• Phone:0235.3851.429
  • Hotline:0964091919
  • Thông tin:

dieuhanhtructuyen

Tế bào gốc trong phục hồi tim - Các tiến bộ gần đây và khuynh hướng tương lai

  • PDF.

Ths. Phan Đồng Bảo Linh (biên dịch)

Stem Cells in Cardiac Repair – Recent Developments and Future Directions

Abstract

Myocardial infarction (MI) is the leading cause of death among people in the industrialised world and will, according to the World Health Organization (WHO), become the leading cause of death in the world in 2020. For the treatment of patients with MIs and ischaemic cardiomyopathies, remarkable medical advances have been made during the second half of the 20th Century that have increased patient survival. As a consequence, patients with heart disease are living longer and the incidence of congestive heart failure in patients is significantly increasing. New treatments for patients with acute MI and ischaemic cardiomyopathies are needed. In this regard, the next major advance in the treatment of patients with cardiac disease promises to be stem cells and stem cell products. Currently, basic research scientists and clinicians worldwide are investigating human embryonic stem cells, skeletal stem cells (myoblasts), adult bone marrow stem cells, cardiac stem cells and human umbilical cord stem cells for the treatment of patients with MIs and ischaemic cardiomyopathies. This review highlights the recent developments and the future directions of each of these stem cells in the treatment of patients with heart disease.

bslinh

Tóm tắt 

Nhồi máu cơ tim là nguyên nhân tử vong hàng đầu của những người sống trong thế giới công nghiệp hóa và nguyên nhân tử vong hàng đầu thế giới vào năm 2020 theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO). Đối với điều trị bệnh nhân nhồi máu cơ tim và bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ, các tiến bộ y học đáng kể được thực hiện trong nửa cuối của thế kỷ 20, nhờ đó người bệnh tăng khả năng sống còn. Vì bệnh nhân bị bệnh tim sống lâu hơn nên cùng theo đó tỷ lệ suy tim xung huyết trên những bệnh nhân này ngày càng tăng đáng kể. Phương pháp điều trị mới hơn cho bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp và cơ tim thiếu máu cục bộ là cần thiết. Về điều này, những thành tựu chính sắp đến trong điều trị bệnh tim hứa hẹn sẽ là tế bào gốc và các sản phẩm tế bào gốc. Hiện nay, các khoa học gia cơ bản và các nhà lâm sàng trên toàn thế giới đang nghiên cứu khám phá các tế bào gốc phôi người, các tế bào gốc cơ xương (myoblasts), các tế bào gốc tủy xương người lớn, tế bào gốc tim và tế bào gốc dây rốn người để điều trị bệnh nhân nhồi máu cơ tim và bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ. Vấn đề nổi lên được lưu tâm gần đây là sự phát triển và xu hướng tương lai của mỗi loại tế bào gốc trong điều trị bệnh tim.

----------- o0o ------------

Theo Tổ chức Y tế thế giới, nhồi máu cơ tim (NMCT) là nguyên nhân tử vong hàng đầu thế giới công nghiệp hóa và là nguyên nhân tử vong hàng đầu thế giới vào 2020. Để điều trị bệnh nhân NMCT và bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ, nhiều thành tựu y học nổi bật được tạo ra trong nửa cuối thế kỷ 20, làm tăng khả năng sống của người bệnh. Những tiến bộ này bao gồm khử rung tim ngoài cở thể, hồi sức tim phổi ngực kín, các đơn vị chăm sóc vành, siêu âm tim, chụp động mạch vành, máy tạo nhịp tim/ máy khử rung tim cấy dưới da tự động, máy tim phổi, phẫu thuật bắc cầu động mạch vành, van tim cơ học và sinh học, ghép tim, liệu pháp tiêu huyết khối động mạch vành, nong mạch vành và giá đỡ động mạch vành (stent). Tiếp tục cải tiến và tiến bộ trong mỗi phương pháp điều trị hoặc kỹ thuật này góp phần giảm tỷ lệ mắc bệnh và tăng khả năng sống của bệnh nhân NMCT. Và cùng với việc bệnh nhân sống dài hơn, tỷ lệ suy tim sung huyết theo đó cũng tăng đáng kể ở bệnh nhân với tim bị tổn thương. Phương pháp điều trị mới cho NMCT cấp và bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ là khá cần thiết. Về điều này, những thành tựu ấn tượng tiếp theo hứa hẹn trong điều trị bệnh tim là tế bào gốc và các sản phẩm tế bào gốc. Hiện nay, các khoa học gia cơ bản và các nhà lâm sàng trên khắp thế giới đang tích cực điều tra khám phá tế bào gốc phôi người, tế bào gốc cơ xương (myoblasts), tế bào gốc tủy xương người trưởng thành, tế bào gốc tim và tế bào gốc dây rốn người. Việc sử dụng mỗi loại tế bào này có lợi thế khác biệt trong sửa chữa phục hồi tim tổn thương nhưng cũng bộc lộ những thách thức điều trị cụ thể cần khắc phục trước khi được chấp nhận rộng rãi bởi các bác sĩ điều trị và ứng dụng lâm sàng.

