Ths Nguyễn Thị Kiều Trinh

1. Giới thiệu:

Thai ngoài tử cung (GEU: grossesse extra-utérine) cho đến nay vẫn là bệnh lý đe dọa tính mạng bệnh nhân ở những nước đang phát triển và thường là phẫu thuật cấp cứu. Tại Nam Phi, 71% các trường hợp GEU vỡ và 62% bị choáng khi nhập viện. Trên 90% số trường hợp GEU ở Dakar, Senegal, >98% ở Accra, Ghana, >52% ở Yaounda, Cameroon, đã bị vỡ khi nhập viện. Nếu chẩn đoán trễ, khi có biến chứng và chảy máu nhiều, tỉ lệ tử vong là 1 đến 1,5%. Tại Hoa Kỳ, nơi có nguy cơ tử vong liên quan đến thai kỳ chỉ 9/100.000, GEU cũng chiếm đến 13% trường hợp tử vong so sánh với 51% tử vong trong sinh sống và 4,7% tử vong có liên quan đến sẩy thai.

Những tiến bộ của y học đã làm thay đổi quan niệm về GEU, nó trở thành vấn đề sức khỏe ít nguy hiểm hơn, có thể điều trị bằng các biện pháp không xâm lấn hoặc ít xâm lấn có nguy cơ thấp nếu chẩn đoán kịp thời. Để những can thiệp mới có thể áp dụng rộng rãi, nhân viên y tế cần tiếp cận và được huấn luyện với phương tiện chẩn đoán sớm (định lượng BHCG và siêu âm đầu dò âm đạo) cũng như trang thiết bị gây mê và phẫu thuật nội soi (PTNS). PTNS ổ bụng và Methotrexate (MTX) đường dùng toàn thân là 2 lựa chọn điều trị cho GEU không biến chứng. MTX được ưu tiên cho những trường hợp chẩn đoán sớm vì đơn giản và chi phí thấp, còn PTNS dành cho những trường hợp còn lại. Ở những trung tâm không đầy đủ trang thiết bị hoặc phẫu thuật viên (PTV) không được huấn luyện đầy đủ về PTNS, mổ hở là lựa chọn duy nhất.

2. Chẩn đoán GEU sớm:

Do có nhiều dạng lâm sàng từ không triệu chứng đến có triệu chứng cho đến đau bụng cấp và choáng mất máu, do đó khi nghi ngờ GEU cần phải theo dõi sát và bổ sung các xét nghiệm để phát hiện sớm GEU chưa vỡ.

2.1 Lâm sàng: bao gồm các triệu chứng như trễ kinh, rong huyết, đau hạ vị một bên, có thể 2 bên, đau âm ỉ, đau chói, đau từng cơn, đau dữ dội, liên tục hoặc từng cơn. Khám thực thể có thể phát hiện khối cạnh tử cung hoặc không, dấu hiệu sinh tồn thường không thay đổi nếu GEU chưa vỡ.

2.2 Cận lâm sàng:

+ BHCG máu: Nồng độ BHCG liên quan với tuổi thai. Trong 6 tuần đầu, BHCG tăng nhanh, sau 6 tuần > 6.000-10.000mUI/ml, sau đó tăng chậm lại và không hằng định. Khoảng 66% thai bình thường HCG tăng gấp đôi sau 48h. Sau 48h nếu lượng BHCG không tăng như vậy và siêu âm không thấy thai trong tử cung nên nghi ngờ GEU.

+ Progesteron huyết thanh: Nồng độ Progesterone trong GEU thấp hơn trong thai trong TC. Progesterone > 25ng/ml: 70% thai sống trong TC. Nồng độ Progesterone < 5ng/ml nghi ngờ thai bất thường. Tuy nhiên cần kết hợp với BHCG và siêu âm mới có giá trị.

