả của việc điều trị suy tim cấp? Tất cả đều cần được trả lời rõ ràng, chính xác.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. G. Michael Felker, Vic Hasselblad1, W.H. Wilson Tang. Troponin I in acute decompensated heart failure: insights from the ASCEND-HF study. Eur J Heart Fail (2012) 14 (11): 1257-1264.
2. Yukihito Sato, Hisayoshi Fujiwara, Yoshiki Takatsu. Cardiac troponin and heart failure in the era of high-sensitivity assays. Journal of Cardiology. Volume 60, Issue 3, 2012, 160–167.
3. Kuwabara, Y. Sato, T. Miyamoto et al. Persistently increased serum concentrations of cardiac troponin in patients with acutely decompensated heart failure are predictive of adverse outcomes. Circ J, 71 (2007), 1047–1051.
4. Latini, S. Masson, I.S. Anand et al. Prognostic value of very low plasma concentrations of troponin T in patients with stable chronic heart failure. Circulation, 116 (2007), 1242–1249.
5. W.L. Miller, K.A. Hartman, M.F. Burritt et al. Serial biomarker measurements in ambulatory patients with chronic heart failure: the importance of change over time. Circulation, 116 (2007), 249–257.
6. W.F. Peacock, T. De Marco, G.C. Fonarow et al. Cardiac troponin and outcome in acute heart failure. N Engl J Med, 358 (2008), 2117–2126.
7. Metra, S. Nodari, G. Parrinello et al. The role of plasma biomarkers in acute heart failure. Serial changes and independent prognostic value of NT-proBNP and cardiac troponin-T. Eur J Heart Fail, 9 (2007), 776–786.
8. J.J. You, P.C. Austin, D.A. et al. Relation between cardiac troponin I and mortality in acute decompensated heart failure. Am Heart J, 153 (2007), 462–470.
9. W.L. Miller, K.A. Hartman, et al. Profiles of serial changes in cardiac troponin T concentrations and outcome in ambulatory patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol, 54 (2009), 1715–1721.
10. W.T. Abraham, G.C. Fonarow, N.M. Albert et al. Predictors of in-hospital mortality in patients hospitalized for heart failure: insights from the Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure (OPTIMIZE-HF). J Am Coll Cardiol, 52 (2008), 347–356.
11. G. Fonarow, W.F. Peacock, T.B. Horwich et al. Usefulness of B-type natriuretic peptide and cardiac troponin levels to predict in-hospital mortality from ADHERE. Am J Cardiol, 101 (2008), 231–237.
12. T. Niizeki, Y. Takeishi, T. Arimoto et al. Heart-type fatty acid-binding protein is more sensitive than troponin T to detect the ongoing myocardial damage in chronic heart failure patients. J Card Fail, 13 (2007), 120–127.
13. Robb D. Kociol, Peter S. Pang, et al. Troponin Elevation in Heart Failure: Prevalence, Mechanisms, and Clinical Implications. Am Coll Cardiol. 2010;56(14):1071-1078.