Các tế bào gốc phôi thai người

Sự quan tâm đến tế bào gốc phôi người (human embryonic stem cells- hESCs) được gợi lên bởi nghiên cứu của Thomson và đồng nghiệp vào năm 1998. Thomson phân lập thành công, duy trì và nhân giống các tế bào gốc đa năng nguyên thủy từ khối tế bào nội túi phôi (blastocyst) của phôi thai người. Những hESC bao gồm các yếu tố sao chép nhân Oct 4, Nanog và SOX-2, hình thành mạng lõi điều hòa mà duy trì tế bào gốc trong tình trạng nguyên thủy và đảm bảo tính đa năng và ổn định của các gen tạo biệt hóa. Những hESC này có thể hình thành bất kỳ một trong 220 loại tế bào khác nhau cấu tạo nên cơ thể con người, bao gồm cả tế bào cơ tim và mạch máu. Kể từ khi hESC thể hiện là phức bộ phân tử hòa hợp mô chính (MHC) lớp I chư không phải lớp II, chúng chỉ gây ra đáp ứng miễn dịch nhỏ bởi vật chủ. Do đó, các chế độ ức chế miễn dịch cho việc cấy ghép hESC được giảm thiểu so với cấy ghép cơ quan thông thường. Tuy nhiên vì hESC đa năng, chúng có thể hình thành u quái, tức là khối u bao gồm mô từ cả 3 lớp mầm, sau khi cấy ghép vào tim. U quái xảy ra khoảng 18% trên bệnh nhân bệnh tim được nhận 10 triệu hESC và tỷ lệ mắc càng tăng khi lượng hESC tiêm vào tim tăng. Do đó, các nhà điều tra sử dụng hESC được biệt hóa về tế bào tiền sinh tim với các yếu tố tăng trưởng và chất hóa học có hoạt tính sinh học khác trước khi cấy các tế bào này vào tim. Trong động vật nghiên cứu, hESC tiền sinh tim có thể tái tạo tế bào cơ tâm nhĩ và tâm thất ở tim nhồi máu, làm mỏng thành tim đang tái cấu trúc, góp phần tăng lực tâm thu thất trái và cung lượng tim. Tuy nhiên, những thách thức đáng kể cần phải vượt qua trước khi sử dụng lâm sàng của hESC tiền sinh tim trên bệnh nhân, bao gồm: sản xuất số lượng lớn tế bào cơ tim tinh khiết cho cấy ghép tim, duy trì hESC tiền sinh tim trên quả tim đang hoạt động, phòng ngừa thải loại miễn dịch bởi vật chủ khi những tế bào này được cấy ghép và hoạt động chức năng dược học hứa hẹn của các các tế bào này tại tim trong thời gian dài. Tuy nhiên, nghiên cứu hESC hiện đang được tiến hành tại Âu Châu để điều trị bệnh nhân mắc bệnh cơ tim và nghiên cứu hiệu quả lâm sàng, độ an toàn cũng như tính khả thi 1 phá được thực hiện tại Mỹ để điều trị bệnh nhân tổn thương tủy sống.

Nguyên bào cơ xương (Skelatal Myoblasts)