+ Siêu âm: nên phối hợp siêu âm bụng và đầu dò âm đạo. Tuy nhiên siêu âm đầu dò âm đạo quan sát vùng chậu chính xác hơn. Siêu âm đầu dò âm đạo có thể phát hiện khi thai được 4 tuần, sớm hơn ngã bụng 01 tuần. Cần phân biệt túi thai thật và túi thai giả trong tử cung. Tỉ lệ túi thai giả trong GEU chiếm tỉ lệ 8-29%, nằm ở trung tâm buồng TC. Túi thai ở phần phụ với phôi thai và tim thai (+) là dấu hiệu chính xác để chẩn đoán GEU, tuy nhiên độ nhạy thấp 10-17%, có thể thấy túi dịch với vòng echo dày có thể có yolksac hoặc thai chết.

Dịch ổ bụng tự do trong ổ bụng là dấu hiệu GEU vỡ.

Siêu âm thấy thai sống trong TC khi BHCG ≥ 6.5000mUI/ml. Nếu siêu âm đầu dò âm đạo không thấy thai trong TC và BHCG thấp (1000- 2.000mUI/ml) cần theo dõi cho đến khi loại trừ được GEU.

+ Nạo sinh thiết buồng TC khi thai không thể sống và siêu âm không xác định vị trí thai. Xét nghiệm sự hiện diện mô nạo buồng TC giúp chẩn đoán và điều trị sớm.

3. Xử trí chờ đợi:

Một số nghiên cứu đặt câu hỏi về việc có cần thiết phải phẫu thuật hoặc can thiệp hóa chất cho một số ca chẩn đoán GEU rất sớm không và ủng hộ xử trí chờ đợi trong một số trường hợp. Những ca xử trí theo dõi là ca không có triệu chứng và không có dấu hiệu vỡ và huyết động học ổn định. Những ca GEU tự thoái triển, BHCG thường giảm thấp, người bệnh chấp nhận theo dõi chờ đợi và không than phiền triệu chứng nào. Xấp xỉ ¼ thai phụ có GEU có mức BHCG giảm nhanh và 70% số này kết quả thành công với việc theo dõi sát cũng như đường kính khối thai ≤ 4cm. Lượng BHCG thấp ban đầu thường liên quan đến kết quả thành công của GEU tự thoái triển. Mặc dầu dữ kiện đưa ra còn giới hạn, lượng BHCG ban đầu < 1000mUI/ml cho thấy 88% theo dõi chờ đợi cho tiên lượng kết quả thành công. Trên lâm sàng, theo dõi chỉ nên áp dụng ở những phụ nữ không rõ vị trí thai hoặc nghi ngờ GEU, với mức HCG rất thấp và giảm dần.

4. Điều trị nội khoa bảo tồn thai ngoài tử cung:

4.1 Đối tượng điều trị lý tưởng:

-  Những bệnh nhân có huyết động ổn định

-  Nồng độ BHCG ≤ 5000 mUI/ml, một số phác đồ ≤ 10.000mUI/ml

-  Không có bằng chứng của chảy máu ổ bụng đang tiến triển.

-  SA không có hoạt động tim thai

-  Kích thước khối thai ngoài nhỏ hơn 3-4cm.

4.2 Chống chỉ định :

-  Huyết động không ổn định

-  Các dấu hiệu của thai ngoài dọa vỡ hay đang vỡ (đau bụng dữ dội hoặc đau bụng dai dẳng, dịch ổ bụng tự do trong khoang chậu > 300ml)

-  Xét nghiệm huyết học cơ bản bất thường, có rối loạn về xét nghiệm chức năng gan, thận.

-  Suy giảm miễn dịch, bệnh phổi đang hoạt động, loét đường tiêu hóa.

-  Nhạy cảm quá mức với MTX

-  Tồn tại đồng thời thai trong tử cung có thể sống được.

-  Đang cho con bú

-  Không muốn hoặc không thể tuân thủ sau khi điều trị

-  Không đủ điều kiện đến trung tâm y tế khi cần thiết.