Sợi cơ xương có các tế bào vệ tinh tiền thân mô liên kết nằm giữa màng nền và màng bao cơ (sarcolemma) của các sợi cơ riêng. Sau chấn thương cơ các tế bào vệ tinh huy động, tăng sinh và biệt hóa thành nguyên bào cơ với bộc lộ các protein Myf5 và MyoD rất quan trọng trong biệt hóa sinh cơ (myogenic) và desmin, rất thiết yếu trong việc nối kết các nguyên sợi cơ (myofibrils). Cuối cùng các nguyên bào cơ kết nối với các sợi cơ xương hiện đang tồn tại và hình thành các sợi cơ mới. Các nguyên bào cơ về mặt lý thuyết rất hấp dẫn cho việc sửa chữa tim vì tính sẵn có của chúng trong cơ xương, tỷ lệ tăng sinh cao trong nuôi cấy tế bào và khả năng chịu đựng thiếu máu cục bộ. Các nghiên cứu nguyên bào cơ ở động vật bao gồm cả nghiên cứu nhỏ và lớn với bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ và không thiếu máu cục bộ đã xác định rằng nguyên bào cơ được tiêm trực tiếp vào cơ tim bị tổn thương có thể tồn tại, tăng sinh và biệt hóa thành các ống cơ đa nhân xương (skeletal multinucleated myotubes). Các nguyên bào cơ có thể nối thẳng với cơ tim, hạn chế tái cấu trúc thất trái và tăng phân suất tống máu thất trái. Tuy nhiên, nguyên bào cơ không bộc lộ protein kết nối gap (gap-junction) như connexin-43 và không tạo thành một hợp bào với tế bào cơ tim vật chủ. Các thử nghiệm 1 pha trên những bệnh nhân NMCT đã chứng minh tính khả thi của cấy ghép trực tiếp tự thân nguyên bào cơ xương vào thất trái tại lúc phẩu thuất bắc cầu nối động mạch vành. Ở những bệnh nhân này, nguyên bào cơ tăng phân suất tống máu thất trái lên khoảng 7-18%. Tuy nhiên, hoạt động điện vòng vào lại do sự thiếu hòa hợp hoạt động điện giữa nguyên bào cơ với tế bào cơ tim dẫn đến tăng 27% bệnh nhân rối loạn nhịp thất. Tuy nhiên, các kết quả nghiên cứu 1 pha cấy ghép tự thân nguyên bào cơ trong nghiên cứu (MAGIC) bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ, một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược của nguyên bào cơ trên bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu động mạch vành và cấy máy khử rung tim tự động (AICDs). Trong nghiên cứu này, không có khác biệt ý nghĩa sau sáu tháng về cải thiện co bóp trên siêu âm tim các phân vùng thất trái giữa bệnh nhân tiếp nhận nguyên bào cơ với bệnh nhân dùng giả dược. Do đó, nghiên cứu sớm chấm dứt. Tương tự, an toàn và hiệu quả của cấy ghép (tự thân) nguyên bào cơ xương bằng cách dùng một catether bơm truyền, thử nghiệm (SEISMIC) báo cáo trên bệnh nhân bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ, suy tim và được cấy máy khử rung tự động (AICDs), Nguyên bào cơ xương ghép tự thân không có ảnh hưởng ý nghĩa EF tổng thể được xác định bởi chụp cắt lớp đa cổng (MUGA). Do đó, sự kỳ vọng dành cho nguyên bào cơ xương trong điều trị bệnh nhân tim bị tổn thương giảm sút nhiều từ sau báo cáo thử nghiệm MAGIC và SEISMIC. Kết quả thất vọng của các nghiên cứu MAGIC và SEISMIC do tỷ lệ thấp nguyên bào cơ tồn tại trong cơ tim, tỷ lệ nguyên bào cơ chết cao và/ hoặc không thể tạo kết nối cơ điện của nguyên bào cấy ghép với cơ tim hoạt động ở bệnh nhân. Ngoài ra, tiêm nhiều nguyên bào cơ vào cơ tim liên quan với tỷ lệ cao rò rỉ nguyên bào trong cơ tim và gây gián đoạn matrix ngoại bào. Hiện nay, nghiên cứu đang tiến hành trên miếng vá mô nguyên bào áp dụng cho thượng tâm mạc thất trái bị nhồi máu để hạn chế tái cấu trúc thất sau nhồi máu và ngăn phát triển bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ và suy tim.

Tế bào gốc tủy xương (Bone Marrow Stem Cells)

Các nhà điều tra y tế đã công nhận từ năm 1970, tủy xương người chứa tế bào gốc tạo máu sản xuất hồng cầu, megakaryocytes, tế bào dòng tủy (myeloid) và tế bào lympho. Ở thời điểm ban đầu các tế bào gốc tủy xương tạo máu, tế bào mô đệm cũng đã được xác định trong tủy xương nhưng tầm quan trọng của các tế bào mô đệm, lúc bấy giờ được gọi là tế bào gốc trung mô (MSC), không được công nhận đầy đủ cho đến những năm 1990. Tế bào tủy xương gốc trung mô có thể tạo ra các tế bào cơ và cũng tạo ra các nguyên bào xương, sụn và các tế bào mỡ. Sự tách biệt tủy xương trưởng thành với số lượng tế bào bạch cầu đơn nhân khoảng 2-4% các tế bào gốc tạo máu/ tế bào tiền sinh nội mô và khoảng 0,01% MSC. Phần còn lại của tế bào đơn nhân tủy xương gồm các tế bào tạo máu ở giai đoạn trưởng thành khác nhau.

Năm 2001, Orlic và các đồng nghiệp báo cáo trong thư gửi cho Nature tế bào gốc tủy xương từ chuột đực khi tiêm vào thành trước cơ tim của chuột cái bị nhồi máu cấp, sửa chữa cơ tim tạo ra do tăng sinh của tế bào cơ tim và tế bào mạch máu. Sửa chữa cơ tim liên quan giảm 36% áp lực cuối tâm trương thất trái, tăng thêm 32% áp lực thất trái và 40% gia tăng trong tỷ lệ biến đổi áp lực cho mỗi đơn vị thay đổi thời gian (dP/ dt) so với đo tương tự ở chuột bị nhồi máu không điều trị. Chỉ trong vòng bốn tháng sau công bố nghiên cứu trên chuột này, báo cáo đầu tiên ứng dụng tế bào có nguồn gốc từ tủy xương tự thân cho sửa chữa tim ở những bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ được công bố. Ứng dụng lâm sàng các tế bào tủy xương ở những bệnh nhân bị tổn thương tim được hỗ trợ bởi sự dễ dàng tiếp cận tủy xương tự thân, một số lượng lớn tế bào đơn nhân tủy xương tự thân chưa phân đoạn (unfractionated) có thể lấy từ hút tủy xương mà không cần mở rộng cơ thể và kinh nghiệm lâm sàng mở rộng cấy ghép tủy xương ở bệnh nhân ung thư đã trải qua hóa trị và/ hoặc xạ trị và cắt bỏ tủy xương. Cho đến nay, hơn 2.000 bệnh nhân với nhồi máu và/ hoặc bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ đã được điều trị với một trong hai loại tế bào đơn nhân tủy xương tự thân chưa phân đoạn, chứa tế bào gốc trung mô và tạo máu hoặc các tiểu quần thể được làm phong phú và phân đoạn của các tế bào đơn nhân tủy xương.

Kiểm tra các thử nghiệm riêng về các tế bào đơn nhân tủy xương (BMC) ở những bệnh nhân có bệnh tim thiếu máu cục bộ tạo ra các kết luận đa dạng do thời gian quan sát khác nhau sau khi cấy ghép BMC, sự khác biệt lớn trong sản xuất BMC và đặc tính của tế bào, kỹ thuật và thời gian cấy ghép BMC, số lượng và khối lượng tế bào tiêm, cho dù có tế bào hồng cầu hoặc BMC nhiễm heparin, điều trị hỗ trợ và phương pháp đánh giá hoạt động của tim sau ghép BMC. Tuy nhiên, xu hướng quan trọng có thể được thấy rõ từ ba phân tích meta riêng biệt của nhiều thử nghiệm BMC tự thân dùng cho bệnh nhân chủ yếu qua bơm vào mạch vành điều trị nhồi máu và/ hoặc bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ. Nói chung, BMC cải thiện đáng kể EF khoảng 3-4% (1,26-7,4%), giảm thể tích cuối tâm thu thất trái khoảng  5,7 ml (khoảng -1,41 đến -12,20 ml) và làm giảm kích thước vùng nhồi máu khoảng 4,9% (khoảng: -1,11 đến -9,10%) so với bệnh nhân không điều trị. Không phân tích meta nào báo cáo gia tăng rối loạn nhịp tim trên những bệnh nhân hoặc được bơm tế bào tủy xương nội vành hoặc trực tiếp vào cơ tim. Hơn nữa, không tim thấy khối u hình thành cũng không vôi hóa tim sau khi điều trị tế bào tủy xương được báo cáo. Do đó, cấy ghép tủy xương trong bệnh nhân có vẻ an toàn, dẫn đến cải thiện khiêm tốn EF thất trái và giảm kích thước vùng nhồi máu. Những ích lợi lớn nhất trên bệnh nhân có tổn thương cơ tim do nhồi máu lớn nhất dựa trên nghiên cứu các tế bào tiền thân nội vành trong nhồi máu cơ tim cấp (REPAIR-AMI), tế bào gốc cuối (FINCELL) và tái sinh cơ tim bởi truyền nội vành một lượng tế bào được lựa chọn của các tế bào gốc trong nhồi máu cơ tim cấp (REGENT). Ngoài ra, trong nghiên cứu BALANCE, cải thiện ý nghĩa sớm EF thất trái và kích thước vùng nhồi máu sau ba tháng và một năm trong theo dõi năm năm với khả năng gắng sức nhiều hơn và tỷ lệ tử vong thấp hơn trong điều trị BMC cho bệnh nhân tim bị tổn thương so với bệnh nhân được điều trị thông thường. Hiện nay, thử nghiệm 3 giai đoạn bởi một tập đoàn châu Âu đang được tiến hành để xác định các tế bào tủy xương đơn nhân giảm đáng kể tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên (thử nghiệm ảnh hưởng của tái truyền nội vành tế bào đơn nhân nguồn gốc tủy xương trên tử vong chung do nhồi máu cơ tim cấp [BAMI]).

Trong năm 2012, bằng chứng khoa học chủ yếu chỉ ra rằng BMC tự thân người trưởng thành ở những bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ phóng thích các yếu tố hoạt tính sinh học có thể hạn chế tình trạng viêm và xơ hóa trong cơ tim bị tổn thương và thiếu máu cục bộ. Hiệu lực cận nội tiết của BMC, chứ không phải là sự biệt hóa sau chuyển đổi của BMC  đối với tế bào cơ và các tế bào mạch máu, dẫn đến sự cải thiện chức năng tim. Ngoài ra, yếu tố hoạt tính sinh học giải phóng ra bởi BMC có thể hóa hướng động tế bào gốc tự nhiên của bệnh nhân đến cơ tim bị tổn thương và thiếu máu cục bộ. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân lớn tuổi nhồi máu cơ tim cấp, bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ và các bệnh mãn tính khác như đái tháo đường, số lượng tế bào gốc tủy xương tự thân và khả năng của các tế bào này cho hoạt động chức năng, là giới hạn. Ngoài ra, các nhà nghiên cứu tim mạch kiểm tra việc sử dụng MSC dị ghép tủy xương sửa chữa tim ở những bệnh nhân có bệnh tim thiếu máu cục bộ. Tế bào gốc trung mô, bao gồm MSC dị ghép, được cho là có đặc quyền miễn dịch không bộc lộ phân tử MCH lớp II và đồng kích thích B7 và phối tử CD40. Tuy nhiên, MSC làm bộc lộ yếu tố tăng trưởng tế bào gan (HGF) và yếu tố tăng trưởng chuyển đổi beta1 (TGF-β1) ngăn sự tăng sinh tế bào lympho T gây độc. Tiêm tĩnh mạch MSC dị ghép cho bệnh nhân nhồi máu cơ tim thành trước làm tăng EF thất trái lên 5,2 ± 1,5% sau một năm khi so sánh với bệnh nhân được điều trị giả dược.