4.3 Chống chỉ định tương đối:

-  Nồng độ HCG cao: nồng độ HCG cao là yếu tố quan trọng liên quan đến thất bại điều trị. Những phụ nữ có nồng độ HCG > 5000mUI/ml cần phải điều trị nhiều đợt hơn và khả năng thất bại cao hơn. Có sự gia tăng có ý nghĩa thống kê về thất bại điều trị khi HCG ban đầu > 5000mUI/ml  (OR 5,5, 95% CI 3,0-9,8)

-  Hoạt động tim thai: Theo một phân tích gộp, hoạt động tim thai trên siêu âm liên quan có ý nghĩa với thất bại điều trị (OR 9,1, 95% CI 3,8-22,0)

-  Kích thước khối thai ngoài tử cung lớn: đa số các nghiên cứu đều giới hạn kích thước khối thai ngoài tử cung 3-4cm, vì vậy ít có nghiên cứu trên các thai ngoài có kích thước lớn hơn. Thêm vào đó, có sự khác nhau về việc đo kích thước khối thai thực sự hay cả kích thước khối máu tụ bao bọc bên ngoài. Kích thước khối thai ngoài không liên quan đến nồng độ HCG.

-  Dịch ổ bụng: kết quả siêu âm dịch màng bụng tự do là tiêu chuẩn loại trừ điều trị MTX. Tuy nhiên, máu trong ổ bụng không hẵn là do GEU vỡ mà có thể máu do sấy thai ở vòi trứng.

-  Một số yếu tố khác:một số yếu tố có thể đi kèm với thất bại điều trị: bằng chứng túi noãn hoàng trên siêu âm, khối thai ngoài ở đoạn eo, mức acid folic cao trước điều trị, mức HCG tăng hoặc giảm ít trong vòng vài ngày sau điều trị.

4.4  Điều trị bằng thuốc:

Điều trị bằng MTX: MTX là tác nhân kháng acid folic, ức chế tổng hợp ADN và sản sinh tế bào, đặc biệt ở những tế bào sinh ác tính, nguyên bào phôi và tế bào thai nhi. MTX được đào thải nhanh, sau một liều tiêm tĩnh mạch được đào thải hằng định trong vòng 24h sau tiêm. Liều MTX sử dụng trong điều trị GEU khá thấp (50mg/m² hoặc 1mg/kg).

a. Phác đồ đơn liều:

- MTX 1mg/kg/ ngày tiêm bắp sau 24 giờ tiêm bắp Citrovorum 0,1mg/kg/ j hoặc MTX liều duy nhất 50mg/m² da. Khoảng 15-20% phụ nữ sẽ cần một liều thứ 2 và nên cảnh báo về điều này. Trong điều trị đơn liều có nhiều phác đồ khác nhau:

+ Điều trị MTX ngày thứ 1. Xn HCG lần 2 vào ngày thứ 7. Cho thêm liều thứ 2 MTX nếu HCG ngày thứ 7 không giảm xuống ít nhất 25% so với ngày thứ 1, và phác đồ lặp lại.

+ Điều trị MTX ngày thứ 1. Xn HCG ngày thứ 4 và thứ 7. Nếu sự giảm HCG ngày thứ 4 và ngày thứ 7 < 15%, liều thứ 2 MTX 50mg/m² được chỉ định.

+ Sau ngày thứ 7 cả 2 phác đồ đơn liều cần kiểm tra HCG hằng tuần cho đến khi HCG không phát hiện được. Nồng độ HCG thường giảm xuống < 15mUI/ml 35 ngày sau tiêm, nhưng có thể kéo dài đến 109 ngày.