Thử nghiệm liều bậc thang, độ hiệu quả và tính an toàn lâm sàng theo 2 giai đoạn của dị ghép MSC từ người hiến trẻ, không liên quan (huyết thống) với 45 bệnh nhân bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ và không thiếu máu cục bộ có EF thất trái nhỏ hơn 40% được báo cáo tại Hội nghị khoa học Hội Tim mạch Hoa Kỳ (AHA) năm  2011. Trong bệnh nhân được cho 25 triệu MSC dị ghép vào nội tâm mạc thất trái khi thông tim, phân suất tống máu thất trái tăng 7% sau ba tháng và 5,2% sau một năm. Tuy nhiên, phân suất tống máu thất trái không tăng đáng kể ở những bệnh nhân cho 75 và 150 triệu MSC, cũng không trong nhóm chứng. Trong một phân tích thời gian tới biến cố, biến cố tim bất lợi chính, bao gồm cả tử do tim, nhồi máu cơ tim và tái thông vành, giảm đáng kể ở bệnh nhân được điều trị MSC qua theo dõi 1-3 năm sau điều trị. Các nghiên cứu ngẫu nhiên với đo chức năng tim bằng hình ảnh cộng hưởng từ (MRI) đang được tiến hành nhằm đánh giá đầy đủ những lợi ích của MSC dị ghép ở những bệnh nhân có bệnh tim thiếu máu cục bộ. 

Tế bào gốc tim (Cardiac Stem Cells) 

Tế bào gốc tim (CSCS) cư trú các hốc trong tim và đóng góp số lượng sinh lý của tế bào cơ tim và tế bào nội mô mạch máu, có tỷ lệ 1% đến 40% năm tùy thuộc vào độ tuổi, giới tính và sức khỏe của cá nhân. Cho dù các tế bào gốc nguyên thủy là hoàn toàn có nguồn gốc từ nội tại tim hoặc tế bào gốc tủy xương đã di cư và cư trú trong tim vẫn chưa hiểu rõ. Hiện nay, CSCS tự thân, thu được từ tiểu nhĩ tâm nhĩ phải của bệnh nhân với EF <40% mà có trải qua phẫu thuật bắc cầu động mạch vành, bốn tháng sau khi phẫu thuật được cung cấp vào động mạch vành của cùng một bệnh nhân khi truyền tế bào gốc tim trên những bệnh nhân của nghiên cứu (Scipio) bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ. Điều trị này, với 14 bệnh nhân sau bốn tháng tiêm tế bào gốc, đã tăng 8,2% EF tuyết đối (30,3 ± 1,9% đến 38,5 ± 2,8%) qua đánh giá bằng siêu âm tim, cũng liên kết với tăng điểm số vận động thành thất trái, trái lại bảy bệnh nhân không được điều trị đánh giá EF và điểm vận động thành không thay đổi đáng kể. Tám bệnh nhân sau 12 tháng điều trị CSC, phân suất tống máu thất trái tăng 12,3% so với trước điều trị.

Một số lượng hỗn hợp các tế bào gốc tim/ tiền sinh, bao gồm MSC và tề bào tiền sinh nội mô, gọi là tế bào gốc dẫn xuất từ túi tim (CDC), có thể thu được và tái sản xuất từ sinh thiết mặt phải vách liên thất. CDC đã dùng cho 16 bệnh nhân với nhồi máu cơ tim gần đây với EF 25-45% trong nghiên cứu tế bào gốc tự thân dẫn xuất từ tim để đảo ngược rối loạn chức năng tâm thất (CADUCEUS). Một năm sau khi tiêm các tế bào gốc vào động mạch vành bệnh nhân, kết quả cho thấy giảm thể tích sẹo từ 10-15% và tăng khối lượng thất trái 8-16% qua đánh giá bằng MRI, ngược lại bệnh nhân không được điều trị seo và khối lượng thất trái không thay đổi ý nghĩa. Mặc dù vận động thành thất trái tăng lên ở bệnh nhân được điều trị CDC trong nghiên cứu này, nhưng EF tổng thể thất trái đo bằng MRI không thay đổi đáng kể. Cả hai thử nghiệm CADUCEUS và SCIPO đều yêu cầu mô tim bệnh nhân từ sinh thiết qua catheter hay qua phẫu thuật. Các thủ thuật này liên quan với tỷ lệ mắc bệnh của bệnh nhân. Tuy nhiên, tế bào gốc tự thân tim cung cấp một lựa chọn điều trị thay thế cho bệnh nhân bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ. Các nghiên cứu khác đang được xây dựng để đánh giá hiệu quả mỗi phương pháp điều trị tế bào gốc này với số lượng bệnh nhân lớn hơn bị bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ.