+ Có thể lặp lại liều thứ 3 MTX. Nếu HCG hạ thấp < 15% giữa những lần đo hằng tuần sau liều thứ 3 nên PTNS bảo tồn hoặc cắt vòi trứng.

b. Phác đồ đa liều:

Sử dụng MTX (1mg/kg một ngày IM hoặc IV) vào các ngày 1,3,5,7 và leucovorin đường uống (01,mg/kg) vào các ngày 2,4,6,8. Mức HCG được kiểm tra vào các ngày 1,3,5,7. Nếu HCG huyết thanh giảm hơn 15% so với kết quả lần đầu tiên nên ngưng điều trị và bắt đầu giai đoạn theo dõi.

Trong giai đoạn theo dõi cần kiểm tra HCG hằng tuần. Nếu HCG giảm ít hơn 15% so với liều trước đó cần cho thêm liều MTX 1mg/kgIM và leucovorin 0,1mg/kg đường uống trong ngày tiếp theo. Nồng độ HCG cần được theo dõi cho đến khi âm tính. Tỉ lệ thành công 93%. Thường được áp dụng cho những bệnh nhân GEU đoạn kẽ.

c. Liệu pháp kết hợp với Mifepristone:

MTX tiêm bắp kết hợp với Mifepristone đường uống (600mg) có thể tăng hiệu quả điều trị.  Một nghiên cứu cho thấy tỉ lệ thành công của liệu pháp phối hợp là 81% so với 74%. Tuy nhiên Mifepriston không được chấp nhận điều trị ở Mỹ do đó phác đồ này ít được khuyến cáo sử dụng.

d. Tác dụng phụ của thuốc: thường nhẹ, khoảng 30% có thể gặp tác dụng phụ. Hay gặp nhất là viêm kết mạc và viêm miệng. Các tác dụng phụ hiếm gặp bao gồm viêm dạ dày, viêm ruột, viêm da, viêm phổi, rụng tóc, tăng men gan và suy tủy xương. 40% tác dụng phụ có thể gặp ở phác đồ đa liều.

e. Các thận trọng trong điều trị MTX:

- Tránh giao hợp và thụ thai cho đến khi mức HCG trở về âm tính.

- Tránh khám khung chậu trong quá trình theo dõi do nguy cơ vỡ vòi trứng.

- Tránh ánh nắng mặt trời để hạn chế nguy cơ viêm da do MTX.

- Tránh thức ăn và các vitamin có chứa acid folic.

- Tránh thuốc kháng viêm non steroid do nguy cơ tương tác thuốc với MTX có thể gây ức chế tủy xương, thiếu máu bất sản và ngộ độc dạ dày ruột.

5. Theo dõi sau điều trị:

5.1 Theo dõi HCG huyết thanh: như đã nêu trong phác đồ dùng thuốc. Chú ý mức HCG giảm không ngăn ngừa khả năng vỡ vòi trứng.

5.2 Theo dõi qua siêu âm: Kiểm tra thường quy trên siêu âm không có lợi về mặt lâm sàng. Sau điều trị, thai ngoài có thể tăng kích thước và tồn tại kéo dài nhiều tuần. Siêu âm có thể thấy khối máu tụ. Tuy nhiên, đánh giá dịch màng bụng tự do cần chỉ định ở những ca đau bụng nhiều. 

5.3 Theo dõi lâm sàng: Đau bụng nhẹ có thể kéo dài trong vòng 6-7 ngày. Có thể kiểm soát bằng acetaminophen. Không nên sử dụng non steroid do tương tác thuốc với MTX. Cần theo dõi dấu sinh tồn và tình trạng huyết động học đối với những ca có đau bụng nhiều để cần thiết có chỉ định phẫu thuật trong ca GEU vỡ.