Các tế bào máu dây rốn đơn nhân (Umbilical Cord Blood Mononuclear Cells)

Máu dây rốn người là nguồn tế bào gốc trung mô, nội mô và nguồn tạo máu được sử dụng cho phục hồi các tế bào gốc tủy xương ở những bệnh nhân điều trị bệnh bạch cầu cấp tính, bạch cầu dòng tủy mãn tính, hội chứng thiểu sản tủy (myelodysplastic), u nguyên bào thần kinh (neuro blastomas) và bệnh không ác tính như bệnh thiếu máu Fanconi và thiếu máu thiểu sản. Các tế bào này không thể hiện phân tử MCH lớp II và thô sơ về miễn dịch (immunologically naïve). Trong nghiên cứu động vất nhồi máu cơ tim, tế bào đơn nhân máu dây rốn người (hUCBC) giảm đáng kể kích thước ổ nhồi máu cơ tim và tăng EF và dP/dt mà không cần liệu pháp ức chế miễn dịch. Ngoài ra, các tế bào này tăng thông mạch (vascularity) cơ tim. hUCBC tiết yếu tố tăng trưởng và cytokine chống viêm làm tăng thông mạch cơ tim và hạn chế bộc lộ của các cytokine gây viêm, chẳng hạn như yếu tố hoại tử u (TNF), protein hóa hướng động bạch cầu đơn nhân, fractalkine, interleukin-6 (IL-6), protein viêm đại thực bào và interferon-γ (IFN-γ). Ngoài ra, hUCBC giảm bạch cầu trung tính và tế bào lympho viêm trong cơ tim nhồi máu và viêm cấp. Hiện nay hUCBC đang được xử lý cho phát triển cầu ghép mạch máu và van tim ở trẻ sơ sinh có khuyết tật tim bẩm sinh. Ngoài ra, nghiên cứu giai đoạn I đang được thực hiện cho điều trị các bệnh nhân có cơn đau thắt ngực và bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ không đáp ứng với điều trị nội khoa mà không phải đối tượng nong mạch vành hoặc phẫu thuật tái thông mạch.

Thách thức và hướng tương lai trong sử dụng tế bào gốc để chữa bệnh tim (Future Challenges and Directions in the Use of Stem Cells for Cardiac Repair)

Mặc dù tiến bộ quan trọng đang diễn ra trong việc sử dụng tế bào gốc sửa chữa tim, tế bào gốc tối ưu nhất để điều trị bệnh nhân nhồi máu cơ tim chưa được xác định và yêu cầu nhận dạng. Điều này đòi hỏi phải nghiên cứu so sánh của hESC, tế bào gốc tủy xương, MSC dị ghép, CSCS và hUCBC trong nghiên cứu trên động vật và trên bệnh nhân. Các tế bào gốc lý tưởng cho việc sửa chữa tim không nên độc hại, không yêu cầu ức chế miễn dịch của bệnh nhân; tạo ra hoặc kích thích cơ tim chức năng và lành mạnh và các mạch máu; cải thiện chức năng tim và hạn chế tái cấu trúc thất trái. Ngoài ra, tế bào gốc tối ưu phải nên được thu hoạch dễ dàng, sản xuất sẵn sàng trên vivo với số lượng lớn mà không có sự biệt hóa sinh ung thư và sẵn có khi điều trị tự thân được tiêu chuẩn cho đẩy mạnh sử chữa tim ở bệnh nhân. Hiện nay, chỉ khoảng 1-10% của tế bào gốc tiêm vào động mạch vành hoặc vào cơ tim ở lại tim hơn hai giờ do sự di trú tế bào gốc thông qua tĩnh mạch cơ tim và mạch bạch huyết vào hệ tuần hoàn hoặc trục xuất ra từ ​​các điểm tiêm vì những hoạt động xoa bóp của cơ tim. Để tăng cường cấy ghép tế bào gốc trên tim bị tổn thương, kỹ thuật phải được phát triển đầy đủ như keo fibrin, matrix collagen, hydrogel, hạt nano/ sợi nano và các bản vá lỗi tim hạn chế di trú tế bào gốc ra khỏi tim.

Các điều tra xác định số lượng tối ưu các tế bào gốc cấy ghép tim, kỹ thuật tối ưu cho tiêm tế bào gốc và thời gian thích hợp sau khi nhồi máu cơ tim để tiêm tế bào gốc nhằm hóa hướng động tối đa tế bào gốc đến cơ tim bị nhồi máu và thiếu máu cục bộ, tạo điều kiện thuận lợi cho sửa chữa cơ tim. Vùng rộng lớn của thiếu máu cục bộ cơ tim và tổn thương sẽ yêu cầu số lượng lớn hơn của các tế bào gốc. Do đó, nghiên cứu lượng tế bào gốc tương ứng với kích thước vùng nhồi máu cần được thực hiện ở động vật nghiên cứu và trên bệnh nhân. Ngoài ra, việc kê liều lặp lại các tế bào gốc cho bệnh nhân tim phải được điều tra, đặc biệt là ở những bệnh nhân bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ, bằng các kỹ thuật không để lại sẹo cơ tim tạo nguy cơ tiềm tàn rối loạn nhịp tim. Hơn nữa, sự hiện diện hay vắng mặt của các kháng thể chống lại các tế bào gốc dị ghép ở những bệnh nhân phải được xác định. Các hoạt động cận nội tiết của tế bào gốc phải được điều tra đầy đủ và yếu tố tăng trưởng, cytokine chống viêm và các yếu tố sinh học khác tiết ra bởi các tế bào gốc cần được xác định để phát triển các liệu pháp thuốc mới cho sửa chữa tim và tân sinh mạch (neovascularisation). Hơn nữa, hoạt động di truyền của các tế bào gốc cần được điều tra tạo điều kiện bộc lộ tối đa các yếu tố có hoạt tính sinh học từ tế bào gốc tạo điều kiện thuận lợi cho sửa chữa cơ tim cũng như cho phép di cư tế bào gốc đến tim sau khi tiêm tĩnh mạch. Thận trọng hết sức là cần thiết trong sự lựa chọn của truyền nhiễm virus và các kỹ thuật để biến đổi gen tế bào gốc nhằm giảm thiểu phá hủy tế bào gốc và hậu qủa tiêu cực tiềm ẩn đối với bệnh nhân do sự tăng sinh của vật mang gen virus.

Độ nhạy, độ đặc hiệu cao và các kỹ thuật có thể tái thực hiện như MRI phải được thống nhất sử dụng trong cho bệnh nhân trước và sau khi cấy ghép tế bào gốc để đánh giá thay đổi kích thước vùng nhồi máu tim, vận đông thành tim cục bộ, phân suất tống máu thất trái, thể tích thất trái và cho phép so sánh giữa các nghiên cứu khác nhau về tế bào gốc trên bệnh nhân bị thiếu máu cục bộ cơ tim. Để giải quyết và khắc phục những thách thức chính một cách hữu ích và hiệu quả, các khoa học gia cơ bản, tim mạch, huyết học, bác sĩ phẫu thuật Tim Lồng Ngực và các nhân viên y trên toàn thế giới phải kết hợp chặt chẽ, chia sẻ thông tin, thiết lập các phòng thí nghiệm và kinh nghiệm lâm sàng. Trong điều trị theo cách dựa trên tế bào, sẽ cung cấp phương pháp điều trị hoàn toàn mới và hứa hẹn cung cấp hàng triệu bằng sáng chế mới trên toàn cầu cho bệnh tim thiếu máu cục bộ.