6. Khả năng sinh sản sau điều trị:

6.1 Khoảng cách thụ thai:

Không có nghiên cứu nào chỉ ra thời điểm sớm nhất và tốt nhất để thụ thai sau khi điều trị bảo tồn. Một số nghiên cứu cho thấy MTX sẽ có kinh nguyệt đúng lúc và tỉ lệ thụ thai cao hơn so với PTNS. Tuy nhiên một nghiên cứu hồi cứu về kích thích buồng trứng cho thấy điều trị MTX số lượng trứng giảm trong vòng 180 ngày đầu sau dùng MTX so với những ngày sau đó. Một nghiên cứu khác cho thấy không có sự khác biệt về tỉ lệ dị tật thai nhi và kết cục không mong muốn ở những bệnh nhân có thai trong vòng < 6 tháng (trung bình 3,7+/- 1,7 tháng). Theo khuyến cáo của chăm sóc tiền thai, những phụ nữ trong nhóm này nên sử dụng folate mỗi ngày.

6.2 Tác dụng trên khả năng sinh sản:

Không có bằng chứng về tác dụng bất lợi của MTX trên thai kỳ sau. Bệnh nhân có thể có thai lại sau khi HCG trở về âm tính. Tỉ lệ mới mắc của GEU tái diễn là 15% và lên đến 30% ở GEU 2 lần. Mức ban đầu của HCG > 5000 mUI/ml có thể đi kèm nguy cơ tăng tắc nghẽn vòi trứng, bất kể phương pháp điều trị gì.

7. So sánh điều trị nội khoa với điều trị PTNS:

Khoảng 35% phụ nữ GEU có thể điều trị nội khoa, 2 phương pháp tương đương nhau  về tỉ lệ thành công cũng như thai kỳ lần sau. Điều trị nội khoa ít tốn kém về mặt chi phí hơn ngoại khoa tuy nhiên thời gian nằm viện và theo dõi kéo dài hơn.

-  Liệu pháp MTX tiêm bắp tỉ lệ thành công từ 82-95% so với 80-92% ở mở thông vòi trứng qua PTNS.

-  Các tác dụng phụ không mong muốn thường gặp ở phụ nữ điều trị MTX toàn thân so với phẫu thuật ( 60% vs 12%)

-  Thời gian mức HCG trở về mức dưới ngưỡng ở PTNS thường ngắn hơn.

8. Khuyến cáo:

-  Những thai phụ GEU huyết động không ổn định nên được phẫu thuật.

-  Những thai phụ GEU ở tai vòi, huyết động ổn định, BHCG <5000mUI/ml, không có hoạt động tim thai, tuân thủ quá trình theo dõi nên được chỉ định MTX (Grade 2B). Ở những thai phụ ổn định không thỏa những điều kiện này nên PTNS (Grade 2C)

-  Khuyến cáo sử dụng MTX toàn thân hơn tại chỗ (Grade 1B)

-  Nên sử dụng phác đồ đơn liều hơn đa liều (Grade 2B). Tuy nhiên phác đồ đa liều nên dùng ở GEU đoạn kẽ.

-  Không sử dụng Mifepristone kết hợp với MTX so với MTX đơn độc (Grade 2B)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. F Gary Cunningham , Ectopic Pregnancy, William Obstetrics, 21^st editon, 2001, pp  883-905.
2. Jonathan S. Berk , Ectopic Pregnancy, Novak^, s Gynecology, 2002, 13^th Edition, pp 510- 534.
3. Nicholas Bakalar, Ectopic Pregnancy Treatments Preserve Fertility, 2010
4. Togas Tulandi, MD, Robert L Barbieri,MD, Sandy J Falk, MD- Methotrexate treatment of tubal and interstitial ectopic pregnancy- Up To Date 2012
5. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Medical treatment of ectopic pregnancy. Fertil Steril 2006; 86:S96.
6. Medical management of ectopic pregnancy. ACOG Practice Bulletin #94. American College of Obstetricians and Gynecologists, 2008.
7. Hướng dẫn quốc gia về các dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh sản, 2009.
8. Phác đồ điều trị Bệnh viện Từ Dũ năm 2011.
9. Pedro R. Figueroa- Casas, Can thiệp thai điều trị ở ống dẫn trứng, thư viện SKSS 2010.