Tài liệu tham khảo

1. Lopez AD, Murray C, The global burden of disease, 1990–2020, Nature Medicine, 1998;4:1241–3.
2. Thomson J, Itskovitz-Eldor J, Shapiro S, et al., Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts, Science, 1998;282:1145–7.
3. Kehat J, Kenyagin-Karsenti D, Snir M, et al., Human embryonic stem cells can differentiate into myocytes with structural and functional properties of cardiomyocytes, J Clin Invest, 2001;1408:407–14.
4. Caspi O, Lesman A, Basevitch Y, et al., Tissue engineering of vascularized cardiac muscle from human embryonic stem cells, Circ Res, 2007;100:263–72.
5. Behfar A, Perez-Terzic C, Faustino RS, et al., Cardiopoietic programming of embryonic stem cells for tumor-free heart repair, J Exp Med, 2007;204:405–20.
6. Laflamme M, Gold J, Xu C, et al., Formation of human myocardium in the rat heart from human embryonic stem cells, Am J Pathology, 2005;167:663–71.
7. Laflamme M, Chen K, Naumova A, et al., Cardiomyocytes derived from human embryonic stem cells in pro-survival factors enhance function of infarcted rat hearts, Nature Biotechnology, 2007;25:1915–24.
8. Menasche P, Skeletal myoblasts and cardiac repair, J Mol Cell Cardiol, 2008;45:545–53.
9. Menasche P, Hagege A, Vilquin J-T, et al., Autologous skeletal myoblast transplantation for severe postinfarction left ventricular dysfunction, JACC, 2003;41:1078–83.
10. Henning RJ, Stem cells in cardiac repair, Future Cardiology, 2011:7:99–117.
11. Menasche P, Alieri O, Sanssens S, et al., The myoblast autologous grafting in ischemic cardiomyopathy (MAGIC) trial, Circulation, 2008;117:1189–200.
12. Duckers H, Houtgraaf J, Hehrlein C, et al., Final results of a phase IIa, randomized, open-label trial to evaluate the percutaneous intramyocardial transplantation of autologous skeletal myoblasts in congestive heart failure patients: the SEISMIC trial, Eurointervention, 2011;6:805–12.
13. Orlic D, Kajstura J, Chimenti S, et al., Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium, Nature, 2001;410:701–5.
14. Adel-Latif A, Bolli R, Tleyjch I, et al., Adult bone marrow-derived cells for cardiac repair. A systematic review and meta-analysis, Arch Intern Med, 2007;167:989–97.
15. Lipinski M, Biondi-Zoccai G, Abbate A, et al., Impact of intracoronary cell therapy on left ventricular function in the setting of acute myocardial infarction: a collaborative systematic review and meta-analysis of controlled clinical trials, J Am Coll Cardiol, 2007;50:1761–7.
16. Martin-Rendon E, Brunskill S, Hyde C, et al., Autologous bone marrow stem cells to treat acute myocardial infarction: a systematic review, Eur Heart J, 2008;29:1807–18.
17. Asmus B, Rolf A, Erbs S, et al., for the REPAIR-AMI Investigators, Clinical outcome 2 years after intracoronary administration of bone marrow-derived progenitor cells in acute myocardial infarction, Circ Heart Failure, 2010;3:89–96.
18. Hukuri H, Kervinen K, Nemela M, et al., FINCELL Investigators, Effects of intracoronary injection of mononuclear bone marrow cells on left ventricular function, arrhythmia risk profile, and restenosis after thrombolytic therapy of acute myocardial infarction, Eur Heart J, 2008;29:2723–32.
19. Tendera M, Wojakowski W, Ruzytto W, et al., Intracoronary infusion of bone marrow-derived selected CD 34+CXCR4+ cells and non-selected mononuclear cells in patients with STEMI and reduced left ventricular ejection fraction: results of randomized, multicenter Myocardial Regeneration by Intracoronary Infusion of Selected Population of Stem Cells in Acute Myocardial Infarction (REGENT) Trial, Euro Heart J, 2009;30:1313–21.
20. Yusef M, Schannwell C, Kostering M, et al., The BALANCE Study: clinical benefit and long-term outcome after intracoronary autologous bone marrow cell transplantation in patients with acute myocardial infarction, J Am Coll Cardiol, 2009;53:2262–9.
21. Perin E, Silva G, Henry T, et al., A randomized study of transendocardial injection of autologous bone marrow mononuclear cells and cell function analysis in ischemic heart failure (FOCUS-HF), Am Heart J, 2011;161;1078–87.
22. Hare J, Traverse H, Henry T, et al., A randomized, double-bind placebo-controlled, dose escalation study of intravenous adult human mesenchymal stem cells after acute myocardial infarction, J Am Coll Cardio, 2009;54:2277–86.
23. Perin E, Dib N, DeMaria A, et al., A phase II dose-escalation study of allogeneic mesenchymal precursor cells in patients with ischemic and nonischemic heart failure, Presented at the American Heart Association Scientific Sessions, November 14, 2011.
24. Kajstura J, Gurusamy N, Ogorek B, et al., Myocyte turnover in the aging human heart, Circ Res, 2010;107:1374–86.
25. Bolli R, Chugh A, D’Amario, et al., Effect of cardiac stem cells in patients with ischemic cardiomyopathy: Interim results of the SCIPIO trial, Lancet 2011; 378;1847–57.
26. Smith R, Barile L, Cho H, et al., Regenerative potential of cardiosphere-derived cells expanded from percutaneous endomyocardial biopsy specimens, Circulation, 2007;115:896–908.
27. Makkar R, Smith R, Cheng K, et al., The CADUCEUS (CArdiosphere-Derived aUtologous Stem CElls to Reverse ventricUlar dySfunction) Trial, Circulation, 2011, Presented at: the American Heart Association Scientific Sessions, November 14, 2011.
28. Henning RJ, Abu-Ali H, Balis JB, et al., Human umbilical cord stem cells in the treatment of acute myocardial infarction, Cell Transplantation, 2004;13:729–39.
29. Henning RJ, Burgos JD, Ondrovic L, et al., Human umbilical cord stem cells are attracted to myocardial infarctions, Cell Transplant, 2006;15:647–58.
30. Henning RJ, Burgos JD, Vasko M, et al., Human umbilical cord stem cells and myocardial infarction: Effect of dose and route of administration on infarct size, Cell Transplant, 2007;16:907–17.
31. Henning RJ, Shariff M, Ujwala E, et al., Human cord blood mononuclear cells decrease cytokines and inflammatory cells in acute infarcts, Stem Cells Devel, 2008;17:1207–20.
32. Henning RJ, Sawmiller D, Fleming D, et al., Human umbilical cord blood stem cells secrete growth factors and anti-inflammatory cytokines that protect vascular endothelial cells and myocytes from ischemia and injury, J Am Coll Cardiol, 2010;55(Suppl. A)(A110):1103–299.
33. Hirata Y, Sata M, Motomura N, Takanashi M, Suematsu Y, Human umbilical cord blood cells improve cardiac function after myocardial infarction, Biochem Biophys Res Commun, 2005;327:609–14.

 Interventional Cardiology, 2012


Tin mới hơn:
Tin cũ hơn:

Lần cập nhật cuối lúc Thứ sáu, 21 Tháng 9 2012 15:32

You are here Đào tạo Tập san Y học Tế bào gốc trong phục hồi tim - Các tiến bộ gần đây và khuynh hướng tương lai